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基础科学的最新进展
从NASH的起源到代谢性脂肪肝的未来
  1. Andreas现1，
  2. 蒂娜Tiniakos2，
  3. 赫尔穆特•德克3.，
  4. 迈克尔·特劳纳4
  1. 1医学部肝病科，大学医院Würzburg，维尔茨堡，拜仁、德国
  2. 2病理科，希腊雅典国立雅典大学医学院Aretaieion医院和转化与临床研究所;纽卡斯尔大学医学院，泰恩河畔纽卡斯尔、英国
  3. 3.病理学研究所，格拉茨医科大学，格拉茨，施泰尔马克、奥地利
  4. 4医学部消化内科肝病科三，维也纳医科大学，维恩，维恩、奥地利
  1. 对应到Andreas Geier教授，德国拜仁维尔茨堡Würzburg大学肝病学部医学中心;Geier_A2在{}medizin.uni-wuerzburg.de

摘要

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成为全球慢性肝病最常见的病因。从疾病的最初描述到疾病实体的定义、分类和分子表型，了解其病理和分子特征对于这种复杂疾病的适当临床管理和研究都是至关重要的。我们通过近200年的临床研究提供了一个概述，从19世纪开始作为一个不明起源的朦胧疾病实体，到今天最常见和最积极研究的肝病。在20世纪50年代之前，酒精相关性肝病和NAFLD之间的临床区分并不常见，这可能导致NAFLD在很长一段时间内被视为一种代谢性疾病。虽然“脂肪肝”一词最早出现于1962年，但直到1980年，“非酒精性脂肪性肝炎”(NASH)一词才被创造出来，并且定义了至今仍然有效的组织病理学特征。2005年NASH临床研究网络评分是第一个全球接受的NAFLD全谱分级和分期系统，目前仍用于半量化主要组织学特征。2021年，肝活检仍然是唯一可以可靠评估NASH和早期纤维化存在的诊断程序，但越来越多的努力用于非侵入性检测和NAFLD亚型的分子分类。

  • 脂肪肝
  • 纤维化
  • 遗传学
  • 肥胖
  • 分子病理学
http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

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http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2020-323202

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    关键信息

    • 肥胖在古代就已被注意到，但脂肪肝作为一种疾病直到19世纪初才为人所知。

    • 在1839年观察到肝脏脂肪堆积和纤维化发展之间的因果关系，随后在显微镜下发现“脂肪变性”在炎症沉积和瘢痕附近发展。

    • 直到20世纪50年代，酒精相关性和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)之间的临床区分并不常见。在引入经皮活检后，脂肪肝与糖尿病的相关性变得越来越明显。

    • “脂肪肝”一词于1962年首次出现在德国文献中，而“非酒精性脂肪性肝炎”(NASH)一词于1980年被创造出来，其定义是脂肪变性、小叶炎症、肝细胞损伤伴气球，最终出现Mallory-Denk体的组织病理学特征。

    • 脂肪变性和纤维化的分级和分期系统出现于20世纪50年代，但2005年的NASH临床研究网络评分是第一个全球接受的处理NAFLD全谱的组织学评分系统。

    • 肝活检仍然是唯一的诊断程序，可以可靠地评估NASH和早期纤维化的存在，但越来越多的努力在非侵入性检测和疾病亚型的分子分类。

    介绍

    非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)包括广泛的肝损害，从NAFL(单纯性脂肪变性;NAFL)，到伴有炎症和肝细胞损伤的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，再到晚期纤维化和肝硬化。1虽然NAFLD的组织病理学与酒精相关性肝病(ALD)相似，但临床背景不同。NAFLD被认为是代谢综合征的一个组成部分，包括肥胖、胰岛素抵抗或2型糖尿病、高血压和血脂异常。“多重平行撞击”假说描述了这种复杂疾病的发病机制，从单纯脂肪变性到脂肪性肝炎。2 3NAFLD影响全世界10%-24%的普通人口，是慢性肝病的最常见原因。4

    从1975年到2018年，全球肥胖患者的数量增加了两倍。520世纪60年代末，富含高果糖玉米糖浆(HFCS)的工业化食品的引入，与肥胖、糖尿病和代谢综合征发病率的增加同时出现。布雷等6第一个假设高果糖玉米糖浆可能与肥胖直接相关。6然而，仍然需要仔细对照的长期研究来证实HFCS在代谢综合征相关疾病(如NAFLD)中的病因作用。7鉴于肥胖、代谢综合征和NAFLD患者的绝对频率，值得注意的是，这种疾病长期以来一直被大多数临床医生忽视，除了少数先驱，主要是病理学家，他们在150多年前首次描述了其临床和病理特征。即使在30年前，NASH也只有一小部分专家熟悉，而且这个术语直到1980年才出现在医学词汇中。今天，临床社区对NAFLD缺乏认识，导致缺乏nash特异性药物和可靠的生物标志物。现在是时候开始一段近200年的临床研究之旅了，从19世纪NASH作为一种不明起源的朦胧疾病实体开始，到今天最常见和最积极研究的肝病。

