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摘要
重要性家族性腺瘤性息肉病(FAP)患者发生十二指肠腺瘤和癌症的风险显著增加。舒林酸和厄洛替尼联合使用可减少十二指肠息肉负担，但与较高的不良事件(AE)率相关。目的:评估每周一次厄洛替尼干预方案是否能改善FAP患者的声发射情况，同时仍能提供减少息肉负担的疗效。设计、设置和参与者:2017年10月至2019年9月，在8个学术癌症中心进行了单臂试验，招募了46名FAP患者。
曝光受试者自行口服厄洛替尼350 mg，每周1次，持续6个月。主要结果和测量方法:在基线和6个月时，通过食管胃十二指肠镜评估十二指肠近端息肉负担(息肉直径之和)，以平均百分比变化定义为主要疗效结果。将2-3级AEs的发生率作为共同主要结果进行评估。次要结果包括十二指肠息肉总数的变化，以及下消化道(GI)息肉负担和计数的变化(对于通过选择性下消化道内镜检查的参与者)。
结果46名参与者(平均年龄44.1岁(范围18-68岁);女性，22人(48%));42名参与者完成了6个月的干预，并被纳入按方案分析。每周接受厄洛替尼干预6个月后，十二指肠息肉负担显著减少，平均变化百分比为- 29.6% (95% CI为- 39.6%至- 19.7%;p < 0.0001)。基线时由晚期十二指肠息肉病(Spigelman 3)患者定义的亚组分析也观察到类似的结果(平均，−27%;95% CI，−38.7% ~−15.2%;p < 0.0001)。干预后的Spigelman分期降低了12%的参与者。干预6个月后，下GI息肉数量也减少(中位数，−30.8%; IQR, −47.4% to 0.0%; p=0.0256). Grade 2 or 3 AEs were reported in 71.7% of subjects, with only two experiencing grade 3 toxicity at least possibly related to intervention.
结论在这个单臂、多中心的FAP试验中，每周1次厄洛替尼可显著降低十二指肠息肉负担，并在6个月的干预后适度降低下消化道息肉负担。尽管仍有近四分之三的参与者报告发生了不良事件，但这些事件的级别普遍较低，且耐受性良好。这些发现支持进一步研究厄洛替尼作为一种有效的、可接受的预防fas相关GI息肉病的癌症药物。
试验注册号码NCT02961374．
- 息肉病
- 家族性腺瘤息肉病
- 癌症遗传学
- 化学预防
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关于这个话题我们已经知道了什么
家族性腺瘤性息肉病(FAP)患者患结直肠和十二指肠腺瘤和癌症的风险显著增加。多项研究表明，环加氧酶抑制剂舒林酸和塞来昔布可显著抑制FAP患者的结直肠腺瘤性息肉，但其对十二指肠瘤变的疗效一般。本研究旨在评估每周一次厄洛替尼减轻FAP患者十二指肠腺瘤负担的有效性和安全性。
这项研究补充了什么
在这个多中心单臂试验中，每周一次厄洛替尼350 mg干预6个月后，十二指肠息肉负担显著减少，减少的平均百分比变化近30% (p<0.0001)。虽然不良事件仍有报道，但这些事件一般级别较低，耐受性良好。
这项研究将如何影响研究、实践和/或政策
这些发现支持进一步研究厄洛替尼作为一种有效的、可接受的预防fas相关胃肠道息肉的癌症药物。该策略可作为目前内镜和手术治疗方法的补充，降低发病率。
简介
