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摘要
客观的与组胺-2受体拮抗剂(H2RAs)相比，确定质子泵抑制剂(PPIs)是否与结直肠癌风险增加相关。
设计英国临床实践研究数据链用于识别1990年至2018年PPIs和H2RA的启动者，随访至2019年。Cox比例风险模型适用于估计结直肠癌的边际hr和95% ci。使用使用日历时间特定倾向评分的标准化死亡率权重对模型进行加权。预先指定的二次分析评估了与累积持续时间、累积剂量和治疗开始以来的时间的相关性。在5年和10年的随访中计算了伤害所需的数量。
结果队列分别包括1 293 749和292 387个PPIs和H2RAs的启动者，随访的中位持续时间为4.9年。虽然PPIs的使用与结直肠癌风险的总体增加无关(HR: 1.02, 95% CI 0.92 ~ 1.14)，但HR随PPI使用累积时间的增加而增加(<2年，HR: 0.93, 95% CI 0.83 ~ 1.04;2-4年，HR: 1.45, 95% CI 1.28 ~ 1.60;≥4年，HR: 1.60, 95% CI 1.42 ~ 1.80)。在治疗开始以来的累积剂量和时间方面观察到类似的模式。在5年和10年的随访中，伤害的数量分别为5343和792。
结论虽然与H2RAs相比，PPIs的任何使用与结直肠癌风险的增加无关，但长期使用可能与该恶性肿瘤风险的适度增加相关。
- 流行病学
- 结肠直肠癌
- acid-related疾病
数据可用性声明
没有相关数据。没有其他数据。
来自Altmetric.com的统计
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关于这个主题我们已经知道了什么?
关于质子泵抑制剂的使用与结直肠癌发病率之间的关系，以前的观察研究提供了相互矛盾的证据。
以前的研究受到样本量小、随访时间短和其他方法缺点的限制。
新的发现是什么?
这项研究的结果表明，任何质子泵抑制剂的使用都与结直肠癌风险的增加无关。
然而，长时间使用质子泵抑制剂可能与结肠直肠癌风险的适度增加有关。
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?
鉴于质子泵抑制剂通常被过度使用，使用时间过长，本研究强调需要重新评估定期持续治疗的必要性。
简介
质子泵抑制剂(PPIs)是几种胃病的常用处方药，包括消化性溃疡、胃食管溃疡和巴雷特食管。1 2组胺-2受体拮抗剂(H2RAs)是另一类抑酸药物，也适用于类似的情况，尽管它们在降低胃酸水平方面不如PPIs有效。1最近的证据表明，PPIs通常被过度使用，要么是在没有循证适应症的患者中使用，要么是使用时间超过必要的时间。3.这是特别相关的，因为一些观察性研究已经将PPIs的使用与不同的不良健康结果联系起来，包括胃肠道恶性肿瘤，如结肠直肠癌。42
高胃泌素血症可能由长期使用PPIs引起，14反过来，这可能与结直肠癌的发展有关，因为高胃泌素血症已被证明在体外促进正常和恶性结肠和直肠癌细胞的增殖。15 - 20虽然动物模型表明胃泌素过高会导致腺瘤进展，这是结直肠癌的重要前兆，21PPI使用与腺瘤性息肉之间的关系在人类中尚未得到一致的显示。22迄今为止，一些调查PPI使用与结直肠癌之间关系的观察性研究得出了相互矛盾的结果(相对风险从0.85到2.54不等)，并存在重要的方法学缺陷。42现有文献中产生偏差的主要来源包括适应症混淆、流行用户的纳入和延迟偏差。第23 - 25这些改变结论的偏差可能导致虚假和夸大的联系，限制了从这些研究中得出的结论。
