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基础科学的最新进展
钙保护蛋白:从生物标志物到生物功能
  1. Almina Jukic1，
  2. Latifa Bakiri2，
  3. 欧文·f·瓦格纳2，3.，
  4. 赫伯特Tilg1，
  5. Timon E. Adolph1
  1. 1内科I、消化内科、肝病科、内分泌代谢科，因斯布鲁克医科大学，因斯布鲁克、奥地利
  2. 2检验医学系，维也纳医科大学，维也纳、奥地利
  3. 3.皮肤科，维也纳医科大学，维也纳、奥地利
  1. 对应到Timon E. Adolph教授，奥地利因斯布鲁克医科大学消化病学、肝病学、内分泌学和代谢内科I系教授;timon-erik.adolph在{}i-med.ac.at

摘要

炎症性肠病(IBD)的发病率随着世界范围内饮食习惯的西方化而出现。克罗恩病和溃疡性结肠炎是慢性使人衰弱的疾病，患者的发病率很高，并对全球的医疗保健系统构成挑战。自20世纪80年代钙保护蛋白(CP)的鉴定和表征以来，粪便CP作为一种经过显著验证的非侵入性生物标志物出现，可用于评估肠道炎症。粪便CP区分肠道炎症性疾病和非炎症性疾病，并描绘人类IBD的病程。最近的研究揭示了CP亚基S100A8和S100A9在整个器官系统粘膜表面炎症反应的协调过程中的生物学功能。在这篇综述中，我们总结了CP从黏膜炎症的生物标志物演变为变阻器的纵向证据，并提出了一种在日常临床实践中解释粪便CP的算法。我们提出，对CP在肠道内外的生物学功能的机制见解可能有助于解释当前的检测，并指导IBD患者量身定制的药物治疗，这是一个值得进行对照临床试验的概念。

  • 炎症性肠病
  • 炎症
  • 免疫学
  • 免疫反应
  • 凳子上标记
http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名非商业(CC BY-NC 4.0)许可证发布，该许可证允许其他人以非商业方式分发、混音、改编、在此基础上进行构建，并以不同的条款许可其衍生作品，前提是正确引用原始作品，给予适当的荣誉，任何更改都已注明，并且使用是非商业性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2021-324855

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    摘要框

    关于这个主题我们已经知道了什么?

    • 钙保护蛋白是炎症性肠病的临床生物标志物，具有免疫调节功能。

    新的发现是什么?

    • 本文综述了钙保护蛋白在健康和疾病中的作用的广泛文献，涵盖了临床和基础研究方面的结合。

    在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?

    • 了解钙保护蛋白在肠道中的调节和生物学功能可能会为炎症性肠病的诊断和治疗提供新的策略。

    关键信息

    • 钙保护蛋白浓度是一种已建立的生物标志物，可用于疑似或确诊炎症性肠病患者的临床决策。

    • 粪便钙保护蛋白水平与炎症性肠病的临床或内镜下疾病活动显著相关。

    • 在健康方面，钙保护蛋白具有对免疫防御至关重要的免疫调节功能，如中性粒细胞趋化和多种二价金属离子的螯合。

    • 在慢性炎症性疾病中，钙保护蛋白可能通过细胞因子受体参与和活性氧的产生促进疾病进程。

    • 更好地了解肠道中的钙保护蛋白生物学可能会在未来导致炎症性肠病的诊断和治疗方面取得新的进展。

    简介

    炎症描述了一个进化上保守的过程，其特征是先天和适应性免疫细胞的激活，以保护宿主免受广泛的潜在威胁。如果这种反应失去控制，失调的慢性炎症就会变成许多人类疾病的病理生理学基础上的有害条件。1 2最近的进展促进了我们对未解决的炎症的细胞和分子理解，因此，抗炎靶向治疗，例如，针对人类皮肤、关节和肠道炎症性疾病，在过去十年中极大地改变了临床实践。然而，许多炎症性疾病仍然控制得很差，部分原因是潜在的疾病触发因素仍然是谜。

    炎症性肠病(IBD)，包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，其特征是胃肠道内外的慢性舒张性炎症发作。3.最近的研究揭示了IBD的复杂性质，其遗传基础无法解释大多数病例。4个5与此同时，世界范围内发病率和患病率的上升表明生活方式的西方化(与饮食和微生物相关)显著促进了IBD的发展和自然史。6引发或影响人类IBD病程的特定饮食化合物仍有待确定，而对小鼠的实验研究发现，营养化合物部分通过调节肠道微生物群来促进肠道炎症。7号到9号