    解剖之前

    据推测，自欧洲旧石器时代晚期以来，肥胖就已经出现在人类身上。这一点在欧洲各地发现的雕塑中得到了证明，这些雕塑传统上被称为“维纳斯雕像”。最著名的例子是在奥地利多瑙河流域发现的维伦多夫维纳斯(公元前30000年)。图1一个)．8在新石器时代(公元前7000-3000年)，粘土肥胖女性雕像仍然流行于地中海地区(图1 b)．9同样，在古埃及、撒哈拉以南非洲部分地区、中国和南太平洋岛屿，肥胖被认为是成功、繁荣和健康的标志，对女性来说意味着生育能力。10

    Venus figurines of obese women. (A) Venus of Willendorf. The figurine is estimated to have been created around 30 000 BC in the Austrian Danube Valley near Krems and is displayed at the Museum of Natural History, Vienna, Austria (Natural History Museum Vienna, with permission) (B) Neolithic Venus figurine. Clay naturalistic figurine of a seated obese woman from Farsala, Thessaly (Athanassakeion archaeological museum of Volos, Greece with permission of the Hellenic Ministry of Culture and Sports/Archaeological Resources Fund) middle Neolithic period 5800–5300 BC.9
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    肥胖女性的维纳斯雕像。(A)威伦多夫的维纳斯。据估计，这尊雕像大约是在公元前30000年左右在克雷姆斯附近的奥地利多瑙河流域创作的，并陈列在奥地利维也纳自然历史博物馆(维也纳自然历史博物馆，经许可)(B)新石器时代的维纳斯雕像。来自色萨利Farsala(希腊Volos的Athanassakeion考古博物馆，希腊文化和体育部/考古资源基金的许可)新石器时代中期公元前5800-5300年的一个坐着的肥胖女人的粘土自然主义雕像。9

    在古代，肥胖首先被印度医生Susruta(约公元前6世纪)认为是一种与盛宴和不活动有关的病理状态。肥胖，它的合并症和他们的治疗已经描述在阿育吠陀经典文本。11在欧洲，科斯的希波克拉底(公元前460-377年)认识到健康营养的重要性。12日13后来，佩加蒙的盖伦(公元129-216年)将肥胖描述为一种他称之为“多糖类”的疾病。13日14虽然盖伦关于肥胖病理生理学的观点已经过时，但他的一些治疗方法，如饮食和运动，在今天仍然适用。14

    临床诊断和尸检年龄:术语“脂肪变性”

    直到19世纪早期，脂肪肝才被认为是一种疾病。第一个尸检系列显示，肝脂肪变性影响三分之一的法国和德国人口，女性占优势。15 - 17日在19世纪，肝脏脂肪变性的最高频率在结核病患者中被观察到。15日17日至19日1825年，路易斯著名的解剖学和病理学教科书的第一版包含了最早使用术语“肥肝”(脂肪肝)。15 20早在1836年，艾迪生就注意到了肝硬化中的脂肪变化，他在英语医学词汇中引入了“脂肪肝”一词。21当时，游离脂肪组织沉积到肝实质、网膜和肠系膜被认为是肝脏脂肪变性的病因。191839年，维也纳病理学家Rokitansky首次认识到肝脏脂肪堆积和纤维化发展之间的因果关系。22

    1856年，弗雷里希斯区分了“仅仅富含脂肪的肝脏”和“经历了脂肪变性的肝脏”。17饮食改变后肝脏脂肪变性的一般可逆性也得到了认可。17此外，观察到进展到“颗粒状”(肝硬化)肝、腹水和脾肿大的晚期，肝衰竭被称为“鹅肝不活跃”。18日23

    有趣的是，Frerichs已经认识到微观肝脏“脂肪变性”发生在炎症浸润和纤维化附近(图2)．17相比之下，“脂肪在细胞中简单沉积，而其他特征没有改变”被定义为“脂肪浸润”。这种区别类似于目前使用的轻度脂肪变性(NAFL)和进行性脂肪性肝病(NASH及以上)之间的区别。到19世纪末，肝炎已被公认为“第二阶段”，从而代表了对NAFLD病谱的早期认识。24

    Historical pathology specimen of a fatty liver from T. Frerichs, Atlas of Pathological Anatomy (Part I, 1861) (A) ‘fatty liver of an advanced grade’. Massive steatosis sparing the vincinity of the central veins; (B) cut surface with pale-yellow parenchyma; (C) after removal of the fat by boiling in ether, only meshes formed by the vessels remain.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    T. Frerichs，《病理解剖学图集》(第一部分，1861)(a)“高级脂肪肝”的历史病理标本。大量脂肪变性，保留中心脉的vincicity;(B)切面带淡黄色薄壁;(C)在乙醚中煮沸去除脂肪后，只剩下由血管形成的网状结构。