鉴于相互矛盾的观察证据，目前尚不清楚PPIs的使用是否与结直肠癌的发病率有关。结直肠癌是癌症死亡的主要原因，在年轻人中发病率不断上升。26日27日还需要更多的研究来更好地说明这类广泛使用的药物的安全性。因此，这项以人群为基础的大型队列研究的目的是确定PPIs的使用与H2RAs的使用相比，是否与结直肠癌风险的增加有关。
方法
数据源
我们使用的数据来自英国临床实践研究数据链(CPRD)，这是一个大型的计算机化数据库，包含超过1500万患者的纵向初级保健记录。28 29《疾病预防和预防手册》载有关于医疗诊断和程序、处方细节(包括剂量和数量)、实验室值和生活方式特征(包括吸烟和体重指数)的信息。这些数据经过了广泛的验证，对包括结直肠癌在内的各种诊断产生了高阳性预测值和高敏感性。30-36事实上，在几项研究中，结直肠癌的敏感性、特异性和阳性预测值均在90%以上。到三十五此外，在评估183个不同诊断的有效性时，使用额外的内部或外部数据确认的病例中位数为89%。36
研究人群
我们使用新用户、主动比较器设计来比较新使用PPIs治疗的患者(包括所有在英国可用的:埃索美拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑或雷贝拉唑;在线补充表1)新接受H2RAs治疗的患者(包括所有在英国可用的:西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁或雷尼替丁;在线补充表2)．我们选择H2RAs作为比较组，因为它们代表与PPIs相似适应症的临床相关组，因此应尽量减少适应症的混淆。队列输入定义为从1990年1月1日至2018年4月30日首次开具PPI或H2RA处方的日期。被纳入队列的患者必须至少18岁，在队列加入前在CPRD中有至少1年的医疗信息;后者作为洗脱期，以确保PPIs和H2RAs的新使用。我们排除了在队列开始时同时开PPI和H2RA的患者，以及有Zollinger-Ellison综合征(PPI使用的罕见指征)病史的患者。1或者囊性纤维化，它会增加早发性结直肠癌的风险，37在队列进入时或之前的任何时间。我们还排除了有结直肠癌病史(即排除了流行病例)或罕见的遗传性癌症综合征(家族性腺瘤性息肉病、Lynch综合征、Li Fraumeni综合征、Peutz-Jeghers综合征或Cowden综合征)的患者，38-41在队列进入时或之前的任何时间。最后，为了留出足够的潜伏期并尽量减少检测偏差和反向因果关系，队列研究被限制在进入队列后至少随访1年(即1年滞后期)的患者。42
风险的定义
患者被认为在进入队列后1年开始持续接触他们的队列起始药物(即PPI或H2RA的第一个处方)，直到随访结束。该暴露定义不考虑治疗终止，与假设的生物学机制一致(即，长期使用PPI导致的腺瘤进展即使在治疗停止后也会进展)。因此，从进入队列1年后开始对患者进行随访，直到诊断出结直肠癌(使用Read代码进行识别，在线补充表3)，在切换研究药物类别后1年(即从PPI切换到H2RA或反之亦然，以解释1年的滞后期，滞后期中的人员时间归因于首次接触)，因任何原因死亡，终止在全科医生注册，或研究期结束(2019年4月30日)，以先发生的情况为准。在线补充图1说明此曝光定义的示意图。
潜在的混杂因素
我们考虑了以下潜在的混杂因素，所有这些因素都是在队列加入时或之前测量的:年龄(使用三次样条模型作为连续变量建模，以解释与结果可能的非线性关系)，43性、酒精相关疾病、吸烟状况(现在、以前、从未吸烟)、BMI、2型糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、慢性阻塞性肺病、癌症(非黑素瘤皮肤癌除外)、克罗恩病、UC、其他IBD、胃肠道息肉、胆囊切除术和实体器官移植。我们还考虑了使用抑酸药物的适应症(已批准的适应症:消化性溃疡、GORD、消化不良、幽门螺杆菌感染和巴雷特食管;适应症外指征:胃炎/十二指肠炎和胃痛)。我们还纳入了以下先前与结直肠癌发病率相关的药物，在队列进入前的任何时间测量:激素替代疗法、阿司匹林、其他非甾体抗炎药物、他汀类药物、双磷酸盐和使用合成前列腺素类似物，这是用于治疗胃疾病的较老药物。1最后，我们纳入了健康寻求行为的措施，如乳房x光检查、前列腺特异性抗原检测、结肠直肠癌筛查和流感疫苗接种。