    为了准确诊断IBD，应该利用所有可用的工具，包括患者病史、非侵入性和侵入性成像(内窥镜检查)和组织学解释。在这种诊断算法中，血清，尤其是粪便生物标志物有助于选择患者进行侵入性诊断评估，10 - 12具体的阈值可以区分具有相似临床表现的功能性(非炎症性)疾病和固有的高患病率(如肠易激综合征)。13 - 15在IBD中，以及在许多其他炎症疾病中，临床医生越来越多地使用钙保护蛋白(CP)作为经过充分研究的(全身和粪便)炎症生物标志物，因为它的稳定性、检测可重复性和低成本来指导诊断和治疗决策。16日17相反，CP在健康和未解决的炎症中的生物学功能很少被大多数临床医生所认识。在这篇综述中，我们重点介绍了CP在炎症性疾病中的生物学功能和临床应用，以促进在日常实践中的解释。

    健康CP

    CP属于钙结合S100白细胞蛋白家族(在脊椎动物中有超过24个成员)，在进化上是保守的，在哺乳动物(如人类和小鼠)中由两个单体组成:S100A8和S100A9。18 19

    CP在20世纪80年代首次被描述，蛋白质复合物在不同的炎症条件下被独立发现，1988年被解决。20.从那时起，该复合物被称为钙保护蛋白，强调其与钙结合的特性2 +还有抗真菌活性白色念珠菌．21

    细胞特异性，转录调控和组装

    CP是一种丰富的胞浆蛋白复合物(包括S100A8和S100A9)，在中性粒细胞中组成性表达，占总胞浆蛋白的45%。22S100A8和S100A9基因位于人类的1号染色体(q21)上23在小鼠的3号染色体上。24CP也由单核细胞组成表达，22树突细胞,25激活巨噬细胞,26口腔角质细胞27鳞状粘膜上皮。28此外，在炎症过程中可以特异性地诱导表达。29 30因此，CP在健康中的表达仅限于非常有限数量的特化细胞，并可能在炎症期间诱导。33节

    一些细胞通路和相关转录因子已被证明(正或负)控制人类和/或小鼠S100A8和S100A9的表达(SPI/PU)。1、SATB1, C/EBPα/β， HIF-1, Arnt, GLI1, BRCA1和AP-1)。34从概念上讲，细菌抗原和炎症介质通过这些转录因子诱导S100A8和S100A9的表达，例如，在人单核细胞中，脂多糖(LPS)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)和白细胞介素1- β (IL-1β)诱导CP表达。35同样，炎症驱动人类角质形成细胞中CP的表达。36然而,也善意的抗炎介质，如IL-10促进S100A9在骨髓来源细胞中的表达。37此外，嗜酸性粒细胞可能是小鼠肠道损伤和炎症过程中CP的来源。38值得注意的是，营养缺乏和药物也可能影响CP浓度，因为锌的缺乏被描述为增加CP水平，糖皮质激素正向调节S100A8的表达。39 40

    S100A8和S100A9单体能够在Ca中形成异二聚体和四聚体2 +端依赖的方式。412007年，Ca2 +结合的CP异四聚体被分解，显示每个异二聚体中的过渡金属结合位点。42这些位点允许在高浓度(即Ca)的情况下结合多个二价(第一排)金属离子2 +、锰2 +、铁2 +、镍2 +和锌2 +)．43在人体中，S100A8由93个氨基酸(分子量10.8 kDa)组成，而S100A9由113个氨基酸(分子量13.2 kDa)组成。44S100A8和S100A9由两个α-螺旋(“EF手螺旋-环-螺旋”)动机组成，通常允许Ca2 +-结合和CP络合物的形成。45 46在Ca2 +结合后，两个异源二聚体能够自缔合形成一个(S100A8/S100A9)。2heterotetramer。41Ca2 +-依赖形成(S100A8/S100A9)2四聚体被认为是细胞内和细胞外生物学功能的基础。45 47这可以用Ca2 +结合和四聚化促进对蛋白酶的抗性，并增加结合亲和力。48 49CP释放到细胞外空间的机制可能不需要经典的内质网-高尔基途径。一项研究表明，CP可以通过一种新的小管蛋白依赖性的白细胞激活机制释放，该机制由蛋白激酶C控制。50值得注意的是，这两种单体都易受蛋氨酸和半胱氨酸残基氧化的影响，尽管其功能后果尚不清楚。51

    CP的细胞内生物学功能

    S100A8/S100A9复合物控制先天免疫细胞的细胞内通路，并允许炎症反应的编排。18CP调节细胞骨架重排，允许白细胞募集，47并促进花生四烯酸运输到炎症部位。52此外，核S100A9/CP在炎症过程和恶性转化中作为辅激活剂修饰转录。53-55

    靶向基因缺失表明小鼠S100蛋白是吞噬细胞跨内皮迁移所必需的，可能是通过细胞骨架代谢和重排的组织进行的。47例如，微管聚合和重组(控制白细胞迁移)56)需要形成S100A8/S100A9复合体，45它是由丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)介导的S100A9磷酸化调节的47并且依赖于Ca2 +浓度。45 57与此一致，缺乏s100a9的粒细胞和小鼠在伤口愈合的炎症过程中表现出较差的中性粒细胞募集。47白细胞从血液快速募集到炎症位点依赖于由选择素和β2整合素(CD11b/CD18)触发的粘附事件级联。58 59S100A8和S100A9通过激活β控制中性粒细胞对纤维蛋白原的粘附2整合素Mac-1 (CD11b/CD18)。60类似地，S100A8/S100A9通过增加CD11b表达影响单核细胞的跨内皮迁移。61这些发现表明S100A9是功能S100A8/S100A9复合物的一个调节亚基，促进白细胞转运。47