    Frerichs描述了“膨胀细胞”17虽然Lereboullet25创造了“阴肿”这个词。26其形态描述类似于现在所认为的肝细胞膨大。Frerichs以受累肝细胞百分比评估脂肪变性分级。17

    这些组织学观察是在尸检材料上进行的。临床诊断只能在体内通过触诊肿大肝脏的圆形边缘来进行。16脂肪肝与糖尿病和肥胖的临床联系是由Pepper首次提出的27Bartolow,28分别。

    病理分类和临床描述:第一个活检系列

    大多数关于脂肪肝的早期报告来自病理学家。29汉森是丹麦哥本哈根Steno纪念医院的临床医生，他描述了糖尿病患者因脂肪堆积而导致的肝肿大30.但美国加州大学旧金山分校的病理学家Connor在1938年描述了糖尿病患者脂肪肝的组织病理学特征及其与肝硬化发展的关系，首次指出了两者之间的病因联系31并为许多其他研究提供了舞台。在20世纪50年代，人们讨论了脂肪肝与病态肥胖的可能联系。32 33

    在1950年之前，用于评估脂肪肝疾病的肝活检很少进行，通常由临床医生自己解释。用于评估脂肪肝的系列活组织检查始于20世纪50年代初，并记录了该疾病的潜在进展性质。品种马非常由Menghini在20世纪50年代末引入的“一秒肝脏活检”促进了经皮活检作为常规手术的迅速普及。39

    在此期间，脂肪肝与糖尿病的相关性越来越明显，大多数活检系列包括糖尿病患者。40然而，ALD和NAFLD之间的区别并不常见，许多研究人员分析了混合患者队列。38

    值得注意的是，20世纪50年代脂肪变性和纤维化的分级和分期系统与目前的标准不同。在20世纪50年代，当肝脏的实质细胞中有超过10%(现在是5%)的细胞含有脂肪时，肝脏就被认为是脂肪变性的。公认的分级范围从1级(10%脂肪变性)扩展到4级(接近100%)。41糖尿病患者脂肪变性的患病率约为60%42-44而非糖尿病患者的死亡率在18%到36%之间。42 43

    文献中关于晚期纤维化和肝硬化的发生率存在重大差异，术语“肝硬化”或“门脉性肝硬化”被用作晚期纤维化的同义词。纤维化分期范围从1级，表示门静脉周围结缔组织增加延伸到小叶，到4级，“小叶结构严重扭曲”。Popper建议A-D分期与目前的纤维化分期系统相似。38他得出结论，以间隔细分(B期开始，C期连接)是肝硬化形成的基本机制。

    从世纪之交到1955年，美国的一般尸检系列显示，肝硬化的患病率从13%持续增加到约20%，其中大多数代表“脂肪营养类型”，包括酒精和NAFL。44在20世纪30年代至50年代的糖尿病尸检系列中，肝硬化的患病率从12.7%到44%不等，这表明控制不良的糖尿病患者经常发生晚期纤维化。40 42 45与这些观察结果平行的是，在“脂肪性营养性肝硬化”中注意到原发性肝癌的持续增加，从而完成了今天所了解的NAFLD的全谱。44

    关于脂肪肝的病理生理学，线粒体病在1952年法国的一系列肝活检中首次被描述。37作为与线粒体功能障碍的病理相关，作者在进展性疾病中观察到线粒体变性和稀疏。NASH中肝细胞内的大线粒体目前被认为是线粒体功能障碍的形态学等效物;事实上，鉴于线粒体的重要功能损害及其作为活性氧(ROS)来源的作用，NAFLD和NASH可以被认为是线粒体疾病。46个47

    临床化学测试结果与肝脏组织学的关联尝试失败，对疾病早期阶段的结果特别差。35 40 43 48通常情况下，在引入常规肝转氨酶检查之前，即使是四种不同的肝功能检查的组合也是正常的。42

    NASH定义:“脂肪性肝炎”的出现

    随着第二次世界大战后营养过剩的出现以及肥胖和相关共病的临床相关性的增加，人们最终将注意力转向作为代谢综合征的一部分的NAFLD。49个50随着时间的推移，越来越清楚的是，NAFLD的潜在病理生理学与酒精性脂肪变性有根本的不同。奥地利维也纳的塞勒表明，脂肪变性影响了一半的肥胖受试者，而在10900例随机肝脏活检中，脂肪变性的频率为26.5%。51糖尿病患者脂肪变性程度与肥胖程度相关。52虽然早期的研究表明糖尿病患者的肝硬化患病率增加，41 53正是塞勒明确指出了“糖尿病的肝硬化作用”。50

