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摘要
背景内脏痛觉过敏是功能性胃肠疾病的一个标志。抗抑郁药可以改善这些患者的症状，尽管其作用模式尚不清楚。抗抑郁药、抗胆碱能药和镇痛机制已被提出。
目标-研究具有内脏镇痛作用的丙咪嗪是否会增加实验性内脏痛的疼痛阈值。
方法-通过15名男性志愿者的食管内球囊扩张来测量第一感觉和疼痛的内脏知觉。丙咪嗪的效果是在双盲、安慰剂对照、交叉研究中研究的。丙咪嗪以递增剂量给药12天(1-3天25mg, 4-6天50mg, 7-12天75mg)，第13天研究食管知觉。
结果-第一感觉的充气量和气囊内压力在安慰剂和丙咪嗪之间没有差异。丙咪嗪组痛阈处的气囊膨胀量更高(p=0.015)。在痛阈处，安慰剂组和丙咪嗪组的中位气囊内压无差异。丙咪嗪不影响食管壁顺应性。
结论-在这组正常男性志愿者中，在没有食管张力变化的情况下，丙咪嗪的疼痛阈值增加，暗示存在内脏镇痛作用。
- 抗抑郁药
- 丙咪嗪
- 内脏痛觉过敏
- 食管的气球
- 膨胀
- 功能性肠综合征
数据来自Altmetric.com
内脏痛觉过敏目前被认为在功能性肠综合征的发病机制中起着至关重要的作用。1这一概念源于对不明原因胸痛(UCP)、功能性消化不良或肠易激综合征(IBS)患者的观察，他们对肠道各部分球囊扩张的耐受性降低。2 - 5几种观察结果提示可能存在广泛性内脏痛觉过敏:球囊知觉的较低阈值并不局限于指标器官，而是发生在整个胃肠道;它不伴随运动的改变;它与对躯体刺激感知的敏感性增加无关。3.，6尺11寸
抗抑郁药如三环化合物丙咪嗪、去西帕明、氯丙咪嗪、阿米替林和非典型抗抑郁药曲唑酮可缓解躯体和内脏来源的慢性疼痛。这种效应的机理尚不清楚。提出的可能性包括与抗抑郁或抗胆碱能特性有关的功能和直接镇痛作用。12 - 24
丙咪嗪可降低健康志愿者实验性躯体疼痛的疼痛阈值，提示存在镇痛作用。25它还能改善UCP患者的症状。19本研究旨在确定内脏症状的改善是否通过内脏镇痛作用介导。我们假设丙咪嗪会增加正常志愿者食管内球囊扩张(IOBD)的疼痛阈值。
方法
主题
研究了15名健康男性志愿者，平均年龄36岁(21-45岁)，无吞咽困难或胃灼热史。
试验协议
丙咪嗪对食管感觉知觉的影响是在一项随机、双盲、安慰剂对照、交叉试验中评估的。研究对象被随机随机地从一个封闭的容器中取出一个数字，并在一个药盒中给予相同的胶囊，并附有书面说明，在睡前服用12天。8名受试者先服用丙咪嗪，7名受试者先服用安慰剂。在第13天早上，禁食时，用IOBD评估感觉和疼痛阈值。胶囊中含有安慰剂或25毫克丙咪嗪(bicraft Laboratories, Elmwood Park, New Jersey)。根据说明书的剂量是睡前服用一粒胶囊，连续服用三天，接着服用两粒胶囊，连续服用三天，接着服用三粒胶囊，连续服用六天。在第13天测试后，受试者被交叉到另一个治疗方案，重复同样的方案，13天后结束第二次IOBD。一名受试者由于排尿犹豫而未能增加到75毫克丙咪嗪，并在总共9天内保持50毫克剂量。进行气球测试的调查人员并不知道这一点。
食管内球囊扩张
所使用的技术已经在前面描述过。26气囊导管由14fr塑料导管和距离远端10cm处的45mm长的乳胶气囊组成(Wilson-Cook Medical Inc.， Winston-Salem, North Carolina, USA)。在不使用局部麻醉的情况下，经鼻插入球囊，球囊中心位于食管下括约肌(LOS)上方10厘米处。在术前筛查时，已用压力计测量了LOS的位置。使用一种特殊的空气输送系统(威尔逊-库克)，气球以每秒170毫升的速度充气，保持充气两秒钟(停留时间)，然后迅速放气。与我们之前的研究一样，充气从2毫升开始，以2毫升为单位递增，直到出现胸痛时再增加一步，或者直到最大充气30毫升。我们相信，在出现胸痛后继续增加一步，可以提高我们评估的质量——也就是说，它提供了证明达到的疼痛阈值确实是疼痛阈值的证据。