    1997年，CP被确定为一种脂肪酸结合蛋白。52另一项研究表明，S100A8/A9复合物是人中性粒细胞中主要的花生四烯酸结合蛋白，即Ca2 +端依赖62并且对这种特定的S100蛋白来说是独一无二的。63花生四烯酸是一种有效的炎症脂质介质，因为它对白三烯B4的合成至关重要，而白三烯B4被描述为促进IBD期间的炎症和组织损伤。64一般来说，多不饱和脂肪酸以多种方式调节免疫反应。例如，花生四烯酸衍生物为先天免疫细胞的炎症代谢物提供燃料，促进中性粒细胞的活性氧(ROS)产生，并有力地诱导细胞死亡。65在IBD的背景下，花生四烯酸(以及一般的多不饱和脂肪酸)诱导肠上皮细胞产生趋化因子，并在遗传易感小鼠中诱发肠道炎症。9

    可以推测，CP将多不饱和脂肪酸运输到炎症位点，以促进局部免疫反应。66

    此外，核S100A9/CP据报道可能具有转录共激活因子功能。在脓毒症期间，S100A9被描述为在不同的骨髓源性抑制细胞中从细胞质迁移到细胞核，以增强免疫抑制介质的表达。53核S100A8/A9可能触发致癌途径并放大乳腺癌转化。54我们证明了S100A8/S100A9蛋白复合物与补体因子C3表达之间的关系，补体因子C3表达在银屑病小鼠模型中介导疾病进程，因为小鼠S100A9缺乏与银屑病样疾病减弱和C3数量减少有关。S100A9在角质形成细胞染色质富集的部分被检测到，很可能是通过染色质重塑来调节C3转录。55核CP是否在肠道内外也很重要仍有待证实。

    CP的细胞外生物学功能

    S100A8/S100A9复合物易于分泌，允许toll样受体4 (TLR4)和晚期糖基化终产物受体(RAGE)介导的细胞外CP功能。67然而，细胞外CP可以形成具有不同生物学功能和等效受体的复杂蛋白质结构，这可能无法通过这些信号通路来解释。例如，CP在与多不饱和脂肪酸形成过程中可能与分化36 (CD36)受体簇相互作用。68同样，失调的原发性骨髓扩张可以由s100a9诱导的CD33信号传导介导，69S100A9调控TLR2/3级联。70 71因此，S100A8/A9复合物可能以细胞类型和组织特异性的方式参与多个受体，从而激活先天免疫反应并促进炎症。

    例如，CP被描述为触发中性粒细胞趋化和内皮细胞粘附。在小鼠气囊模型中注射S100A8、S100A9或S100A8/A9可引起中性粒细胞快速积累，表明CP可促进中性粒细胞炎症。72此外，CP具有抗菌活性，已被广泛研究。细胞外CP复合物可以螯合不同的过渡金属离子(见上文)，43它们对侵入性和共生性肠道细菌至关重要，因为它们允许细菌酶的功能，细胞内稳态和信号级联。73 74许多微生物通过表达高亲和力金属转运蛋白或代谢改变，获得了克服和逃脱cp诱导的金属饥饿的能力。75 76然而，小鼠体内缺乏S100A8/S100A9会改变肠道菌群，77缺乏S100A9的小鼠对链球菌引起的肺炎感染。78

    CP还促进促炎和抗炎介质的表达。S100A9刺激的人单核细胞分泌IL-1β， IL-6和TNF-α，与氧化应激有关，79 80在牙龈成纤维细胞中也观察到。81在人中性粒细胞中，S100A9似乎促进细胞因子的表达。82 - 84CP可促进痛风晶体诱导的IL-1β分泌，这是由TLR4激活引起的85巨噬细胞过表达S100A8和S100A9可诱导抗炎IL-10的表达。86反过来，据报道，S100A9阻断后，骨髓细胞的促炎信号被抑制。83在急性胰腺炎小鼠中，S100A9基因沉默与促炎细胞因子释放减少有关。84