统计分析
我们使用日历时间特定倾向评分来重新衡量我们的研究人群。44使用多变量logistic回归，我们估算了队列开始时(1990-1994,1995-1999,2000-2004,2005-2009,2010-2018)5年日历带内的倾向得分，作为接受PPI与H2RA的预测概率，其条件是上述协变量。选择日历时间特异性倾向评分来解释研究期间酸抑制剂处方和结直肠癌发病率的时间变化。3 45倾向评分分布非重叠区域的患者从分析中剔除。使用倾向评分，使用标准化死亡率权重分配治疗权重。因此，PPI引发剂的权重为1,H2RA引发剂的权重为处理概率的概率(倾向评分/(1-倾向评分))。46这个权重的作用是增加比较者患者(即H2RA使用者)的权重，以代表治疗人群(即PPI使用者)。我们使用标准化差异评估协变量平衡，差异小于0.10被认为是可接受的。47
根据泊松分布，计算每个暴露组的结肠直肠癌发生率为95%的ci。绘制加权Kaplan-Meier曲线以显示PPI和H2RA使用者在随访期间的结直肠癌累积发病率。加权Cox比例风险模型适用于使用稳健方差估计方法估计95% ci的大肠癌的边际hr。这一边际HR是描述被治疗者平均治疗效果的群体水平估计值;PPI队列中治疗的平均因果效应。46 48最后，我们使用Kaplan-Meier方法计算了在随访5年和10年所需的伤害数量。49
二次分析
我们进行了五次分析。第一项分析根据累计使用时间、累计奥美拉唑等价物和开始治疗的时间来评估持续-反应和剂量-反应关系。累积持续时间的定义是将每个PPI处方从队列进入到定义风险集事件的时间的持续时间相加。鉴于各种PPIs的效力不同，累积剂量的定义采用限定日剂量，这是世界卫生组织(在线补充表4)．50将单个PPI分子转化为奥美拉唑等效物，通过将从队列进入到风险集的每个处方的剂量相加计算累积剂量。根据规定的每日剂量，一个30天疗程30毫克的埃索美拉唑患者的使用量相当于一个30天疗程20毫克的奥美拉唑患者的使用量。最后，自开始治疗以来的时间定义为队列进入和风险集之间的时间。通过使用预定义类别(<2年、2 - 4年和≥4年)的时间依赖性Cox比例危害模型估计这些二次照射的hr，并使用限制性三次样条模型灵活建模累积持续时间和剂量。43其次，我们根据PPI的类型(奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑或组合)进行分层，以确定是否有任何分子特异性效应。第三，为了确定这种关联是否因癌症类型而不同，我们通过对结肠癌和直肠癌进行分层，重复了最初的分析。第四，我们考虑了性别、年龄(<40岁、40 - 59岁和≥60岁)、IBD史(包括UC和克罗恩病)、胃肠道息肉和使用阿司匹林是否会影响测量值的改变。年龄、性别、IBD和胃肠道息肉病史是结肠直肠癌的重要不可改变的危险因素，而使用阿司匹林与结肠直肠癌的风险降低有关。51-56对于这些分析，我们在主要模型中包含了暴露状态与这些变量之间的相互作用项。最后，我们根据基线时最常见的批准适应症(GORD、消化性溃疡和消化不良)计算HRs。
敏感性分析