这被证明是事实，因为所有受试者在高于疼痛阈值一步的膨胀时都有疼痛。气球膨胀是在末端吸气时完成的。受试者被指示对每一次充气做出反应，表明他们是否感到“没有感觉”、“胸部有感觉”或“胸痛”。在泵运行时进行假充气，并将气球与泵断开。第一次是在达到感觉阈值后进行2到4次充气，第二次是在达到疼痛阈值后进行。 After a rest of 10 minutes this series of inflations was repeated. The pressure in the tubing system was constantly displayed to exclude leakage (Universal Pressure Meter, Biotech Instruments Inc., Vermont, USA) and plateau pressures were recorded for each inflation. Pressure volume characteristics of the balloon were assessed before each study on the bench (in vitro) and balloons with increased compliance were discarded. Six balloons were used for the study which took eight months to complete. A total of 30 IOBDs (each of the 15 subjects was tested twice), were performed during this time. Figure1显示了用于IOBD的6个气球的30次体外评估的平均压力体积曲线。小的标准误差表明本研究中使用的气球具有相当稳定的依从性。数字2显示了气球压力和直径与体外充气体积的关系。
气球合规。30例iobd前的平均压力体积曲线，研究中使用的6个气球的体外评估。
体外球囊体积、压力与直径的关系。
只有在整个研究完成后，在第二次IOBD结束时，受试者才被问及他们是否注意到两种治疗中的任何一种症状。该研究故意不设计评估丙咪嗪的副作用，因为预期发生率很高，并尽力避免受试者和研究人员的偏见。可能的副作用只在同意过程中被提及。在研究完成后，仅记录症状的主动和被动回忆，认识到第一次治疗时出现的症状可能被低估的可能性。
知觉阈值的再现性
通过比较第一个和第二个膨胀系列(10分钟后)感知阈值处的体积，评估IOBD感知阈值测量的可重复性。通过计算所有受试者两个测试日的第一次和第二次评估之间的相关和回归特征进行比较。疼痛阈值的观察总数为28次，因为一名受试者在最大充气量为30毫升时没有感到疼痛。感觉阈值的观察总数为29次，因为有一次，一名受试者直接从“胸部没有感觉”变成了“胸痛”。绝对重现性将产生回归系数和回归线斜率为1.0,y截距为零。感觉阈值的实际值为:相关系数为0.78 (p<0.001)，斜率为0.86,y截距为1.7，表明具有良好的再现性3.疼痛阈值具有极好的重现性:相关系数为0.85 (p<0.001)，斜率为0.96,y截距为−0.1(图1)3.B).这种效应之前已经在我们的实验室中被确认过26，27和其他地方。28，29
两个测试日知觉阈值的再现性。第一个膨胀系列感知阈值处的体积(x轴)与10分钟后第二次膨胀系列感知阈值处的体积(y轴)对应。(A)感觉阈值;(B)疼痛阈值。
数据分析与统计
两种充气系列在感觉阈值和痛阈值时的容积和气囊内压力的个体平均值被用于分析。安慰剂组和丙咪嗪组的感知阈值中位数用Wilcoxon符号秩检验进行比较。采用Spearman秩相关法计算气球体积与气球压力之间的相关性。分类数据与Fisher精确检验进行比较。比较知觉阈值的概率值是单尾的，其他的都是双尾的。使用的统计软件是True Epista，第四版(Epistat Services, Richardson, Texas, USA)。食管壁顺应性通过绘制体内减去体外气囊内压力(组均值(SEM))与相应充气容积的差异来评估。