家族性腺瘤性息肉病(FAP)是一种常染色体显性遗传癌症综合征，由大肠腺瘤性息肉病的种系突变引起(APC)基因。在其典型形式中，该疾病的特征是结肠内成百上千个腺瘤性息肉的进行性发展，如果不及时治疗，发生结肠直肠癌的风险接近100%。一旦结肠息肉的负担超出了内镜治疗的范围，直肠切除术或(次)全结肠切除术是公认的治疗标准。超过80%的FAP患者发生十二指肠上消化道息肉，其中5%-12%的患者发生十二指肠和壶腹周围癌。1与结直肠疾病不同，目前通过内镜(十二指肠息肉切除术，乳头切除术)和或手术(保留胰腺的十二指肠切除术，胰十二指肠切除术-惠普尔)预防十二指肠癌的方法并不理想，可能与显著的发病率相关。此外，十二指肠息肉的手术干预具有较高的死亡率和发病率，可以显著影响生活质量。2 3因此，目前迫切需要改进癌症预防策略，以延迟或中断与fas相关的十二指肠癌变。
多项研究表明，环氧合酶-1和环氧合酶-2 (COX-1和COX-2)抑制剂舒林酸和塞来昔布分别能显著抑制结直肠腺瘤性息肉。4 - 6然而，根据现有的文献，这类药物似乎对十二指肠腺瘤有更温和的疗效。7COX抑制剂还与心血管副作用有关，这降低了在零星结直肠癌预防中常规使用的热情。进一步使广泛的临床应用复杂化的是，美国食品和药物管理局(FDA)加速批准塞来昔布治疗FAP结直肠疾病被制造商自愿撤回，因为在加速批准(子部分H)中要求作为批准条件的上市后研究，旨在验证临床效益，并从未完成。8
研究表明，体细胞APC失活和表皮生长因子受体(EGFR)信号通路促进COX-2的表达和随后的肠肿瘤发展。9 - 11在小鼠模型中进行的临床前研究和2期双盲安慰剂对照随机FAP厄洛替尼-舒林达克临床试验(f抑止试验)(NCT1187901)的结果显示，仅在治疗6个月后，COX和EGFR抑制联合舒林达克和厄洛替尼可显著降低十二指肠和结肠息肉负担69%-71%。12然而，不良事件(ae)很常见，在积极治疗的参与者中观察到超过80%的痤疮型皮疹，这可能限制了在本研究中应用的给药计划下使用该医疗方案。最近在头颈癌患者中进行的研究表明，每周给药一次厄洛替尼的药代动力学可能会导致更低的副作用。13 - 15关于COX抑制剂在FAP中的使用，FDA撤回塞来昔布的批准、心血管副作用和对十二指肠息肉的有限疗效结合起来，提出了厄洛替尼作为单一药物是否在FAP癌症预防中有效(副作用更少)的问题。
因此，我们设计并进行了一项由美国国家癌症研究所赞助的单手臂、多中心、二期试验，以评估每周一次350mg厄洛替尼减少FAP患者十二指肠腺瘤负担的有效性和安全性。
方法
研究设计
为了进一步开发厄洛替尼作为FAP相关癌症化学预防候选药物的剂量和安全性的证据基础，本研究设计为一项单臂试验，参与者为遗传或临床证实的FAP，于2017年10月27日至2019年9月6日在8个学术癌症中心进行。参与研究的机构包括美国亚利桑那州斯科茨代尔的梅奥诊所;克利夫兰诊所，美国俄亥俄州克利夫兰;密歇根大学，安娜堡，密歇根，美国;美国犹他州盐湖城犹他大学;美国明尼苏达州罗切斯特的梅奥诊所;美国宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学;波多黎各圣胡安大学;德克萨斯大学安德森癌症中心，美国德克萨斯州休斯顿。
所有入学院校在入学前都已收到本地机构审查委员会(IRB)对中央机构审查委员会批准的确认。筛查前，所有受试者均接受知情同意，并签署经批准的知情同意文件。