    “脂肪肝肝炎”一词作为“脂肪性肝炎”的替代品首次出现在1962年的德国文献中，用于描述伴有坏死性炎症的脂肪肝。49在这篇开创性的论文中，塞勒描述了排除并发疾病后炎症浸润的存在，这可能是病理图像的原因。他早期关于脂肪性肝炎的报告包括酒精相关和非酒精病因的单独系列，突出了组织病理学外观的相似性，但临床过程的差异。即使在今天，我们在现实生活中也与大量的重叠作斗争，这反映在新的首字母缩略词的出现上，例如BASH和BAFLD表示“两者”ALD和NAFLD。

    肥胖或糖尿病患者合并症状性肝病的组织病理学研究28 54 - 70目前诊断为NAFL/NASH的ALD中已记录的病变。71

    尽管有相当多的相似之处，NAFLD/NASH和ALD在某些形态学方面有所不同。例如，与ALD相比，NAFLD/NASH通常不存在中心静脉闭塞病变，并且存在大量、大、形态良好的Mallory-Denk小体(mdb)，周围有中性粒细胞浸润(卫星分布)，表明与酒精相关的病因。72 73以前，其他人提出了观察到的炎症变化可能是由其他致病影响引起的假设。35塞勒认识到炎症的进化与脂肪变化的程度无关，他首次使用了“不含酒精”这个术语。74 75随着时间的推移，“脂肪肝”一词得到了更广泛的接受。54

    英语中的“NASH”一词是由美国明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所的Jurgen Ludwig于1980年创造的，他定义了“迄今尚未命名的肝脏疾病，在组织学上类似酒精性肝炎，也可能发展为肝硬化”。76然而，欧洲和日本的作者已经用“不酗酒”一词来描述这种疾病的患者。63 77Mayo团队描述了其组织病理学特征，其特征为小叶性肝炎、局灶性坏死伴混合炎症浸润，大多数情况下为mdb和纤维化。这是第一次明确地将该病与肥胖和糖尿病等共病的病理生理情况联系起来。1988年，塞勒增加了“气球”一词，用于先前描述的受损肝细胞的“浑浊肿胀”，以完成今天评分系统的NASH标准。75尽管如此，在1990年，“脂肪肝”和“脂肪性肝炎”这两个术语都被使用。78这些描述引发了自1980年以来对NASH的研究呈指数级增长(图3)．最近，代谢功能障碍相关脂肪肝(MAFLD)这一术语被提出来强调这种关联，但不幸的是，它也可能涵盖其他形式的代谢性肝病与脂肪变性。1

    Numbers of annual PubMed/MEDLINE references for the term ‘NASH’ from 1980 to 2019. References were identified for the search term ‘NASH’ (excluding author names), accessed on 8 April 2020. NASH, non-alcoholic steatohepatitis.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3
    图3

    1980年至2019年“NASH”一词的年度PubMed/MEDLINE引用数量。检索词“NASH”(不包括作者姓名)的参考文献于2020年4月8日访问。非酒精性脂肪性肝炎。

    NASH是一种进行性疾病，以脂肪变性、肝细胞损伤、小叶炎症和纤维化为特征，成年患者的小叶中心(3区)损伤模式(图4)．在儿科NASH中，特征性病变或混合形式的门静脉优势比年龄较大的儿童中常见的3区模式更常见。79伴有中性粒细胞和/或单个核细胞小叶浸润，增大的“气球状”肝细胞，轻度染色，细胞质稀薄，经常是深染核和增大的核仁是NASH诊断的决定性特征;它们通常，但不总是含有不规则的嗜酸性细胞质内含物，类似于mdb。80 81然而，MDBs不是NASH特异性的，可发生在其他慢性肝病中，如慢性胆汁淤积和代谢障碍，以及肝细胞癌(HCC)中。82 83MDBs最初于1911年由美国马萨诸塞州波士顿市医院的病理学家Mallory在酒精性肝硬化中描述，84显示不规则的丝状超微结构，由部分降解、错误折叠和交联角蛋白(特别是角蛋白8)、泛素、应激和适应蛋白sequestosome1/p62和热休克蛋白组成，由化学和免疫组化分析显示。81 - 83免疫组化显示，角蛋白中间丝细胞骨架的减少甚至消失是膨胀肝细胞的一个特征，并可能损害细胞稳定性和细胞内组织;分泌能力受损，蛋白质和液体潴留也可能涉及。82 85角蛋白系统的紊乱会对肝细胞的活力和功能产生不利影响，因为角蛋白被认为是“细胞的守护者”。从形态学上看，膨胀的肝细胞类似于应激诱导的(氧化)衰老细胞，其应激蛋白(角蛋白、热休克蛋白、p62等)的异常合成作为适应和生存策略。它们可能导致炎症和纤维化。83 86

