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e -钙粘蛋白-连环蛋白复合物在维持肠上皮稳态中的重要性:比细胞间胶更重要?
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  2. 英国伦敦w120nn杜凯恩路哈默史密斯医院皇家研究生医学院组织病理科
  1. Pignatelli博士。

http://dx.doi.org/10.1136/gut.41.5.581

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    肠上皮的特点是细胞快速更新，lieberk隐窝中的多能干细胞提供连续的细胞供应，这些细胞被引导进入各种成熟途径。正常肠上皮形态的发育和维持需要调节子细胞的增殖状态、谱系分配、迁移、分化和凋亡。1越来越明显的是，这些过程的协调以及随后产生的特征性肠上皮结构高度依赖于细胞间和细胞-基质粘附相互作用。2这些粘附事件不是随机的，而是通过选择性的相互作用，将细胞组织成多样化和高度独特的模式。细胞连接的连接，如桥粒、半粒体和肌动蛋白细胞骨架的粘附连接，从而允许维持细胞极性和组织结构。3.这些粘附机制功能状态的变化对胚胎组织形态发生所需的动态过程至关重要，4其中许多形态发生事件与钙粘蛋白表达的独特时空模式相关。5这种变异对于在各种生理和病理状态下维持这种高度复杂的结构也至关重要，例如细胞沿隐窝绒毛轴向上迁移6修复粘膜损伤。鉴于这些事实，许多细胞粘附分子与细胞信号通路有关也就不足为奇了。7，8

    e -钙粘蛋白:一种细胞粘附受体

    e -钙粘蛋白是大钙粘蛋白超家族的一员，是肠上皮细胞表达的主要细胞间粘附分子。3.它是一种钙依赖性跨膜蛋白，是粘着剂连接的关键组成部分。e -钙粘蛋白分子在细胞表面形成二聚体，与邻近上皮细胞上的其他e -钙粘蛋白分子交叉，形成细胞粘附“拉链”(图2)1）.9，10传统上认为e -钙粘蛋白只参与同型细胞-细胞相互作用;然而，有证据表明α与嗜异性的相互作用Eβ7淋巴细胞表面的整合素。αEβ7主要在上皮内淋巴细胞上表达，但仅在少数循环淋巴细胞上表达，因此这种相互作用被认为在以组织特异性方式介导淋巴细胞在上皮内的保留中是重要的。11

    : Multimolecular complexes formed by catenins. E-cadherin is a transmembrane protein which binds to β- or γ-catenin in a mutually exclusive interaction. α-catenin links this complex to the actin cytoskeleton. p120cas binds to the cytoplasmic domain of E-cadherin without any link to the cytoskeleton. Other complexes formed by β-catenin include an interaction with the actin bundling protein fascin (top left), a complex with the adenomatous polyposis coli (APC) protein, and in turn to the tublin microfilament network (bottom left), and another with the epidermal growth factor receptor (EGFr) (bottom right). TGF-α, tumour growth factor α.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    由连环蛋白形成的多分子复合物。E-cadherin是一种跨膜蛋白，与β-或γ-catenin相互排斥。α-连环蛋白将这个复合物连接到肌动蛋白细胞骨架上。p120中科院与e -钙粘蛋白的细胞质结构域结合而不与细胞骨架连接。由β-连环蛋白形成的其他复合物包括与肌动蛋白捆绑蛋白束蛋白的相互作用(左上)，与腺瘤性息肉病大肠杆菌(APC)蛋白的相互作用，进而与管状微丝网络的相互作用(左下)，以及与表皮生长因子受体(EGFr)的相互作用(右下)。TGF-α肿瘤生长因子α。

    E-cadherin对正常发育和组织功能至关重要，在胚胎发生的早期阶段，E-cadherin基因敲除对小鼠的致命性证明了这一点。12，13在多种上皮恶性肿瘤中，由于E-cadherin启动子的突变、高甲基化，E-cadherin表达减少或缺失。14异常转录，或由酪氨酸磷酸化引起的转录后修饰。15，16这些异常与侵袭性组织病理学特征有关，如肿瘤侵袭性和转移性增加，17，18在一些存活率很低的情况下，19，20.从而提出了e -钙粘蛋白作为肿瘤抑制因子的作用。21，22