符合条件的参与者包括18-69岁的男性和女性，所有种族和民族，英语或非英语，诊断为FAP。FAP的诊断需要通过基因(致病/可能致病的种系变异)进行确认APC)和/或临床(有FAP家族史的100例结直肠腺瘤)。符合条件的受试者有十二指肠疾病记录(Spigelman 2期或3期)，无厄洛替尼治疗史或对厄洛替尼过敏史。其他入选标准包括:愿意遵守研究要求并停止使用非甾体类抗炎药(NSAIDs)(除使用≤81 mg/天或650 mg/周外)和烟草，不使用强效CYP3/4抑制剂或诱导剂，筛查前3年内无并发疾病或浸润性恶性肿瘤史，无上消化道手术史，不排除十二指肠前10 cm的评估，ECOG(东部肿瘤合作组)绩效状态≤1，骨髓和器官功能正常，未怀孕或哺乳期，无重度不典型增生或癌症的证据，可量化的息肉负担，不定期使用会改变胃肠道pH值的药物。
在基线时，采用食管胃十二指肠镜(EGD)进行内镜评估，与之前的fbudapest研究一致，发表在《美国医学会杂志》(JAMA)上。12日16简而言之，在十二指肠球远端10厘米处放置一个纹身，以确定“可评估的十二指肠段”。计数所有息肉，每个息肉的相关大小(由内窥镜医生使用2.4 mm的闭合活检钳估计)被绘制，并以1 cm间隔计算可评价的10 cm段的Spigelman评分。计数和绘图完成后，至少一个息肉，连同任何怀疑为高度不典型增生或恶性的息肉，进行活检并送到当地病理学家进行评估和Spigelman分期确定。为了研究目的，我们从所有参与者中获得了四份大体正常十二指肠黏膜的内镜活检和一份(适用于Spigelman 2)或两份(适用于Spigelman 3)十二指肠息肉的内镜活检。将正常黏膜和息肉各取1个活检组织置于RNAlater中，其余标本置于液氮中速冻。虽然中心复查不是一个有效的工具，所以没有用来确定结果测量，但所有的过程都拍摄了静态照片和视频。有至少10cm直肠或回肠袋的患者也接受了可选的下消化道内窥镜检查，并进行息肉计数和研究活检收集。只有满足所有纳入和排除标准的受试者才能进行药物干预(图1)．
CONSORT(试验报告综合标准)通过临床试验的课题进展流程图。减毒FAP AFAP;FAP，家族性腺瘤性息肉病。
在干预阶段，参与者自我口服厄洛替尼350 mg，每周1次，每周大约同一天/时间，持续6个月。厄洛替尼(FDA IND(研究新药)豁免108086)是由国家癌症研究所癌症预防部门通过与药品制造商的合同提供的。通过对参与者日记的药量回顾来评估药物依从性。在干预期间和结束时进行了安全评估，包括实验室评估(血液、尿液和妊娠测试)。按照良好临床实践的机构标准，进行重复EGD和下位内镜检查，息肉绘制和研究活检收集与基线程序相同，之后息肉被清除并由当地病理学家复查。
主要的端点
有两个共同的主要终点。第一个共同主要终点定义为十二指肠息肉负担的平均百分比变化(基于从基线到干预后6个月所有息肉的直径之和)，在EGD期间进行评估。在开始使用厄洛替尼干预前30天内(第0个月)和开始干预后6个月内(第6个月)进行内镜评估。假设在干预6个月后，每周使用厄洛替尼可以显著减少十二指肠息肉负担。
第二个共同主要终点被定义为2/3级肿瘤不良事件术语标准(CTCAE) V.4 AEs的比率。假设每周使用厄洛替尼可以显著降低2/3级AE率，与之前从fbudapest试验报告的数据相比。12
二次端点
次要终点包括:(1)十二指肠息肉数量的绝对变化和百分比变化;(2)十二指肠息肉按Spigelman分期分层;(3)遗传诊断组的十二指肠息肉负担;(4)基线至第6个月结肠息肉数量和负担的绝对变化和百分比变化。对于继发终点累及结肠直肠者，将剩余下肠的长度分层分为两组:回肠袋-肛门吻合组或回肠直肠吻合组的直肠残余组。为了评估每周厄洛替尼的安全性和耐受性，所有参与者从他们第一次服用厄洛替尼开始评估毒性。