    Histology of steatosis and non-alcoholic steatohepatitis (NASH). (A) Macrovesicular steatosis. The hepatocytes are distended by large fat droplets; chromotrope-aniline blue, x200. (B) NASH characterised by ballooned hepatocytes with lightly stained cytoplasm, some of them containing indistinct cytoplasmic inclusions resembling Mallory-Denk bodies (MDBs; arrows); H&E stain, x200. (C) NASH with ballooned hepatocytes, some of them containing MDBs (arrows) most hepatocytes are surrounded by pericellular fibrosis (blue RIMs around hepatocytes); chromotrope-aniline blue stain x200. (D, inset) Immunohistochemistry using antibodies to sequestosome1/p62 reveals p62-containing MDBs (red), x200.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图4
    图4

    脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的组织学。(A)大泡性脂肪变性。肝细胞被大的脂肪液滴扩张;显色苯胺蓝，x200。(B) NASH的特征是肝细胞呈球状，细胞质轻度染色，其中一些含有模糊的细胞质包涵物，类似Mallory-Denk小体(mdb;箭头);H&E染色，x200。(C) NASH，肝细胞呈球状，部分含有mdb(箭头)，大部分肝细胞被细胞周纤维化包围(肝细胞周围的蓝色边缘);显色苯胺蓝染色x200。(D，插图)免疫组化使用抗体sequestosome1/p62显示含有p62的mdb(红色)，x200。

    到20世纪90年代，该领域准备进一步研究这种新命名的古老疾病的临床过程。很快人们就发现，NASH不仅仅是患有糖尿病的肥胖女性的一种疾病。87培根等美国密苏里州圣路易斯大学医院的研究人员描述了他们队列中葡萄糖和血脂水平正常的男性和非肥胖患者的相当大比例。该报告强调“需要在扩大的患者群体中考虑NASH作为明确诊断的可能性”。87虽然早期的报道将这种疾病描述为一种相当良性且进展缓慢的疾病，88 89NASH的进展性质已从队列的联合分析中变得清晰，其中43%的患者发展为纤维化。87 - 89英国纽卡斯尔大学的Day小组随后对这些观察结果提出了质疑，他们在平均11年的随访中观察到大多数NAFLD患者的肝酶正常，没有进展为肝硬化或肝脏相关死亡。90对1515例病态肥胖患者的观察进一步支持了这一挑战，尽管脂肪变性率为80%，但肝硬化患病率仅为3%。91到20世纪90年代末，对啮齿动物和人类的病理生理学研究支持特定事件的重要性，如氧化应激和内毒素介导的细胞因子释放，引发NASH患者的坏死性炎症的发展。92尽管如此，造成混淆的一个可能原因是，“NASH”一词经常被用于组织病理学脂肪性肝炎的特定背景下。93

    随着肝酶被引入常规自动化检测平台，调查肝脏血液检测异常的明显健康患者成为一个相关问题。90出现了两组不同的成年NAFLD患者:预后良好的单纯性脂肪肝患者和进行性NASH且经常纤维化的患者。93结果较差的患者更多地观察到气球，mdb或纤维化。94Matteoni等梅奥诊所的研究表明，在10年的随访中，超过20%的伴有炎症的这些病变患者发展为肝硬化，而只有4%的患者患有单纯脂肪变性。94

    2000年初，第一批关于儿科NAFLD的研究记录了3%的病例进展为肝硬化。95 96大多数病例在病因学上与代谢综合征有关，但也有一些是由于以肥胖和胰岛素抵抗为特征的遗传综合征。71 972006年在美国加州大学圣地亚哥分校进行的第一项组织学尸检研究显示，儿童脂肪肝的患病率为9.6%。98

    尽管专业肝脏中心逐渐意识到这一点，但令人惊讶的是，在常规临床实践中，很少有人关注NASH。93一个持续的挑战是，在异常的标准肝脏检查(如转氨酶)和组织学病变的严重程度之间缺乏可预测的相关性。99 100这导致了对NASH的认识不足，特别是在所谓的隐源性肝硬化患者中。101 102在苗条的受试者中，NAFLD的诊断尤其重要，因为这些患者中有20%患有NASH、>F2纤维化和颈动脉粥样硬化。102此外，NAFLD被认为是隐源性肝硬化的最常见原因，但诊断往往出现延迟。103

    NASH的半量化:组织学评分系统

    来自Matteoni的研究等,94很明显，特定的组织病理学特征区分两个预后不同的患者组。94建立不同的评分系统来量化病变，并对单纯脂肪变性、脂肪性肝炎和纤维化的组织病理学诊断赋予定性和半定量数值。1999年，布伦特等发表了一种评估NASH“活性”等级和分级纤维化的组织学系统。104NASH分级(1-3)基于脂肪变性、肝细胞膨大、小叶和门脉炎症的合并。纤维化分期可识别早期3区窦状和/或细胞周围“鸡丝”纤维化(单独(1期)或合并门静脉周围(2期)或桥接纤维化(3期)，而4期为肝硬化。104