该方案得到了研究生医院机构审查委员会的批准。
结果
丙咪嗪对知觉阈值的影响
感觉
两种治疗之间感觉阈值的中位膨胀量没有差异:安慰剂为10 ml(四分位范围(IQR) 7-15 ml)，丙咪嗪(NS)为9 ml (IQR 6.5-17.5 ml)。7名受试者在丙咪嗪组有更高的阈值，7名受试者在安慰剂组有更高的阈值，1名受试者在两种治疗中有相同的阈值4A).感觉阈值的中位气囊内压也没有变化，安慰剂组138 mm Hg (IQR 82.25-173.25 mm Hg)，丙咪嗪组133 mm Hg (IQR 78-202 mm Hg)。
安慰剂和丙咪嗪的知觉阈值。(A)第一感觉阈值的容量(n=15);(B)痛阈时的容积(n=14)。中位数用横杆表示。
疼痛
在痛阈处，丙咪嗪组的气囊膨胀体积明显高于安慰剂组。丙帕明的中位数为23.5 ml (IQR 20-27.3 ml)，安慰剂的中位数为21 ml (IQR 16.3-23 ml) (p=0.015)。一名受试者在服用安慰剂或丙咪嗪时，在最大充气量为30毫升时都没有感到疼痛。因此，疼痛阈值的计算仅基于14次观察。一名受试者在服用丙咪嗪时，在最大膨胀时没有疼痛。疼痛阈值为30毫升，用于统计学目的。10名志愿者疼痛阈值增加，3名减少，1名没有变化4B)。两种治疗之间痛阈处的中位气囊内压无差异，安慰剂组为198.25 mm Hg (IQR 180.5-207.5 mm Hg)，丙咪嗪组为199.25 mm Hg (IQR 178.25-205.75 mm Hg)。两种治疗的球囊体积和痛阈处球囊压力相关性较差(r<0.5，两者均为NS)(图5)．
安慰剂组(A)和丙咪嗪组(B)疼痛阈值时的球囊体积和压力。
虚假的通胀
总共做了57次虚假膨胀。30个在达到感觉阈值后使用，27个在达到疼痛阈值后使用。5例假性充气(9%)与胸部感觉有关。其中三个是在达到感觉阈值后进行的，两个是在达到疼痛阈值后进行的。这五项都被评为“轰动”;没有一个被评为“疼痛”。
所有超过疼痛阈值的真实通货膨胀都被评为疼痛。
丙咪嗪与安慰剂在痛阈处容积的相关性
个别受试者丙咪嗪的疼痛阈值与安慰剂的疼痛阈值具有良好的相关性(r= 0.71, p < 0.005)。回归线遵循方程y = 5.6 + 0.86x(图6)．高度显著的相关性和接近1(0.86)的斜率似乎表明，每个个体疼痛阈值变化的幅度反映了他们的基线，即安慰剂阈值。y截距5.6大致定义了疼痛阈值的预期中值增加。
安慰剂组和丙咪嗪组在疼痛阈值处的容积。
食管壁顺应性
安慰剂和丙咪嗪的依从性曲线没有差异，表明丙咪嗪对食管张力没有影响7)．低充气容量下的负值是由于充气是在吸气结束时进行的，反映了胸内负压。因为胀气在疼痛发生后一步就停止了，所以在较高的胀气量下，测量的次数减少了。这解释了在膨胀体积超过22毫升时标准误差的增加。
食管壁顺应性。在相应膨胀体积下，体内减去体外气囊压力(平均(SEM))之间的差值。
副作用
所有志愿者都完成了研究。11名受试者仅在服用丙咪嗪时出现症状，1名受试者仅在服用安慰剂时出现症状(幸福感)。一名受试者在两种治疗中都有症状(安慰剂组出现便秘)，另两名受试者在两种治疗中都没有症状。丙咪嗪出现症状的相对风险为4.9(95%可信区间1.7 ~ 13.8)(p<0.001)。在有丙咪嗪症状的12名受试者中，8名(67%)至少有一种抗胆碱能症状:5名受试者分别有口干和便秘，1名受试者分别有勃起功能障碍和尿犹豫。这12名受试者中有7人有一种或多种中枢神经症状，如两名受试者失眠，三名受试者疲劳，一名受试者易怒，三名受试者快乐。
讨论
本研究显示丙咪嗪可增加正常志愿者IOBD的痛阈。据我们所知，这是第一份记录三环抗抑郁药对正常志愿者实验性内脏疼痛镇痛作用的报告。