统计分析
基于双侧显著性水平0.05的配对t检验，在35名可评估受试者中，我们估计81%的能力检测到息肉负担平均下降15%，与基线相比。功率计算假设效应量为50%，标准差为30%。
对于2/3级AE共同主要终点，35名可评估患者将有83%的概率检测出2/3级AE率从50%下降到25%，假设双侧显著性水平为0.05，并对单个比例使用精确检验。对于至少35例符合条件的患者，每个方案对两个主要终点(息肉负担和ae)的估计功率至少为80%。总共有42名可评价的参与者被登记，因此满足了实现可接受的统计能力所需的应计目标。
在评估十二指肠息肉负担平均百分比变化的初步分析中，我们使用了配对t检验，因为百分比变化分布近似正态分布。对于2/3级声发射初步分析，假设原假设为50%，对单个比例进行单样本精确检验。如果发现一个连续的次要端点不是近似正态分布，则使用配对Wilcoxon Signed-Rank检验;否则，采用配对t检验。使用SAS V.9.4 (SAS Institute)进行分析。没有为执行多个测试进行调整。P值是双面的，P值<0.05被认为有统计学意义。
完整的研究方案可在在线补充附录1．
结果
人口特征
从2017年10月27日至2019年9月6日，共有76人接受了资格评估，其中30人因不符合纳入/排除标准或拒绝参加而被排除在外(图1)．在基线内窥镜检查后，46名参与者被招募并开始干预。
研究对象的人口统计特征概要见表1．本研究纳入的46名受试者平均年龄为44.1岁(SD为13.90岁);47.8%是女性;93.5%是白人。大多数参与者(87%)有FAP的遗传诊断，并已确认APC近70%的患者患有Spigelman 3型十二指肠疾病。其他描述性因素，包括登记机构、基线时使用任何阿司匹林或非甾体抗炎药和体重指数表1．
结果
4名参与者在终点内镜检查前退出。因此，42名参与者完成了干预前和干预后的内镜结果研究，并被纳入十二指肠息肉负担的方案分析。
主要结局:十二指肠息肉
基线平均值为137.2毫米，第6个月平均值为97.2毫米(基线平均值为107毫米，第6个月平均值为81毫米)(表2和表3)．从基线到干预后6个月，十二指肠息肉总负担平均(SD)减少了40 mm(64.4)，这代表了29.6%(31.9%)的平均(SD)比基线减少(95% CI，−39.6%至−19.7%;p < 0.0001) (表2而且图2)．总体而言，37例(88.1%)和5例(11.9%)患者分别减轻和增加了十二指肠息肉负担。在线补充表1a和b显示的结果仅限于确诊的人群APC生殖系突变。
按方案分析每个参与者的十二指肠息肉直径总变化百分比。
主要结局:不良反应
71.7%的受试者报告了2级或3级ae，显著高于50%的预期无效假设率(p=0.0032)。每周一次厄洛替尼的干预治疗持续6个月，通常耐受性良好。然而，4名参与者因药物不良反应退出研究(3级皮疹痤疮、2级感染(手足口病)、1级疲劳和1级皮疹痤疮)。干预期间无4级事件报告。最常见的AE是厄洛替尼诱导的刺状样皮疹，发生在56.5%的参与者(n=26)。皮疹用局部可的松和/或克林霉素治疗。据报道，厄洛替尼诱发的其他不良反应包括口腔粘膜炎(6.5%，n=3)、腹泻(50%，n=23)和恶心(26.1%，n=12)。与研究相关的ae总结在表4．
二次结果分析