    美国国立卫生研究院的一次研讨会强调了为NASH定义一个被广泛接受的评分系统的必要性，该研讨会促进了进一步的努力。105NASH临床研究网络(NASH CRN)建立并验证了NASH CRN评分作为第一个全球接受的评分系统，该评分系统处理了NAFLD病变的全谱，并提出了NAFLD活动总评分(NAS)来半量化临床试验中的疾病活动。106NAS(范围0-8)是通过对NAFLD三个最重要的组织学特征的半定量评分的总结来计算的:脂肪变性(0-3)，小叶炎症(0-2)和肝细胞气球(0-2)Kleiner等NASH CRN病理委员会的成员初步观察到，NAS>5与NASH诊断相关，而NAS评分<3的活检与“非NASH”相关。然而，同一组的后续工作表明，这些NAS阈值并不总是与单纯性脂肪变性或脂肪性肝炎的潜在组织学诊断相关，因此不能取代组织病理学评估。107NASH CRN病理学家还为那些无法二元分类的病例创造了基于模式的“边界NASH”类别。他们还设计了一种基于布伦特5层分期(0-4)的评估NAFLD纤维化的分期系统。104只做了修改，将阶段1细分为3个子阶段。106

    2011年，美国肝病研究协会的一个研究研讨会就成人NASH的关键终点和临床试验设计达成了共识。108人们一致认为，“明确的脂肪性肝炎”的特征是任何级别的大泡性脂肪变性的3区加重、任何程度的肝细胞气球化和任何程度的小叶炎症，并建议NAS应用于半量化疾病活动性。109

    形态学特征的分级和分期增强了信息，特别是在临床试验中。NAFLD异质性反映了个体在代谢应激反应和肝细胞脂毒性易感性方面的差异，这取决于遗传和环境因素。110正如该领域的先驱所示，NAFLD表现为肝细胞性、炎症性和纤维性病变的连续谱。因此，在持续的疾病过程中，将NAFLD分为NASH和“非NASH”的二元分类是人为的。110Bedossa等开发了一种简单的算法来标准化NASH的组织学诊断并减少观察者之间的变异性。诊断算法由脂肪变性(S0-S3)评分、活动等级(A0-A4，通过增加气球(0-2)和小叶炎症(0-2)评分)和纤维化阶段(F0-F4)提供信息。111来自脂肪肝抑制进展(FLIP)联盟的一组专家肝病理学家和普通病理学家进一步验证了FLIP算法。112SAF评分系统(脂肪变性，活性，纤维化)包括与NAS相同的类别，用于肝损伤的半定量，但诊断FLIP算法需要同时存在脂肪变性，气球和小叶炎症，用于NASH诊断。1 110 111

    尽管使用了被广泛接受的最小诊断标准来诊断NASH，但评估特征性组织学特征的观察者间变异性的问题仍然存在。为了提高NASH诊断的可靠性，NASH CRN和FLIP SAF评分系统目前在全球的临床试验和注册中同时使用，如果专家和普通病理学家经过适当的培训，他们可以同样出色地执行。112 113

    纤维化作为预后指标的作用

    这些组织病理学评分的预后相关性已在几个大型登记中得到验证，随访长达40年。纤维化开始于第3区(周围、窦状、细胞周围)。在晚期，门静脉、门静脉周围和桥接性纤维化最终导致肝硬化。71 - 732015年，纤维化阶段的评估可能比坏死性炎症评分或NASH诊断更重要，因为它已成为主要预后因素。114 115在两个独立的队列研究中，美国prehin研究和瑞典卡罗林斯卡大学和Linköping大学医院的队列研究，仅NAS评分无法预测总死亡率，而纤维化阶段可以预测总死亡率和疾病特异性死亡率。115SAF评分也得到了类似的结果，在调整纤维化后，SAF评分与NAFLD死亡率增加无关。116在1971年至2009年瑞典卡罗林斯卡大学和Linköping大学医院进行的最大规模的回顾性队列研究中，在平均20年的随访中，单纯存在NASH并没有显著增加肝脏特异性发病率或总死亡率的风险。117在最近的系统荟萃分析中，肝脏相关死亡的风险随着纤维化阶段的增加而呈指数级增加，118而在校正混杂因素后，活检证实的纤维化与NAFL/NASH患者的总死亡风险相关。119进一步剖析晚期疾病的自然病程，一项涉及458例患者的多国研究表明，NAFLD肝硬化患者主要发生肝脏相关事件，而桥接纤维化患者主要发生肝外恶性肿瘤和心血管事件。120在两项2b期阴性试验中纳入的475例NASH患者中，临床疾病进展的主要决定因素是纤维化程度、基线时的纤维化及其随时间的变化。121