    的连环蛋白

    e -钙粘蛋白的功能是通过其与肌动蛋白细胞骨架的连接，通过许多细胞质斑块蛋白被称为连环蛋白(catenins)介导的1）.23连环蛋白似乎对钙粘蛋白介导的粘附功能至关重要24以及粘附受体在细胞表面发起的信号转导。25β-catenin与E-cadherin形成复合物，而α-catenin将该复合物连接到肌动蛋白细胞骨架上。26β-catenin与犰狳，一个片段极性基因果蝇这是控制两者发育模式的WNT信号通路的重要组成部分果蝇27和非洲爪蟾蜍胚胎。28在生长因子刺激下，β-连环蛋白经历酪氨酸磷酸化，导致粘连减少;29因此，它被认为是钙粘蛋白-连环蛋白复合物的调节成分，并将信号转导与细胞间粘附联系起来。β-连环蛋白基因的破坏阻碍了胚胎外胚层的正常发育，并导致早期死亡。30.最后，γ-连环蛋白与β-连环蛋白具有同源性，与桥粒盘蛋白相同。β-和γ-连环蛋白似乎与e -钙粘蛋白形成互斥的复合物，31尽管两者都与许多涉及信号转导、增殖控制和肿瘤发病机制的蛋白质(包括表皮生长因子受体(EGFr))形成相似的相互作用，32致癌基因c- erbb233以及大肠腺瘤性息肉病(APC)蛋白产物。34，35

    e -钙粘蛋白-连环蛋白复合物在维持上皮形态和稳态中的作用

    体外细胞培养研究表明，钙粘蛋白-连环蛋白复合物在许多过程中发挥重要作用，包括调节细胞极性，形成连接复合物，细胞迁移和增殖。然而，由于细胞粘附系统的复杂性，以及E-cadherin和β-catenin基因敲除的早期致命性问题，进一步了解其在体内的作用受到了阻碍。在一系列非常优雅的实验中，赫米斯顿等最近克服了这些问题，并证明了e -钙粘蛋白在提供指导性的细胞间相互作用方面的关键作用，这种相互作用影响肠上皮细胞的命运，包括细胞迁移、增殖和凋亡。36，37他们用含有目标基因(E-cadherin，或N-cadherin零突变体)的重组DNA转染了129/Sv胚胎干细胞，并将其置于激活于沿肠隐窝-绒毛轴和十二指肠-回肠轴选定位置的启动子控制下。然后将转染的细胞导入小鼠B6囊胚中，产生嵌合小鼠，表达正常或转基因两种单克隆隐窝。作者证明，隐窝-绒毛轴上显性负n -钙粘蛋白突变体的表达导致细胞间和细胞-基质接触的破坏，细胞向绒毛迁移的速度增加，细胞分化和极化的丧失，以及过早的凋亡，证实了完整的e -钙粘蛋白介导的粘附在调节细胞命运和维持正常上皮稳态中的重要性。

    完整的钙粘蛋白-连环蛋白复合物已被证明在功能性紧密连接的发展中是重要的38这是维持肠上皮的选择性通透性和屏障功能所必需的。因此，在6周的生命中，所有嵌合小鼠都表现出肠上皮转基因区域的炎症细胞浸润增加，这表明上皮屏障被破坏，这也许并不奇怪。3个月大时出现类似克罗恩病的跨壁炎症。尽管在出生后的前19个月未观察到癌的进展，但在腺瘤和发育不良的早期发展的隐窝中发现了高增殖状态。

    在上皮细胞迁移中的作用

    细胞-基质黏附相互作用在控制细胞迁移中的重要性已被广泛研究。39迁移细胞的延伸板基通过整合素受体与基质结合。然后，这些粘附相互作用被用来产生细胞运动所需的牵引力，随后在细胞后部释放粘附。然而，人们对e -钙粘蛋白-连环蛋白复合物在这一过程中的作用知之甚少。在这两个细胞粘附分子家族中，细胞迁移的控制被认为涉及跨膜粘附受体和细胞骨架运动装置之间的密切相互作用。