在对确认种系APC突变FAP的参与者的亚组分析中(n=36)，干预6个月后十二指肠息肉负担的平均(SD)下降率为29.1% (33.61%)(95% CI，−40.5%至−17.8%;p<0.0001)，在患有严重十二指肠疾病的患者(Spigelman 3, n=32)中，十二指肠息肉负担的平均(SD)下降率为27% (32.7%)(95% CI，−38.7%至−15.2%;p < 0.0001) (在线补充表1a和表2)．同样的结果也出现在男女或中位年龄的人群中，也出现在有和没有痘状皮疹的人群中(表2)．
对于十二指肠息肉总数，干预后6个月，平均(SD)减少了近13(23)个息肉，比基线减少10.7% (16.8%)(95% CI，−15.9%至−5.4%;p = 0.0002) (表3)．亚组分析证实了在已确认种系APC突变的参与者中也有类似的发现(在线补充表1b)、Spigelman 3型疾病和基因诊断。
在评估干预前和干预后的Spigelman分期时，我们发现42名可评估主要终点的参与者中，36名(85.7%)报告基线和终点的Spigelman分期相同，1名(2.4%)报告基线和终点之间的Spigelman分期从2到3增加，5名(11.9%)报告基线和终点之间的Spigelman分期从3到2减少，但这并不具有统计学意义(p=0.1025)。
与基线相比，6个月时，下GI息肉数量的中位数(IQR)百分比变化为(−30.8(−47.4至0.0);p=0.0256)然而，下GI息肉负担的中位数(IQR)百分比变化没有显著差异(0.0(0.0至25.0);p = 0.7031) (在线补充表2)．
研究安全
46名参与者中有43人(93.5%)通过药片计数日记对药物依从性进行评估。在开始干预的患者中，46名参与者中有3人(6.5%)将厄洛替尼的剂量减少到每周175毫克。厄洛替尼剂量减少包括2例2级皮疹痤疮和1例2级感染和感染(手足口病)。有3名参与者因担心2 - 3级痤疮疹(n=2)和2级口腔粘膜炎(n=1)而暂时停用厄洛替尼。当症状改善时，厄洛替尼在耐受的情况下再次增加剂量。
讨论
FAP预示着一种遗传的，系统性的癌症易感性，癌症预防干预的最终目标是中断肿瘤的发展，需要手术，并最终死于癌症，1 17具有可接受的声发射轮廓。在这项单臂、多中心、II期癌症预防临床试验中，每周一次厄洛替尼有效地减少了FAP患者的十二指肠息肉负担和息肉数量。在治疗仅6个月后，这种效果显著，并且在那些有Spigelman 2或Spigelman 3十二指肠息肉负担的患者中观察到。虽然只有12%的患者注意到与治疗相关的Spigelman分期从3期到2期下降，但大多数患者(86%)在治疗期间病情稳定。尽管不良反应经常被报道，但参与者通常不需要修改厄洛替尼干预的剂量。虽然前景看好，但厄洛替尼或类似药物的化学预防效益有待进一步研究。
该试验建立在临床前数据的基础上，显示EGFR抑制在FAP中的有益作用，以及先前的一项涉及COX和EGFR联合阻断的2期临床试验。12日16小鼠研究表明，通过遗传或生化抑制EGFR酪氨酸激酶活性，肠道微腺瘤的进展降低了85%以上Apc分钟/ +小鼠FAP模型。11日18一项初步的2期双盲安慰剂对照随机试验NCT01187901)在Spigelman 1和2 FAP患者中进行的研究表明，COX和EGFR抑制联合舒林酸和厄洛替尼在积极治疗组治疗6个月后可使中位十二指肠息肉负担减少38%。12目前的试验扩大了这些发现，显示EGFR单独抑制(独立于用舒林酸抑制COX)可导致显著的十二指肠息肉消退，其程度与厄洛替尼和舒林酸联合治疗所见相似。