    尽管肝硬化是NAFLD发生HCC的主要危险因素，但越来越多的证据表明，在没有肝硬化的情况下，NAFLD相关的HCC经常发生。122 123

    在瑞典队列研究中，NASH作为纤维化前体病变的作用出现在患有NASH的患者比没有NASH的患者更早出现严重肝病的时候。117最近，两项NASH CRN阳性临床试验表明，纤维化的改善和脂肪性肝炎的缓解之间存在很强的相关性。124此外，一项NASH CRN前瞻性研究表明NAFLD活性的变化与纤维化的变化呈正相关。125在接受减肥手术的患者中，体重减轻后的肿胀、小叶炎症和纤维化的一般可逆性已被证实。126肝脏活检数据的组织病理学改善是否真的转化为总体死亡率和肝脏相关事件的降低，目前正在3期研究中进行调查。

    在2021年，肝活检仍然是唯一可以可靠评估各种NAFLD模式的诊断程序，特别是用于诊断NASH和早期纤维化。71 113

    NAFLD表型的遗传基础

    在21世纪初，大规模测序技术以合理的成本变得更加广泛。全基因组关联(GWAS)和候选基因研究有助于我们了解ALD和NAFLD进展和结局的个体间变异。127遗传变异影响NAFLD的风险和命运，特别是氧化应激的强度和影响、脂肪变性和纤维化的严重程度、对内毒素的反应、细胞因子/趋化因子的释放和免疫反应。2008年，Romeo和同事在NAFLD中发表了第一个GWAS。128根据目前的标准，该研究的规模相对较小，该研究检查了来自达拉斯心脏研究的北美不同种族人群中的9229个非同义单核苷酸多态性(SNPs)，并确定了使用非侵入性质子MR光谱测量的肝脏三酰甘油积累增加与patatin样磷脂酶结构域3 (PNPLA3)基因位点之间的单一高度显著相关性。p.I148M SNP的种族差异在西班牙裔人群中最为常见，欧洲血统人群中较低(0.23)，非洲裔美国人最低。128PNPLA3连同更多与肝脏三酰甘油含量增加相关的snp，在随后的GWAS荟萃分析中得到证实，该分析使用了来自7176名欧洲血统个体的240万个snp，由Speliotes进行等．129这种变异可以解释，至少部分，特殊的表型，如儿科和瘦NAFLD。130 131对脂肪肝基因的进一步研究显示，跨膜6超家族成员2 (TM6SF2)、葡萄糖激酶调节蛋白基因(GCKR)和编码视黄醇脱氢酶的HSD17B13，在越来越多的相关位点列表中。127 132 - 134在复制队列中观察到这些风险等位基因的联合效应。133近年来，更多的数据支持PNPLA3和其他基因位点对纤维炎症和HCC发展的特殊贡献。127在1483例活检证实NAFLD的欧洲患者和17781例基因匹配对照的最大的基于组织学的NAFLD GWAS队列中，PNPLA3被证实为NAFLD全组织学谱的危险因素，而TM6SF2、GCKR和HSD17B13也被证实为NAFLD风险修饰因子。135将遗传性NAFLD风险基因的数量与大量外源性NAFLD风险因素(暴露体)相结合，三维风险空间模型可以可视化NAFLD风险基因携带者随时间的疾病轨迹。136基因分型很有可能在未来指导我们的临床实践，但由于PNPLA3风险等位基因对NASH发展或肝癌的影响程度相当有限，因此尚未进入临床实践。137 138

    NASH和NAFLD纤维化的无创诊断:未来趋势

    在过去的两个世纪里，对NAFLD的研究取得了显著的进展(图5)但主要问题依然存在。尽管用于评估NAFLD肝纤维化的非侵入性检测(NITs)取得了进展，如弹性成像设备和血液检测，139NASH的诊断仍以肝活检为基础，这是一种侵入性手术，不适合大部分受NAFLD影响的普通人群。2007年，NAFLD纤维化评分(NFS)作为一种简单的评分系统被引入，以区分伴有或不伴有晚期纤维化的NAFLD。140随后，进一步的纤维化测试(表1)，包括纤维化-4 (FIB-4)指数141fibrotest / fibrosure,142增强肝纤维化试验143通过振动控制瞬态弹性成像测量肝脏刚度，144已进入临床实践。对于初级护理来说，最重要的是，这些nit在受试者工作特征(auroc)下显示了诊断晚期纤维化和肝硬化的良好区域。145不同nit的连续组合进一步改善了晚期纤维化的无创诊断，从而完善了初级保健或糖尿病医生和肝脏专家之间的患者转诊途径。146纵向回顾性研究表明，对肝纤维化进行校准的NITs本身是能够对NAFLD肝脏相关结局和死亡率的风险进行分层的预后标志物。147 148这些数据加强了在临床实践中使用NITs代替肝活检治疗NAFLD患者的相关性。