    最近的数据表明β-连环蛋白与筋膜蛋白结合，40从α-连环蛋白到α-肌动蛋白，41它们都是肌动蛋白捆绑蛋白。42众所周知，这些蛋白质在肌动蛋白束和网络的动态组装和组织中起着重要作用，这是细胞迁移的第一步——板足延伸所必需的。参与细胞间黏附的蛋白质和控制运动的蛋白质之间的相互作用，支持了钙粘蛋白介导的黏附相互作用和细胞运动协调调节的概念。这种调节协调在某些生理情况下特别重要，例如上皮细胞修复的粘膜修复。43下调e -钙粘蛋白表达或功能以允许溃疡再生上皮的运动是一种潜在的机制44这可能是影响E-cadherin与β-catenin结合的因素促成的。I型酪氨酸激酶生长因子受体(如EGFr)对β-catenin的磷酸化可能是其中一种机制。29或者，β-catenin与E-cadherin结合的可用性的变化是另一个原因。β-连环蛋白在细胞质中与APC形成复合物，APC是腺瘤性大肠息肉病蛋白产物，与e -钙粘蛋白竞争结合。45野生型APC已被证明下调细胞质β-连环蛋白水平。46并在微管依赖性细胞迁移中起重要作用。47影响β-catenin下调的野生型APC蛋白羧基末端结构域在含有APC基因突变的肿瘤中被截断。47Hinck等E-cadherin/β-连环蛋白复合物、自由连环蛋白池和APC/β-连环蛋白复合物之间存在动态平衡。48肌动蛋白捆绑蛋白束蛋白也竞争与β-连环蛋白的结合。因此，影响这些相互作用的因素可能会改变化学计量，有利于粘附复合物(e -钙粘蛋白/β-连环蛋白)或运动性复合物(APC/β-连环蛋白或束状蛋白/β-连环蛋白)。

    通过钙粘蛋白-连环蛋白复合物的信号转导

    在这个复杂的系统中，一个重要的问题是粘附函数与信号转导之间的关系。一种早期的假设认为，β-连环蛋白水平的增加通过增加近胞碱相互作用增加细胞粘附来促进信号传导。49然而，最近的证据表明，e -钙粘蛋白本身可能通过控制细胞质中β-连环蛋白的可用性参与信号级联。或者，E-cadherin可以通过隔离β-catenin来拮抗信号通路，从而导致细胞粘附和信号传导之间的相互关系。50，51因此，E-cadherin对β-catenin的隔离可以促进细胞间黏附增加，减少细胞迁移，同时减少增殖，而细胞质APC/β-catenin复合物有利于细胞平衡的改变可能会促进细胞的流动性和增殖。

    最后，虽然β-catenin信号传导的确切下游靶点尚不清楚，但最近的数据表明β-和γ-catenin在核转录因子lev -1的调控中发挥作用52和Xtcf-3。53将LEF-1或Xtcf-3与β-或γ-连环蛋白一起转染到先前阴性的细胞中，与连环蛋白的核易位和转录激活有关。因此，β-和γ-连环蛋白可能影响这些转录因子的DNA结合或调控特性，从而支持这些蛋白在信号诱导的DNA合成和基因表达中的作用。这些发现对于理解APC在结肠肿瘤发病机制中的抑瘤作用具有特别的意义。APC已被证明通过改变其磷酸化状态来调节细胞质β-catenin水平，这是由APC相关的丝氨酸苏氨酸激酶GSK-3β介导的。APC突变导致细胞质β-连环蛋白(β-catenin)的积累，这些蛋白随后易位到细胞核中，导致hTcf-4靶基因的转录失控。54换句话说，野生型APC通过抑制β-catenin介导的结肠特异性转录因子hTcf-4的激活来调节其肿瘤抑制功能。为了支持这一假设，缺乏APC突变的结肠肿瘤通过另一种途径显示这些转录因子的组成性激活。这些肿瘤已被证明含有β-catenin突变，涉及丝氨酸磷酸化位点的丢失，这涉及通过丝氨酸苏氨酸激酶GSK-3β的作用下调β-catenin，从而使β-catenin对APC介导的下调不敏感。

    结论

    越来越多的证据表明，e -钙粘蛋白介导的黏附在上皮细胞形态的发育和维持及其稳态维持中发挥着核心作用，通过其参与调节上皮细胞命运的信号转导级联反应，包括谱系分配、细胞分化、迁移、增殖和凋亡。APC与β-catenin的参与，以及E-cadherin的肿瘤抑制功能，支持了这些蛋白在肿瘤发生中的作用。进一步了解这些信号级联是如何被控制的，为进一步研究提供了一个诱人的领域，在理解上皮细胞生物学的这一基础领域具有广泛的意义。

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    脚注

    • 主要文章表达的是作者的观点，而不是编辑和编辑委员会的观点。2022世界杯决赛32强