    CP除了在协调急性炎症环境中发挥作用外，还控制细胞增殖、分化和凋亡。87 - 89一些研究表明，CP，尤其是S100A9，可以调节肿瘤细胞、上皮细胞和平滑肌细胞的增殖，而CP的浓度可能存在显著差异。90 - 93cp诱导的增殖被证明是通过肿瘤细胞中的RAGE结扎和NF-кB激活介导的，将炎症与肿瘤发生联系起来。91S100A9也可能与TLR4结合，促进MAPK信号通路和单核细胞分化。89此外，CP在调节性t细胞(Treg)分化中发挥作用94发挥免疫抑制作用并保持自我耐受性。95CP还被描述为通过RAGE信号通路激活自然杀伤(NK)细胞并增强干扰素-γ (IFN-γ)表达，将炎症与NK细胞反应联系起来。96不同浓度的S100A8和S100A9被报道抑制小鼠胚胎和人皮肤成纤维细胞的生长97并诱导肿瘤细胞凋亡。88 97在人表皮角质形成细胞中，低浓度的CP可发出生存信号，而高浓度的(µM)则可诱发细胞凋亡。98

    有趣的是，表皮角质形成细胞缺乏S100A8/A9与增强乳头状瘤和鳞状细胞癌的易感性有关。在s100a9缺陷小鼠的皮肤中，在乳头状瘤形成过程中检测到Ki-67水平升高，突出了S100A8/A9在表皮增殖过程中的潜在调节功能。99另一项研究表明，在皮肤炎症和恶性转化过程中，免疫细胞上的RAGE表达介导S100/RAGE驱动的信号级联，而角质形成细胞或内皮细胞上的表达则不是必需的。One hundred.我们推测每种CP成分的功能取决于在特定细胞类型和组织中的表达水平。

    总的来说，这些研究表明CP可能在炎症部位形成细胞和分子炎症生态位。然而，也有报道称CP对外周白细胞有化学排斥作用，即白细胞远离CP，这种化学排斥作用被S100A9中63和83位的蛋氨酸氧化逆转。可以推测CP功能在氧化过程中即炎症条件下被调整。101

    粘膜表面未解决炎症的CP

    CP最初可能由髓系细胞释放，29而组织炎症通过上皮细胞的转录诱导使S100A8和S100A9的释放持久。32 33炎症反应最初的罪魁祸首可能是粘膜表面的感染、创伤或环境压力。然而，在未解决的炎症期间，CP会导致粘膜损伤、炎症和疾病，例如皮肤、肺和肠道。55 100 102-105

    在表皮角质形成细胞中，S100A8和S100A9促进了小鼠的趋化性和银屑病。106年55类似地，炎症性皮肤病中S100A8/A9的诱导与组织损伤增强、皮肤完整性降低和促炎途径增加有关。104 106 107流感病毒感染引起的肺损伤部分由s100a9介导的肺部炎症介导。103此外，S100A8/A9被证明在结核病的组织损伤中起主要作用。102反之，抗s100a8和抗s100a9抗体损害小鼠吞噬细胞向肺泡的迁移约75%肺炎链球菌模型。108在痛风中，S100A8和S100A9驱动由尿酸钠晶体启动的中性粒细胞迁移和IL-1β的产生加剧关节炎症。85 109在肠道炎症中，CP的生物学功能尚不清楚。通过抗体处理对S100A9的药理抑制实验推断，CP似乎可以促进右旋糖酐硫酸钠(DSS)诱导的小鼠结肠炎和炎症相关的肠道肿瘤的发生。105与这些观察结果相矛盾的是，CP治疗对DSS诱导的小鼠实验性结肠炎有保护作用。110总的来说，各种研究表明S100A9促进哺乳动物内外粘膜表面的组织炎症。最近的研究表明CP驱动粘膜表面以外的炎症。例如，S100A8和S100A9调节多种肿瘤的肿瘤微环境。111 - 117S100A8/A9在低浓度下通过RAGE介导的NF-kB激活引发肿瘤发生91而缺乏S100A9的小鼠则免受肠道肿瘤和炎症的影响。118

    大多数报告没有探讨CP亚基之间的功能变异性。S100A8和S100A9主要是协同工作。特别是，S100A8被描述为依赖于S100A9，因为体内研究表明，没有S100A9, S100A8是不稳定的。119在很长一段时间内，S100A9敲除小鼠也被描述为缺乏S100A8蛋白。然而，据报道，在缺乏S100A9的情况下，组成型活性S100A8同型二聚体在TNF-α信号传导过程中存在。120有趣的是，缺乏S100A9的小鼠是健康存活的，119 121而小鼠S100A8的破坏与胚胎发育过程中的致命性有关。122这一结果揭示了S100A8在早期胚胎着床前阶段之前未知的功能，S100A8被证明对胎盘成熟很重要。123二十多年来，在小鼠胚胎发生过程中，S100A8基因的破坏被报道是致命的。然而，最近塞萨罗等发表了首只存活和可育的s100a8缺陷小鼠。124 125未来对条件S100A8等位基因的研究对于解释这种差异至关重要。总的来说，S100A8亚基的生物学功能可能与S100A9在组织炎症中的功能相反。例如，S100A8在小鼠急性哮喘期间减少肥大细胞脱颗粒、促炎介质的表达和嗜酸性粒细胞浸润。126