我们进行了六项敏感性分析，以评估我们发现的稳健性。首先，我们通过将暴露滞后期增加到3年、5年和10年来重复初步分析，因为延迟窗口的最佳长度存在不确定性。这些分析分别局限于随访至少3年、5年和10年的患者。其次，为了解决信息审查的影响，我们没有审查在药物类别之间切换的患者(即有意治疗暴露定义)。第三，作为研究信息性审查影响的另一种方法，我们使用了审查权的稳定逆概率来解释在随访期间切换药物类别时的审查，57 58并考虑到任何原因的死亡风险。59在1年间隔内使用两个独立的逻辑回归模型计算审查权重，其中一个估计药物切换后未审查的概率，另一个估计不死亡的概率(在线补充方式一)．第四，由于最近发现某些H2RAs被一种可能的致癌物(n -亚硝基二甲胺(NDMA))污染，60我们在2017年12月31日重复了该分析，并截断了后续分析，这是在发现NDMA污染物之前。60第五，为了研究残差混杂的影响，我们使用高维倾向评分(HD-PS)方法来计算处理权重(在线补充方法二)．61对于这一分析，我们考虑了上面列出的所有预定义协变量，以及从HD-PS算法中经验选择的200个协变量。最后，我们利用2年内估计的筛查权重的逆概率，研究了差异筛查摄取的检测偏差的潜在影响(在线补充方法三)．62所有分析均采用SAS V.9.4 (SAS Institute)和R V.4.0.2 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria)进行。
患者和公众的参与
由于我们的研究涉及二手数据的使用，我们没有将患者纳入研究参与者。患者没有参与研究的设计或实施。我们不打算让患者参与结果的传播，也不打算直接向患者传播结果。
结果
队列分别包括1 293 749和292 387个PPIs和H2RAs的启动者(图1)．在4.9年的随访中(包括1年的队列进入后潜伏期)，PPI使用者发生了6759起大肠癌事件，而H2RA使用者发生了1264起大肠癌事件。PPI和H2RA使用者的结肠直肠癌粗发病率分别为每10万人年105.5 (95% CI 103.0 ~ 108.0)和87.7 (95% CI 82.9 ~ 92.7)。
研究流程图说明质子泵抑制剂(PPI)和组胺-2受体拮抗剂队列(H2RA)的构建。
表1显示了加权前后PPI和H2RA使用者的基线特征。加权前，暴露组在年龄、性别、IBD史和癌症史方面相似。PPI服用者更有可能是前吸烟者，肥胖，使用非甾体抗炎药和他汀类药物，患有2型糖尿病和高血压，但与H2RA服用者相比，PPI服用者发生消化不良的可能性更小。PPI使用者也更有可能接受结肠直肠癌筛查，并有前列腺特异性抗原检测的历史。加权后，暴露组在所有研究协变量上都很平衡，所有标准化差异均低于0.10。在随访期间，52.8%的H2RA用户添加或切换到PPIs, 7.7%的PPI用户添加或切换到H2RAs。
表2给出了一次分析和二次分析的结果。在调整治疗权重后，与使用H2RAs相比，任何PPIs的使用都与结直肠癌发病率无关(HR: 1.02, 95% CI 0.92 - 1.14)。两组的结直肠癌累积发病率相似(在线补充图2)．在二次分析中，随着累计使用时间、累计奥美拉唑等量物和治疗开始时间的增加，风险逐渐增加(表2)．在所有暴露定义的最高使用类别中，风险最高(≥4年累积持续时间，HR: 1.60, 95% CI 1.42至1.80;≥29 200 mg奥美拉唑剂量当量，HR: 1.58, 95% CI 1.39 ~ 1.78;≥4年开始治疗，HR: 1.19, 95% CI 1.03 - 1.34)并在受限三次样条模型中持续升高(在线补充数字34)．在5年的随访中需要伤害的人数是5343人，在10年的随访中是792人。没有证据表明分子特异性效应(在线补充表5)，在按结肠癌和直肠癌进行分层时，风险没有差异(在线补充表6)．PPI使用与结直肠癌之间的相关性受性别影响(男性HR: 0.90, 95% CI 0.78 ~ 1.04;女性HR: 1.22, 95% CI 1.04 ~ 1.45，在线补充表7)，但不受年龄、IBD病史、胃肠道息肉或阿司匹林使用的影响(在线补充表8-10)．基线时，消化不良患者的HR略有升高，尽管不同适应症的ci有很大重叠(在线补充表12)．
