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进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)是一组疾病的特点是胆汁郁积和胆汁性肝硬化。Byler疾病,最著名的这一组的成员,现在也被称为PFIC 1型。Byler疾病命名雅各布Byler,阿米什人血统的一个农民,他定居在宾夕法尼亚州在18世纪晚期。患者复发,后来持久胆汁淤积。1复发性疾病的模式让人想起良性复发性肝内胆汁淤积(金砖四国)。相对于金砖四国,Byler疾病最终会演变成胆汁性肝硬化。临床疾病的特点是黄疸,脂肪痢,减少经济增长,和相对较低的正常血清γ-glutamyltranspeptidase(γGT)活动尽管碱性磷酸酶升高。定位克隆研究在一个大型Byler家族发现突变位点的染色体18 q21-q22,FIC1轨迹。2 - 4在他们最近的报告中自然遗传学牛等表明该突变影响p型atp酶的一个亚科的成员;似乎这亚科的其他成员参与ATP依赖aminophospholipid运输。FIC1表示在几个上皮组织和小肠的肝脏。这种疾病患者血清胆汁盐浓度高。打扰肝胆的(也许是肠道)运输胆汁盐是最可能的原因。这与p型atp酶,可能调解aminophospholipid运输,目前未知。正如所料,金砖四国Byler基因相关疾病FIC1也是变异在金砖四国的患者中,确认先前的报告。4 - 6
PFIC 2型,另一种形式的PFIC的特点是持续的新生儿胆汁淤积与新生儿肝炎和后胆汁性肝硬化的组织学特征。血清胆汁酸浓度和碱性磷酸酶活性升高,血清γGT活动是正常的。Strautnieks等表明,这种疾病的基因缺陷是位于染色体2抓起的轨迹,FIC2轨迹。7这种疾病也可能源于一个缺陷的肝胆的胆汁盐运输。最近克隆的候选蛋白微管的胆汁盐转运属于22家庭和被称为“22”的妹妹。有趣的是这种蛋白质编码基因在染色体2抓起。
de Vree PFIC的第三种类型特点是和同事,PFIC类型3。这种疾病呈现与复发性外阴或黄疸在生命的最初几个月,然后发展到胆汁性肝硬化。与患者PFIC类型1或2,这些患者血清高γGT活动。Oude Elferink和Borst团体参与的发展mdr2基因敲除鼠。8在这个模型没有从肝磷脂运输胆汁。Mdr2在啮齿动物,称为MDR3的人类,被定性为磷脂转运蛋白,调节内部传单的磷脂酰胆碱的转移的微管的膜外传单。9功能需要胆汁盐运输车从细胞膜的磷脂转移到胆汁从微管的膜磷脂的提取是由胆汁盐。10Mdr2基因敲除小鼠产生胆汁中磷脂低缺席和胆汁盐浓度是正常的。De Leuze早些时候报道了等PFIC 3型患者,也产生胆汁盐含有胆汁没有磷脂。11这些患者的组织学异常和基因敲除小鼠非常相似。它们包括门静脉周的炎症,广泛的胆管增生,羽毛肝细胞变性、纤维化,基因敲除小鼠的肝脏恶性肿瘤。这幅组织学结果的假设是在正常的细胞毒性的胆汁盐胆汁是由磷脂对着干的。
de Vree描述的两个病人等缺乏MDR3的肝脏。rt - pcr显示纯合突变MDR3信使rna。父母的基因组DNA分析表明,他们正在为这种突变杂合的。一个病人是纯合子的正常的妹妹所以没有疾病。有趣的是,其中一个的母亲怀孕期间的胆汁淤积患者反复发作,这表明杂合的状态可能与这个条件有关。无论是患者对治疗的熊去氧胆酸(UDCA)。作者推测,患者完全MDR3缺陷不响应UDCA而那些与这种疾病(大约50%)有部分缺陷。
病人或家属将受益于这些发现?一个积极的结果是,产前诊断在家庭影响孩子现在可能是可能的。至于基因疗法,它还为时过早,但一个合理的想法是,疾病复发的疾病模式,如PFIC-1 PFIC-3,可能适合基因治疗如果功能基因可以在肝脏变得太肝硬化。最后,PFIC-2和PFIC-3可能是真正的肝脏疾病提出的分子缺陷影响蛋白表达主要在肝脏。PFIC-1被认为是由缺陷引起的蛋白存在于肝脏和更多的肠道中高度表达。肝移植患者PFIC-1可能只是部分纠正;持续性腹泻确实报道移植儿童患有这种疾病。
引用
胆汁郁积,或胆汁流出,是一个重要的但知之甚少肝病的表现。两个临床不同形式的继承胆汁淤积,良性复发性胆汁淤积(金砖四国)和进行性家族性肝内胆汁郁积1型(PFIC1),以前映射到18温度系数。单体型分析缩小这两种疾病的候选地区相同的间隔小于1厘米,我们发现了一种基因突变在金砖四国和PFIC1病人。这个基因(称为FIC1)是首次发现的人类成员最近描述p型atp酶的亚科;ATP-dependent氨基-磷脂运输是前面描述的这个亚科的成员的函数。FIC1在几个上皮组织和表达,令人惊讶的是,小肠的肝脏更强烈。其蛋白产品中可能发挥重要作用在胆汁酸肝肠循环;进一步描述FIC1将促进正常胆汁形成和胆汁淤积的理解。
第三类多药耐药性(MDR) 22 (P-gp)在小鼠和MDR3 mdr2男人,调解的易位phophatidylcholine整个肝细胞的微管的膜。老鼠与一个中断mdr2基因完全缺乏胆phopholipid排泄和发展进步的肝病,组织学上以门户为特征的炎症、胆管上皮细胞的增生和纤维化。这种疾病表型非常类似于进行性家族性肝内胆汁郁积的亚型,品质高的血清γ-glutamyltransferase(γ-GT)活动。我们报告的免疫组织化学MDR3 P-gp,反向transcription-coupled PCR序列分析,基因组DNA的分析MDR3从两个进行性家族性肝内胆汁淤积患者血清γ-GT高。微管的染色为MDR3 P-gp -在两个病人的肝组织。反向transcription-coupled PCR测序序列的第一个病人表现出纯合7-bp删除从密码子132,导致下游转移,引入了一个终止密码子29码。第二个病人是在957年密码子无义突变纯合子(C→T)引入了一个终止密码子矫正性大动脉转位(TGA)。我们的研究结果表明,突变在人类MDR3基因导致进步的高血清γ-GT家族性肝内胆汁郁积。组织病理学的图片在这些患者非常类似于相应的mdr2(−−)鼠标,mdr2 P-gp不足导致完全没有胆汁的磷脂。