    有趣的是，不同的CP亚基配置显示触发不同的细胞通路，特别是在炎症和肿瘤发生的背景下。120 127 128S100A8和S100A9通常组织为异二聚体复合体，在钙可用性的情况下形成异四聚体。41最近，同型二聚体复合物被报道在各种炎症条件下发挥关键作用。活性S100A9同型二聚体在炎症小鼠或肿瘤接种小鼠的脾脏中被发现。127可以推测，不同的CP亚单位配置可能负责炎症过程的放大和维持。120 128最近,Vogl等揭示四聚体的形成可能限制这两种亚基的局部炎症特性，因为S100A8/S100A9在细胞外环境中仅具有短暂的活性，因为S100A8/S100A9的钙依赖性四聚体化可能导致两种亚基的自抑制。相反，同源二聚体被证明通过TLR4激活组成性地触发炎症通路。120然而，单个蛋白质结构的确切分子功能仍不清楚。

    粪便CP在健康和疾病中的作用

    在健康个体中发现的粪便CP浓度在~10 ~ 50µg/g粪便之间，这取决于研究队列和所使用的测定方法。129 - 131

    然而，各种研究证明，与成人相比，4岁以下婴儿的粪便CP浓度在生理上升高。132最近的一项研究报告，与剖腹产相比，阴道分娩后的健康足月新生儿粪便中S100A8和S100A9的浓度在生理上更高。分娩相关压力被确定为导致二次剖腹产和阴道分娩后CP浓度升高的决定性因素。77此外，母乳中含有高水平的S100A8和S100A9，这表明CP在塑造新生儿的免疫系统中起着作用。133事实上,Willers等表明S100A8和S100A9调节肠道免疫程序，高粪便CP水平与新生儿肠道定植有利菌群有关。77因此，儿科患者的CP浓度应谨慎解释。134

    粪便CP作为肠道炎症疾病的生物标志物

    1992年，在有可能从粪便中检测出CP之前，135临床医生依靠血清学标记来评估肠道炎症的可能性(或严重程度)。然而，红细胞沉降率和血清c反应蛋白(CRP)在各种非炎症过程中升高，与患者症状和肠道疾病活动相关性较低。136相比之下，粪便CP能够区分肠道非炎症性疾病和炎症性疾病，13日14可以无创提取，价格便宜，在室温下在粪便中保持稳定至少3天(7天后有30%不足)。137值得注意的是，研究表明，在IBDs的背景下，粪便CP是比CRP更敏感的标记物，而这些生物标记物的组合是否能提高诊断的准确性尚不清楚。138 139这些特征使粪便CP成为检测ibd肠道炎症的优秀(即敏感)生物标志物，这可能是它今天在世界范围内使用的一些原因。相比之下，这种生物标志物的特异性相对较低，开启了一系列的鉴别诊断。

    考虑到CP在健康和疾病方面的大量生物学功能，粪便CP检测肠道炎症的高敏感性但低特异性可能不足为奇。粪便CP与肠管中中性粒细胞的数量相关，因此可以检测肠道中的急性炎症反应，140 141但粪便CP不能区分不同的病因。例如，人类粪便中的CP浓度在沙门氏菌感染(中位数为765µg/g)，弯曲杆菌感染(中位数为689µg/g)或Clostridioides固执的感染(中位数为740 μ g/g)与疾病严重程度相关。142 - 144相比之下，与健康对照组相比，病毒性感染，例如轮状病毒或诺如病毒通常存在较低(但升高)的浓度(~90µg/g)。值得注意的是，大多数关于胃肠道感染期间粪便CP水平的数据是基于儿科患者的。142同样，据报道，艾滋病毒感染时粪便中CP浓度升高(无论是否接受抗逆转录病毒治疗)145由SARS-CoV2感染引起的2019年冠状病毒病。146此外，肠道恶性肿瘤也与粪便CP浓度增加有关，例如在结直肠癌中观察到，这可能是因为局部炎症反应。147通常，肠道的慢性炎症性疾病也表现出粪便中CP浓度的增加，部分原因是中性粒细胞炎症是该疾病的一个方面141部分原因是肠道炎症可能诱导肠上皮CP的表达(图1)．32 33 148IBD患者粪便CP升高(并与疾病活动相关)，149 - 153对于坏死性小肠结肠炎，154移植物抗宿主病,155以及药物引起的肠病(如非甾体抗炎药)。156与上消化道相比，下消化道检测肠道炎症的诊断精度更高。157一项包括接受结肠镜检查的IBD患者(和GI恶性肿瘤患者)的研究表明，肠道准备和上下内镜检查不会影响手术后的粪便CP浓度。158