    Timeline of major developments in the field of NAFLD over the past 200 years. Major landmarks in the field until 2000 are shown with solid lines and black font, while developments after 2000 that cannot yet be viewed in a historical context are shown in dashed lines and lighter font. NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图5
    图5

    过去200年NAFLD领域的主要发展时间表。在2000年之前，该领域的主要里程碑用实线和黑色字体显示，而在2000年之后，还不能在历史背景下查看的发展则用虚线和浅色字体显示。非酒精性脂肪肝

    查看该表:
    表1

    非侵入性NAFLD纤维化评估方法

    nit，如多参数NIS4测试，149在常规实践中，NASH的非侵入性诊断尚未达到足够的准确性和有效性。因此，这仍然是一个重大的挑战，大型财团(欧洲的LITMUS，美国的NIMBLE)目前正在努力识别和验证新的NASH生物标志物。

    在不久的将来，病理诊断将得到人工智能的支持。未来改善NASH诊断的尝试将应用机器学习开发全自动软件应用程序，用于量化脂肪变性、炎症、肿胀和纤维化。150显微镜技术的进步，如二次谐波产生/双光子激发荧光成像，可能会提高肝活检评估的重复性和标准化。151

    我们前面讨论的很多知识都来自于标准化条件下的动物实验。152现在的工作集中在下一代小鼠模型上，这种模型特别适合基因操作，但不是这项工作的重点。153

    未来NAFLD会带来什么?随着肥胖在全球范围内的流行加剧代谢疾病，NAFLD的临床和经济负担将变得巨大。154基于已公布估计数的模型预测，2016年至2030年期间NAFLD病例总数将增长30%。155NASH患病率将增加15%-56%，而由于西方人口老龄化，晚期肝病和肝脏相关死亡率将增加一倍以上。如果奥贝胆酸成为第一个基于关键的3期临床试验中期分析的有利结果而获得许可的治疗药物，那么它可能是NASH历史上的一个重要里程碑。156对于那些患有病态肥胖症的人来说，减肥手术的比例将进一步增加。157鉴于NAFLD/NASH的全球负担迅速增长，必须继续努力发现准确的、非侵入性的诊断和预后生物标志物，为晚期NASH患者开发有效的治疗方法，并实施预防方法。4路易斯1843年关于NAFLD是最常见和最重要的肝脏疾病的评论今天仍然正确，并指导我们未来的努力。15

    伦理语句

    致谢

    作者感谢Alexandra Weisgram女士出色的秘书协助和Camilla Graham博士的语言编辑和富有洞察力的评论。

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    脚注

    • 推特@Dina Tiniakos

    • 调整通知这篇文章在Online First发表后已被更正。第二作者从属关系已被修改，并增加了资金和竞争利益声明。

    • 合作者一个也没有。

    • 贡献者概念与监督:AG与MT;数据采集:AG、DT、HD、MT;数据分析与解释:AG、DT、HD、MT;稿件起草:AG、MT;重要知识内容的手稿批判性修订:AG, DT, HD和MT;获得资助:AG、DT、MT;材料支持:AG, DT, HD。

    • 资金这项工作得到了肝脏调查:脂肪性肝炎(LITMUS)项目的支持。LITMUS项目获得了创新药物倡议2联合项目的资助，资助协议编号为777377。这项联合承诺得到了欧盟地平线2020研究和创新计划以及EFPIA的支持。

    • 相互竞争的利益AG已宣布从Intercept、Novartis、Exalenz、Falk和Kibion获得资助，并从Intercept、Novartis、Gilead、Pfizer、Falk、MSD、BMS、Ipsen、赛诺菲-安万特、拜耳、Eisai、CSL Behring、Sequana、Merz、Abbvie和Alexion获得个人费用。DT报道了来自Intercept Pharmaceuticals Inc、Allergan plc、Cirius Therapeutics Inc、Alimentiv Inc、Clinnovate Health UK Ltd的咨询费用，以及来自Histoindex Pte的教育资助。MT已获得Albireo、Cymabay、Falk、Gilead、Intercept、MSD和Takeda的研究资助，以及来自Abbvie、Falk、Gilead和Intercept的旅行资助。他还为Albireo、BiomX、Boehringer Ingelheim、Falk Pharma GmbH、Genfit、Gilead、Intercept、Jannsen、MSD、Novartis、Phenex、Regulus和Shire提供咨询，并担任Falk Foundation、Gilead、Intercept和MSD的发言人。他还是格拉茨医科大学和维也纳医科大学提交的NorUDCA医疗用途专利的共同发明人。

    • 患者和公众参与患者和/或公众没有参与本研究的设计、实施、报告或传播计划。

    • 出处和同行评审不是委托;外部同行评审。