抗抑郁药的安慰剂对照研究表明，它们可以缓解身体和内脏来源的慢性疼痛，包括糖尿病神经病、带状疱疹后神经痛、UCP和IBS。这种效应的机制尚不清楚。已经提出的可能性包括基于其抗抑郁或抗胆碱能特性的影响或直接的镇痛作用。12 - 24抑郁症症状在慢性疼痛患者中非常普遍，这使得这一群体容易受到抗抑郁药的影响。17然而，由于一些原因，抗抑郁药对慢性疼痛的有利反应并不被认为是通过改善抑郁症来调节的。首先，减轻疼痛所需的血清浓度低于治疗情绪障碍所需的浓度:100-120 μg/l，而丙咪嗪(包括其第一种代谢物去西帕明)的血清浓度分别为150-300 μg/l。其次，疼痛的缓解(4天到2周后)比抑郁症状的改善(2到4周后)来得早。14，17，20.，30 -第三，抗抑郁药在无抑郁症状的患者中具有镇痛作用，而在有疼痛症状的患者中，镇痛作用没有同时改善情绪状态。12，16，18，28抗抑郁药能够减少动物对疼痛刺激的反应，进一步支持了一种镇痛机制。33，34
镇痛机制存在的最令人信服的证据来自Bromm的一份报告等25研究了丙咪嗪对正常志愿者皮内电击诱发的实验性躯体疼痛的影响。口服100 mg剂量可降低疼痛阈值、疼痛等级、与疼痛相关的体感诱发脑电位的振幅和脑电图的α活动，其程度与口服一剂量哌嗪(150 mg)相当，尽管起效延迟。25
在本研究中，我们在内脏疼痛模型中进行了类似的实验。食管痛阈值增加。虽然中位数仅增加12%，但痛阈值相对较小的增加可能提供实质性的临床改善。我们的志愿者在摄入最后一剂丙咪嗪8到12小时后被研究。在Bromm等研究报告显示，丙咪嗪的最大镇痛效果出现在服药约两小时后，与预期的血药浓度峰值一致。25因此，人们可以推测，如果我们给的剂量接近测试，可能会显示出更大的影响。同样，接受疼痛治疗的患者是在早上服药还是一天两次服药更有可能受益?我们决定在睡前给药是基于先前的观察，该方案可以缓解UCP患者的症状，以及标准的建议。19，32然而，后者适用于抑郁症的治疗，需要比治疗疼痛所需的剂量更高，并反映出最小化副作用的尝试。尽管如此，在本报告中研究的大多数年轻健康志愿者中，即使睡前服用剂量相对较低，也存在副作用。尽管这些症状一般被认为是轻微的，但在一个病例中，这些症状需要减少剂量，而且它们可能是白天给药的一个更有限的因素。
与丙咪嗪抗胆碱能特性一致的高副作用发生率提出了一个问题，即所观察到的疼痛阈值增加是否由于后者。这一问题已在两项研究中得到解决，其中阿托品对食管感觉阈值的影响是通过IOBD评估的。在第一项研究中，阿托品与志愿者平均疼痛评分的降低有关。然而，这些数据的解释是复杂的，因为这种下降是由阿托品前的高基线评分引起的。阿托品后的得分与安慰剂前后的得分几乎相等。35在第二项研究中，阿托品对志愿者和UCP患者的痛阈没有影响。这项研究的主要目的不是评估阿托品对食管痛阈值的影响，因为该药物是为了阻断30分钟前给药的艾卓芬的作用。然而，它反对阿托品对食道感知的改变，因为阿托品的半衰期约为5分钟，因此它不太可能影响30分钟后用阿托品进行的测试。8，36
抗胆碱能药物影响感觉的机制很可能是通过改变神经系统的运动肢，因为胆碱能系统在感觉肢中没有作用。37，38由于中空内脏对膨胀的反应取决于器官的顺应性，而顺应性又取决于平滑肌张力，因此通过顺应性的变化，感觉知觉可能受到抗胆碱能机制的影响。9然而，丙咪嗪对食管顺应性没有影响，这表明本研究中给予的剂量不足以影响食管张力(图2)7)．在最近的一份关于UCP患者的报告中，阿托品剂量高到足以降低食管张力，导致食管痛阈降低而不是预期的增加。39综上所述，观察到的由丙咪嗪引起的疼痛阈值增加似乎不太可能是由于药物的抗胆碱能特性。
感觉阈值不受丙咪嗪的影响。感觉阈值的良好重现性表明这是一个真实的发现3.A).这个结果与Bromm的结果一致等他们还发现丙咪嗪对躯体疼痛的感觉阈值没有改变。25此外，来自动物研究的令人信服的证据表明，抗抑郁药的疼痛调节作用依赖于中枢阿片类药物介导的下行镇痛通路的增强。33，34，40因此，感觉的改变是无法预料的。