    Calprotectin expression in the gut, adapted from reference 148. Mucosal calprotectin expression indicated by brown immunohistochemical staining is visualised in lamina propria immune cells and to a lesser extent the intestinal epithelium in ulcerative colitis (UC) and Crohn’s disease (CD), but not healthy controls (Ctrl).
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    Calprotectin在肠道中的表达，摘自文献148。棕色免疫组化染色显示粘膜钙保护蛋白在固有层免疫细胞中可见，在溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)的肠上皮中可见，但在健康对照(Ctrl)中没有。

    总的来说，粪便CP几乎可以用来排除以肠道炎症为特征的各种肠道疾病，但它不允许区分潜在的触发因素。因此，在诊断IBD之前必须排除粪便CP浓度升高的其他原因。在细菌感染期间经常观察到粪便中CP浓度的强烈升高。对粪便中CP浓度轻微升高的解释应谨慎，如病毒感染和药物(如非甾体抗炎药、156质子泵抑制剂，159糖皮质激素,40和左旋多巴160)可诱导S100A8和/或S100A9表达，胃肠道出血与CP水平中度升高(即50-200µg/g)相关。161

    粪便CP区分炎症性和非炎症性肠道疾病

    虽然粪便CP值>600µg/g与IBD(或食源性感染)密切相关，但没有建立一致的CP临界值，从而可以高精度地诊断IBD。162因此，临床医生依靠概率来排除或排除基于粪便CP浓度的IBD(或功能性肠道疾病)。什么被认为是“升高”的粪便CP(反之亦然，什么被认为是健康的)的阈值仍然存在争议。如前所述，在健康个体中发现的粪便CP浓度主要在~ 10-50µg/g粪便之间，这取决于研究队列和所使用的测定方法。129 - 131一项包括12项研究的荟萃分析(包括491名健康对照，595名IBS患者和1059名IBD患者)一般表明，粪便中CP浓度≤40µg/g(使用敏感试验)排除了IBD(即具有≤1%的IBD概率)。14一些研究表明，粪便CP可以在100-200µg/g之间区分非IBD和IBD。14 149 163 164然而，用于区分IBD和功能性肠道疾病的确切粪便CP临界值尚未确定。11临床决策区分炎症与非炎症疾病相对准确和需要内窥镜显示图2一个．

    Proposed algorithm for the interpretation of faecal calprotectin (CP) concentration. No evidence-based algorithm has been established by controlled clinical trials. This algorithm is based on literature research and clinical experience. Note that faecal CP concentration reflects only one aspect of disease evaluation and should always be interpreted in conjunction with history and clinical and/or endoscopic examination. Panel A: In suspected inflammatory bowel diseases (IBD) (e.g. GI symptoms such as diarrhoea, bleeding or abdominal pain >4 weeks), faecal CP and a stool (pathogen) culture should be obtained. Repeated elevated faecal CP concentration (>40 µg/g) or persistent symptoms require further investigations. Faecal CP is also elevated during gastroenteritis (viral and bacterial), diverticular disease, drug-induced enteropathy and intestinal malignancies. IBS may also present with elevated CP but its probability decreases with higher concentrations (>150 µg/g). Panel B: In patients with an established diagnosis of IBD, faecal CP supports the diagnosis of active disease or remission. Faecal CP concentration <150 µg/g usually indicates remission with high accuracy. Elevated faecal CP concentration (>150 µg/g) raises suspicion for disease activity as elevated CP concentration is associated with increased risk of a clinically apparent disease flare in the following months. Based on the recently published Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease-II (STRIDE-II) recommendations values of 150–250 µg/g are considered as grey zone.174 In symptomatic patients with IBD, other causes for elevated faecal CP should be excluded (such as infection and drug-induced enteropathy) and endoscopy should be performed before switching medical therapy. *In immunocompromised patients, serological testing for cytomegalovirus (CMV), HIV and herpes simplex virus (HSV) may be obtained and history should exclude drug-induced enteropathy associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs, proton-pump inhibitors, sartans, levodopa and rarely other drugs. **Alarm symptoms are defined by unintentional weight loss, night sweat, bloody diarrhoea and/or vomiting indicating upper and/or lower endoscopy.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    提出了解释粪便钙保护素(CP)浓度的算法。目前还没有通过临床对照试验建立的循证算法。该算法基于文献研究和临床经验。请注意，粪便CP浓度仅反映疾病评估的一个方面，应始终结合病史和临床和/或内镜检查来解释。A组:疑似炎症性肠病(IBD)(如腹泻、出血或腹痛>周)，应进行粪便CP和粪便(病原体)培养。反复升高的粪便CP浓度(>40µg/g)或持续症状需要进一步调查。在胃肠炎(病毒性和细菌性)、憩室病、药物性肠病和肠道恶性肿瘤期间，粪便CP也会升高。IBS也可表现为CP升高，但其概率随浓度升高而降低(>150µg/g)。B组:在确诊为IBD的患者中，粪便CP支持疾病活动性或缓解的诊断。粪便CP浓度<150µg/g通常表明病情缓解，准确度较高。 Elevated faecal CP concentration (>150 µg/g) raises suspicion for disease activity as elevated CP concentration is associated with increased risk of a clinically apparent disease flare in the following months. Based on the recently published Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease-II (STRIDE-II) recommendations values of 150–250 µg/g are considered as grey zone.174对于有症状的IBD患者，应排除其他引起粪便CP升高的原因(如感染和药物性肠病)，并在切换药物治疗前进行内镜检查。*免疫功能受损患者，可进行巨细胞病毒(CMV)、HIV和单纯疱疹病毒(HSV)血清学检测，病史应排除与非甾体抗炎药、质子泵抑制剂、沙坦类药物、左旋多巴和很少的其他药物相关的药物性肠病。**报警症状定义为无意体重减轻、盗汗、血性腹泻和/或呕吐，提示上和/或下内镜检查。