敏感度分析得到高度一致的结果(图2，在线补充表13至18)．总体而言，HRs从有意治疗暴露定义的0.97到筛查分析的1.24不等。PPI和H2RA队列的筛查率分别为55.4和20.0 / 1000人年。
森林图总结了初级分析和敏感性分析的结果，与使用组胺-2受体拮抗剂相比，使用质子泵抑制剂与结直肠癌之间的关系的加权hr和95% ci。
讨论
主要研究结果
在这项以人群为基础的大型队列研究中，我们评估了PPIs的启动物与H2RAs的启动物相比是否具有更高的结直肠癌风险(图3)．虽然PPIs的使用与结直肠癌风险的增加无关，但有证据表明存在持续-反应关系，相对风险随着使用时间、剂量和时间的增加而升高。在5年和10年的随访中，伤害的数量分别为5343和792。这种关联受性别的影响，与男性相比，女性PPI启动者患结直肠癌的风险更高。几项敏感性分析的结果基本一致，尽管调整筛查导致HR略有增加，因为结肠直肠癌筛查是一种降低结肠直肠癌风险的介入程序。63
图解总结:图解总结突出了质子泵抑制剂与结直肠癌之间的关系的主要发现，与组胺-2受体拮抗剂的使用相比较。
与以往研究的比较
现有的证据表明PPIs的使用和结肠直肠癌风险之间的关系是不一致的，相对风险在0.85到2.54之间(在线补充表19)．42虽然我们研究的总体结果与之前的一些研究一致，4 5 8 - 12很少有研究发现持续时间-反应关系的证据。5 11日13然而，我们的研究与之前的文献在方法上有重要的差异，这可能解释了一些不同的发现。首先，虽然一些研究评估了H2RAs对结直肠癌风险的影响(相对风险范围从0.80到2.10)，6 7 12没有研究使用H2RAs作为活性比较物。将PPI使用者与一般人群进行比较可能会因指征混淆而导致虚假的关联。23之前的研究也受到其他重要偏差的限制，比如纳入了流行用户、时间相关偏差(如时间窗和不朽时间偏差)，以及未能考虑癌症潜伏期。24 25 64 65鉴于这些改变结论的偏差，很难解释现有的文献。
目前关于PPI使用与结直肠癌之间关系的生物学证据有限。事实上，通过使用PPI长期抑制胃酸会导致高胃泌素血症，14这与体外正常和恶性结肠癌和直肠癌细胞的增殖增加有关。15 - 20然而，我们的研究结果表明，对于大多数使用PPIs作为短期治疗的PPI使用者来说，这并不等于结肠直肠癌风险的显著增加。此外，关于高胃泌素血症是否会导致腺瘤进展，文献中尚无共识。21日22虽然我们没有发现任何PPI的使用会增加结直肠癌的风险，但我们的研究结果确实支持上述的生物学假设，即在服用PPIs时间延长的患者中，结直肠癌的风险会适度增加。因此，在长期PPI使用者中，长时间的高胃泌素血症可能导致结直肠癌风险增加。这种关联也可以用使用PPI引起的肠道微生物群变化来解释，66 67这可以改变结肠直肠癌的易感性和进展。68
本研究的优势和局限性
这项研究有几个优点。首先，据我们所知，这是迄今为止规模最大、潜在随访时间最长的研究。其次，与之前的研究相反，我们在分析中使用了主动比较器，最大限度地减少了指征的混淆，并提出了有临床意义的比较。第三，我们的新用户研究设计消除了与纳入流行用户相关的偏差，如生存偏差和混淆。这种主动比较器新用户研究设计还将不朽时间偏差的可能性降至最低，因为人的风险时间在治疗开始后开始。69第四，我们使用倾向得分加权模型，这确保了基线混杂因素在我们的研究组之间很好地平衡。最后，我们提出了绝对风险的度量，这对于理解使用PPIs的结肠直肠癌患者的潜在负担很重要。