这些发现与之前的研究一致，这些研究表明，单独或与其他药物联合使用舒林酸(COX抑制剂)对减少十二指肠息肉病无效，7月19 - 21日强调了EGFR通路在FAP十二指肠肿瘤发展中的重要性。目前的研究不仅证实了先前单中心f抑菌试验的结果，而且还通过在美国各地使用多个中心进行推广，涉及到比先前研究更严重的十二指肠疾病(Spigelman 2-3期)参与者，这代表了在现实世界中可能受益于该治疗的人群。尽管令人信服，但厄洛替尼迄今观察到的良好的化学预防效果必须与FAP患者胃肠道癌症风险的降低相关，以证实其作为一种减少或推迟更积极的内镜或手术干预需要的潜在策略的临床效用。Spigelman 4期患者没有纳入，基于高达30%的十二指肠癌风险的历史数据和目前的护理标准建议考虑在6个月内进行十二指肠手术切除。
我们的研究发现，与之前联合使用舒林酸和厄洛替尼的f抑生试验相比，较低GI息肉数量有更适度的减少。16一些研究人员描述了FAP患者在单独接受舒林酸或塞来昔布治疗后结直肠腺瘤性息肉的消退。两项安慰剂对照试验证实了舒林酸治疗后直肠腺瘤的消退，但在停药后观察到没有患者有完全缓解和快速复发。4 5 22同样，在6个月的塞来昔布治疗后，结肠息肉数量也有一定程度的减少。6f抑菌试验报告，与安慰剂相比，厄洛替尼和舒林酸联合治疗6个月后结直肠息肉数量发生69%的净变化。16结合我们的研究结果，这表明FAP中结直肠(下GI)息肉的发展可能更依赖于COX信号而不是EGFR通路，进一步强调了FAP中十二指肠和结直肠肿瘤的区别。
在我们的研究中，随着十二指肠和下消化道息肉负担的令人鼓舞的减少，AEs经常被报道，尽管在大多数人的耐受范围内。总体而言，2-3级不良事件发生率为72%，与肿瘤实践中使用该药物的标准护理预期相似。最显著的ae是26名(56%)参与者的痘状皮肤皮疹和3名(7%)参与者的口腔粘膜炎。只有两名参与者有3级ae，至少可能与干预有关——痤疮样皮疹和传染性小肠结肠炎各1例。每周给药一次厄洛替尼(350 mg)与之前的FAPEST研究相比，似乎并没有降低AE率，该研究采用每日给药厄洛替尼(50 mg / d)，治疗组中68%出现痘状皮疹，32%出现口腔粘膜炎。最近一项使用小鼠FAP模型的研究(APC-大鼠结肠中的突变性息肉病(Pirc)表明，最佳的低剂量策略(使用相当于人体的厄洛替尼125毫克，每周一次，加上每天舒林酸)可显著抑制结肠和小肠中的肿瘤，同时最小化皮肤毒性和胃溃疡。23
为了减少潜在的偏差和观察者间的变异性，基线和6个月的内窥镜检查均由同一名内窥镜医生为所有研究参与者进行。内窥镜医生并没有盲目判断这是基线还是终点，因为纹身的位置或已经存在的纹身将使其不可能。先进的成像方法(包括窄带成像和色镜)没有使用，但所有中心都使用了高清内窥镜。中心视频检查没有作为结果测量，因为它不是FAP试验中息肉回归的有效测量方法。
限制
这项单臂II期试验进一步支持厄洛替尼在FAP中的癌症预防潜力。然而，这项研究也有一些局限性。由于该研究测量了息肉的消退，厄洛替尼是否能有效防止新的十二指肠腺瘤的出现尚不清楚。这个问题之前在一项FAP儿童试验中出现过，该试验表明舒林酸可能对预防FAP儿童结肠腺瘤的出现无效。在没有长期随访数据的情况下，厄洛替尼疗效的持久性、对药物产生耐药性的可能性以及患者最终是否接受更少的内窥镜检查和/或手术或发生更少的与息肉消退相关的癌症都是未知的。厄洛替尼预防癌症对fap相关十二指肠息肉治疗的临床和经济结果的长期影响需要进一步研究。厄洛替尼可能伴有罕见和严重的不良反应，如间质性肺病，24日25日尽管在目前的研究中没有遇到这样的影响。