    粪便CP可评估IBD病程

    大多数临床研究表明粪便CP浓度与临床或内镜下疾病活动性之间有很强的相关性。150 152 165 166例如，一项研究将粪便CP浓度，即0级(≤16 (10-30)μg/g)、1级(~35 (25-48)μg/g)、2级(~102 (44-159 μg/g)、3级(~235 (176-319)μg/g)和4级(~611 (406-868)μg/g)与内镜下UC活性联系起来。167松奈等在132例患者(72例CD患者，40例对照组)的队列中，比较了粪便CP和粪便脂素-2之间的临床和内镜下活性相关相关性，并证实了这两种生物标志物在IBD中的诊断等价性。共聚焦显微镜和免疫细胞化学分析表明，在IBD患者的粒细胞、巨噬细胞和肠上皮中CP表达强烈(另见图1)．148数据一般表明，在临床和内镜下缓解的患者中，粪便CP显著降低，>150µg/g的值主要与疾病复发有关。168 - 170然而，其他研究报告了> 200-300µg/g的较高临界值与疾病复发有关。171 - 173国际炎症性肠病研究组织(IOIBD)最近发表的“选择炎症性肠病的治疗靶点”(strid - ii)建议宣布，粪便CP值<150µg/g为反映缓解的目标，表明粪便CP值在150 - 250µg/g之间是一个灰色地带。174相比之下，来自中国的患者人群显示出50µg/g的临界值适合区分活动性和非活动性UC，153因此，研究表明活动性疾病有不同的临界值，这可能是由缓解的定义、检测变异性和粪便CP浓度的种族差异来解释的。129 - 131据报道，在临床诊断耀斑之前，粪便CP会提前8周升高。相比之下，维持缓解的患者通常粪便CP浓度<60µg/g。175 176值得注意的是,Theede等据报道，粪便CP评估足以提前6个月和12个月确定复发风险，并评估UC的粘膜愈合。177基于大量的研究，IBD的临床决策在图2 b．粪便CP也被用作成人术后疾病复发的生物标志物178以及患有IBD的儿科患者。179一项包括9项研究的荟萃分析表明，>150µg/g的粪便CP截断值可能具有预测术后内镜复发的最佳总体准确性，敏感性为~70%。180值得注意的是，目前的建议是内镜检查(而不是单一的生物标志物筛查)来检测术后疾病复发。临床试验是必要的，以建立粪便CP(而不是内窥镜)，以指导治疗决策和建立术后治疗算法。只有这样，临床指南才可能推荐特定的粪便CP浓度，以表明疾病活动性和治疗干预的要求，这是目前正在避免的。181 182

    血清CP作为肠道内外炎症疾病的生物标志物

    近年来，血清CP作为评价IBD和其他结果不一致的炎症性疾病的潜在生物标志物而受到关注。例如，一项包含156名患者(82名IBD患者和74名非IBD患者)的研究表明，血清CP可能是评估炎症状态和疾病病程的一个有前途的标志物183进一步的研究证实了成人和儿童IBD患者的观察结果。184 185同样，一些肠道以外的炎症性疾病显示血清和/或组织CP浓度升高，如牛皮癣，186风湿性关节炎、187系统性红斑狼疮，188强直性spondyloarthritis,189牙周炎,190人类恶性肿瘤(如骨髓增生异常综合征，111头颈部鳞状细胞癌191膀胱癌,112非小细胞肺癌，113乳腺癌,114胰腺癌,115前列腺癌116还有肝细胞癌117)．有趣的是，大多数银屑病患者，特别是关节表现的银屑病患者，即使在低CRP水平的情况下，也可通过血清CP检测到全身炎症，突出了CP的高诊断敏感性。192然而，在II型糖尿病和肥胖症中观察到的系统性低度炎症也与血液CP浓度升高有关，193 - 195在代谢疾病之外的CP研究中，这可能是一个重要的混杂因素。

    最近，血浆和血清CP浓度被认为是评估COVID-19住院患者病程和结局的有价值的预后生物标志物，反映了当前和未来的疾病严重程度。196在肺炎克雷伯菌脓毒症患者血清CP浓度升高，可预测28天死亡率。197总的来说，这些研究表明CP在许多临床场景中指导管理(和潜在的治疗)的潜力，这一概念值得进行特定疾病的试验。