丙咪嗪的高频率副作用带来了志愿者失明的风险，在IOBD期间存在连续偏倚。这是所有使用具有抗胆碱能型副作用的抗抑郁药的研究中固有的缺陷，除非将它们与阿托品进行比较。然而，这类研究往往没有认识到这个问题。19，25我们的志愿者只知道测试的是发自内心的感知，而不知道假设的变化方向。是否可以假定这些期望在统计上是均衡的，很难评估。
使用丙咪嗪时，疼痛阈值的增加只与疼痛阈值的体积有关，而与疼痛阈值的压力无关，两者之间没有相关性(图2)5)．虽然在这类研究中最常使用体积，但关于哪个参数更合适的意见各不相同。41，42这个问题的答案，就像许多其他与IOBD有关的问题一样，可能取决于所使用的技术，因为充气方案、位置和球囊的组成影响对IOBD的感知阈值及其对食管酸灌注等干预措施的反应。43食道不像胃或结肠，它不是被设计成一个储存库。这对通货膨胀协议有一定影响。管腔扩张引发二次蠕动，目的是推动药丸进入胃。44根据我们和其他人的经验，这些收缩会引起强烈的外力，在固定球囊导管的鼻子处产生不适。8这不仅能分散受试者的注意力，理论上还能产生胸部的感觉。由于停留时间只有2秒，并且在膨胀之间完全放气，本研究基本上避免了这个问题。气球膨胀时产生阶段性刺激，气球膨胀时产生强直性刺激。重要的是要确定测试的是哪一种刺激，因为这两种刺激的评级可能不同，它们对药物干预的反应也可能不同。45本研究中报告的压力是在膨胀周期的平台阶段读取的，因此反映了刺激的强压阶段的参数。由于泵的膨胀速度是稳定的，膨胀量的变化导致了膨胀持续时间的变化，即阶段性刺激的持续时间。因此，膨胀量主要可以被认为是影响相位刺激的参数。痛阈处压力差异的缺失可以用两种情况来解释。首先，丙咪嗪只影响相位性疼痛，不影响强直性疼痛。这将与丙咪嗪对躯体疼痛的镇痛作用是使用相性疼痛刺激显示的事实相一致。25去西帕明给予一定剂量能够改善功能性消化不良患者的症状，但没有增加使用压力器技术评估的胃感觉阈值，这一观察结果也可以用这一论点来解释。24压力没有不同的第二个解释是，快速膨胀和短停留时间的结合主要导致了分期疼痛的评估，缺乏检测强直性疼痛阈值变化所需的敏感性。
在我们的研究中，膨胀刺激是在一个上升的序列中应用的。这一方案受到了批评，因为受试者可以识别通货膨胀模式，而且对更强烈刺激的预期不仅会根据疼痛感知以外的因素(如焦虑或警惕水平)导致反应偏差，而且还会导致虚假的通货膨胀被认为是痛苦的。45，46尽管消除可能影响被比较组(例如患者和志愿者)对疼痛的感知和报告的不同线索很重要，但在交叉研究中，这应该不是什么问题。事实上，我们过去已经证明，如果以这种方式评估，顺序和随机IOBD会产生相同的结果。26在我们的研究中，伴随着胸部感觉的虚假充气的低比率，以及没有一个被评为疼痛的事实表明，预期在我们的研究中疼痛阈值的评估中没有发挥主要作用。
我们的结果和坎农之前的报告不一致等．19在该研究中，使用丙咪嗪治疗的UCP患者的疼痛阈值到IOBD没有变化，尽管临床有所改善。有三个原因可以解释这种差异。首先，患者给予50毫克丙咪嗪，而我们的研究中使用的是75毫克。其次，局部利多卡因用于球囊的插入。这可能损害了感知气球膨胀的能力。应用局麻药到食管粘膜已被证明降低食管知觉。47第三，beta误差是可能的，因为该研究没有交叉设计，只包括7个观察结果，以重现典型的胸痛。因此，似乎有理由质疑该研究中IOBD的负面结果，特别是考虑到内脏疼痛的其他评估，心脏起搏，确实显示了丙咪嗪对疼痛耐受性的增加。19
总之，我们已经证明丙咪嗪增加了正常男性志愿者IOBD的疼痛阈值。没有精神疾病和没有改变食道依从性丙咪嗪反对我们的结果是基于抗抑郁药或抗胆碱能的性质，并表明内脏镇痛作用。
致谢
这项工作得到了美国消化病学学院研究所和Theodor and Ida Herzog-Egli基金会(Zürich，瑞士)的资助。1997年5月，在华盛顿特区举行的美国胃肠病学协会年会上，它被提出。