本研究有一定的局限性需要考虑。首先，可能存在一些暴露分类错误，因为CPRD捕获的是全科医生开具的处方，而不包含专家处方或非处方使用的数据。然而，在英国，全科医生负责胃部疾病的长期护理，70有基础疾病的患者，如果需要中长期治疗，在经济上鼓励他们接受全科医生的处方，而不是非处方药。尽管如此，我们预计任何潜在的暴露错误分类在暴露组之间是无差异的。也不可能衡量治疗依从性，尽管这在接触组之间不太可能有差异。其次，我们无法根据癌症分期或肿瘤部位(结肠vs直肠或左结肠vs右结肠)对结果进行分层，因为这些变量在CPRD中无法获得。这将有助于了解任何观察到的结肠直肠癌风险增加是否是由于检测增加的结果。第三，在这一队列中筛查的流行程度可能被低估。71最后，与所有观察性研究一样，未知或未测量混杂因素可能产生残留混杂，包括家族史、饮食或种族。在我们的倾向评分模型中，我们试图使用一个主动比较器和各种各样的潜在混杂因素来最小化残留混杂的影响。此外，HD-PS分析的结果包括额外的200个协变量，这些协变量可能是未知或未测量混杂因素的代理，61产生高度一致的发现。
总之，本研究结果表明，尽管与使用H2RAs相比，任何PPIs的使用与结直肠癌风险的增加无关，但长期使用可能与该恶性肿瘤的风险增加有关。尽管结肠直肠癌的绝对风险在个人水平较低，但鉴于PPI的高流行率，这种风险的增加可能转化为人口水平结肠直肠癌病例的显著过量数量。考虑到这种风险，对于那些不再需要治疗的患者，应该取消开PPIs的处方，医生应该密切监测需要长期PPI治疗的患者。
数据可用性声明
没有相关数据。没有其他数据。
伦理语句
病人同意发表
伦理批准
该研究方案得到了犹太民主与民主委员会独立科学咨询委员会(方案编号为21_000341)和犹太总医院研究伦理委员会的批准。
致谢
本研究由加拿大卫生研究院基金会计划拨款(FDN-143328)资助。主办方对研究的设计和进行、数据的收集、管理、分析或解释以及稿件的准备、审查或批准没有任何影响。DA是加拿大卫生研究院Vanier加拿大研究生奖学金的获得者。EGM获得了来自Québec - Santé研究基金会的chercheer - boursier奖。MES是加拿大卫生研究院第2层研究主席。SS是杰出詹姆斯·麦吉尔教授奖的获得者。洛杉矶拥有来自Québec - Santé研究基金会的chercheer - boursier高级奖，并获得了麦吉尔大学的William Dawson学者奖。
补充材料
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补充数据
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脚注
贡献者所有的作者都构思并设计了这项研究。洛杉矶获得了数据。DA和LA进行了统计分析。MES和SS提供了统计专门知识。所有作者都对数据进行了分析和解释。EGM和ANB提供了临床专业知识。DA写了手稿，所有的作者都对手稿进行了批判性的修改。LA监督了这项研究，并且是担保人。所有作者都同意最终版本的手稿，并同意对工作的准确性负责。
相互竞争的利益SS参加了Atara Biotherapeutics、Boehringer-Ingelheim、Bristol-Myers-Squibb、Merck和Pfizer的咨询会议或作为嘉宾演讲者，均与本研究无关。LA担任Janssen和辉瑞公司的顾问，从事与本研究无关的工作。其他作者在过去三年内与任何可能对所提交作品有兴趣的组织没有经济关系;没有其他关系或活动可能影响提交的工作。
来源和同行评审不是委托;外部同行评议。
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