    结论

    过去十年的重大进展促进了我们对哺乳动物CP分子功能的理解。通过对小鼠粘膜表面的机制研究，将生物学见解转化为人类疾病是稀缺的，但将发展我们对CP作为炎症生物标志物的理解。S100A8和S100A9这两个亚基都具有广泛的细胞内和细胞外免疫调节特性(图3)．18 47 67 72然而，S100A8亚基在组织炎症和肿瘤发生中的生物学功能是否与S100A9相反仍存在争议。分析亚基和/或阻断不同结合位点的组织特异性敲除小鼠将有助于描述不同的细胞内或细胞外生物学功能。考虑到CP在炎症期间的转录调节和生物学功能，临床医生应该意识到其他疾病，最常见的是胃肠道(细菌或病毒)感染，但也包括恶性肿瘤、药物和移植物抗宿主病，都与粪便CP浓度的增加并行。粪便CP是一种广泛验证的IBD诊断和纵向评估的生物标志物，可以很好地反映内镜下疾病的活动。由于缺乏关于最佳粪便CP临界值的指南和数据，导致粪便CP的中间浓度为150-250µg/g(根据STRIDE-II建议，这是灰色区域)174)在IBD中经常难以解释，而<40µg/g则排除了IBD，而>250µg/g应提示IBD的评估或怀疑IBD耀斑(图2)．14 149 167我们认为，更好地理解CP的生物学功能，特别是S100A8和S100A9亚基，将在未来为人类的诊断和治疗带来新的进展。

    Calprotectin in the control of gut inflammation. (1) Inflammatory bowel diseases arise from a disrupted host-microbe interplay resulting in chronic remittent gut inflammation. (2) Tissue inflammation is driven by cytokines (yellow) activating innate and adaptive immunity. (3) Acute inflammation leads to the mucosal recruitment of neutrophil granulocytes (violet) which partly migrate into the gut lumen. Neutrophils constitutively express and release calprotectin (blue) which may fuel mucosal inflammation, as calprotectin drives neutrophil chemotaxis, induces the expression of endothelial adhesion molecules and activates pattern recognition receptors (e.g. Toll-like receptor 4 or receptor for advanced glycation end products) on innate and adaptive immune cells. Calprotectin in neutrophils modulates tissue adherence by microtubule rearrangements (green) and cytotoxicity by generation of reactive oxygen species via NADPH oxidase. (4) Calprotectin also harbours antimicrobial functions. Calprotectin allows chelation of essential divalent metal ions (e.g. calcium, iron or zinc) limiting growth of invasive and commensal gut bacteria. (5) Calprotectin represents a well-studied non-invasive (systemic and faecal) inflammatory biomarker in inflammatory bowel diseases due to its stability at room temperature, assay reproducibility and low costs. However, faecal calprotectin is also elevated during gut infection, other gastrointestinal diseases and in drug-induced enteropathy. ROS, reactive oxygen species.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3
    图3

    钙保护素在控制肠道炎症中的作用。(1)炎症性肠病是由宿主-微生物相互作用中断引起的慢性肠道炎症。(2)组织炎症是由激活先天免疫和适应性免疫的细胞因子(黄色)驱动的。(3)急性炎症导致中性粒细胞(紫色)的粘膜募集，部分迁移到肠腔。中性粒细胞构成性表达并释放钙保护素(蓝色)，钙保护素驱动中性粒细胞趋化，诱导内皮粘附分子的表达，并激活先天和适应性免疫细胞上的模式识别受体(例如toll样受体4或晚期糖基化终产物受体)，从而引发粘膜炎症。中性粒细胞中的钙保护素通过微管重排(绿色)调节组织粘附，并通过NADPH氧化酶产生活性氧来调节细胞毒性。(4)钙保护蛋白还具有抗菌作用。钙保护素可以螯合必需的二价金属离子(如钙、铁或锌)，限制侵入性和共生肠道细菌的生长。(5) Calprotectin因其室温稳定性、检测可重复性和成本低，是一种被充分研究的非侵入性(全身和粪便)炎症性肠病生物标志物。然而，粪便钙保护蛋白在肠道感染、其他胃肠道疾病和药物引起的肠病中也会升高。 ROS, reactive oxygen species.

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    脚注

    • 贡献者所有作者的贡献相同。

    • 资金我们非常感谢奥地利科学基金(FWF P33070)(给t.e.a)的支持。我们感谢奥地利研究促进机构FFG的卓越计划(卓越技术能力中心- comet):由BMVIT、BMWFW、Wirtschaftsagentur Wien和Standortagentur Tirol资助的血管衰老蒂罗尔卓越研究中心(k项目号843536)。

    • 相互竞争的利益没有宣布。

    • 出处和同行评审不是委托;外部同行评审。