值得注意的是，本研究的目的不是直接评估厄洛替尼与厄洛替尼+舒林酸联合治疗的效果。相反，定义厄洛替尼干预方案和共同主要终点是为了进一步阐明这种有前途的候选药物的癌症预防潜力和可接受性。如果认为有必要和适合临床治疗，息肉也可以在基线切除，这可能会限制较低晚期息肉的结果。厄洛替尼在处理壶腹息肉(FAP患者发生壶腹息肉的风险较高)中的作用没有被专门评估。由于本试验中使用的标准内窥镜的长度，对十二指肠远端(十二指肠的第四部分)的检查没有进行具体评估，因此可能低估了一些FAP患者的息肉负担。使用厄洛替尼还需要对生活方式进行重大的安全改变，包括停止吸烟、避免日晒和服用减酸药物，这可能限制其在临床试验以外的FAP人群中的广泛使用。此外，与厄洛替尼相关的痘状皮疹虽然在本研究中可控，但可能会限制该药物的更广泛使用。未来的试验可以考虑使用副作用较小的下一代EGFR抑制剂。本研究的结果不应推广到更广泛的散发性胃肠道肿瘤人群，如果没有在这些队列中进行适当设计的临床试验，当应用于平均风险组时，可能的不良影响将超过收益。
结论
在FAP患者中，在6个月的治疗后，每周单独使用一次厄洛替尼可降低十二指肠息肉负担。报道的副作用一般等级较低，耐受性良好。然而，即使在本研究中应用了给药计划，ae仍然是相对常见的，这可能仍然限制了厄洛替尼在一些FAP患者中的癌症预防临床应用。本研究提供了新颖的、信息丰富的数据，保证了对厄洛替尼和/或类似EGFR抑制剂进行额外评估的投资，以进一步明确首选剂量、持续时间、风险:效益比和潜在的药物组合，在临床应用中预防或逆转fas相关致癌的价值。如果现有的数据得到证实，并通过未来的研究得到扩展，该策略有可能对临床实践产生重大影响，减少、推迟或增加内镜和手术干预，作为高危患者群体中十二指肠癌预防的主要手段。
数据可用性声明
资料应合理要求提供。
伦理语句
病人同意发表
伦理批准
该研究获得了美国国家癌症研究所癌症预防和控制中央机构审查委员会(CPC CIRB)的批准。参与者在参与研究前给予知情同意。
致谢
作者感谢参与组织的临床研究协调员:Lori Bergstrom, Megan Keener, Kadyn Kimball, Jessica Hernandez-Marrero, Deanne Nash, Samantha Goode, Lynda Dzubinski, Theosevia Demertzis, Larette Castleberry, Erika Koeppe, Diane Weber, Ramona Lansing, Hennie Hasson, Deanne Nash, Valerie Sepeda, Carrie Mays, Mayra Tornel Fernandez, Cateka Tsosie, Kenneth Boucher博士和Randall Burt博士。作者感谢梅奥诊所癌症预防网络在研究设计、管理和稿件准备方面的帮助。
参考文献
补充材料
脚注
调整通知这篇文章在Online First发布后进行了修改。作者顺序已更正。
贡献者NJS、ER、AU、GD、LMR、ES和PJL计划研究。NF、RPM和DZ生物统计学支持并进行数据分析。CAB、ES、PK、RD、MC-C、EV、GM、NB、ST、DKT、MS和MW主导了研究在参与位点的执行。所有作者都参与了草稿、审稿和定稿。NJS是这张纸的担保人。
资金这项工作是由国家癌症研究所，癌症预防部门(合同编号为。HHSN261201200042I)。
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