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饮食改变:乳糜泻的食物依赖性自身免疫
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  1. 英国格拉斯哥大学免疫学系
  2. 西部医院，格拉斯哥G11 6NT，英国

http://dx.doi.org/10.1136/gut.43.5.599

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    长期以来，人们都知道乳糜泻反映了对小麦蛋白中麦胶蛋白成分的抗原特异性免疫反应。尽管这种反应的确切性质一直存在争议，但大多数观察者认为CD4+ T细胞介导的免疫是关键事件，细胞因子的产生和相关效应功能是最重要的。1，2这一观点得到了激活的T细胞对粘膜的强烈浸润以及乳糜泻与某些II类HLA单倍型，特别是HLA- dq2密切相关的事实的支持。3.，4此外，重现绒毛萎缩和隐窝增生特征性模式的实验模型依赖于活化的CD4+ T细胞和细胞因子的产生。5 - 8

    然而，人们一直不清楚，针对饮食成分的抗原特异性免疫反应是如何对肠道组织本身造成如此严重的损害的。乳糜泻病理与针对肌内膜抗原的IgA自身抗体之间明显的特异性关联，也挑战了肠病是麦胶蛋白特异性CD4+ T细胞直接作用的假设。这些发现被解释为抗体依赖免疫病理学的支持。9 - 11最近的研究进一步证实了这一观点，表明肌内膜自身抗体是针对组织转谷氨酰胺酶(tTG)的。12然而，目前尚不清楚这种针对组织成分的不寻常的自身反应模式如何与疾病完全依赖于暴露于特定的外源性抗原的知识相协调。最近的一篇论文解决了这一矛盾，该论文表明tTG对麦胶蛋白的脱酰胺作用产生HLA-DQ2结合肽表位，与tTG酶结合，产生新的抗原决定因子，刺激针对tTG的自身抗体反应。

    Molberg等在体外实验中，来自乳糜泻患者肠黏膜的麦胶蛋白特异性CD4+ T细胞克隆在tTG存在下对麦胶蛋白有更好的反应。事先用tTG或低pH和高温对麦胶蛋白进行脱酰胺也使其对这些T细胞具有更强的免疫原性。作者得出结论，这种酶促过程实际上对T细胞识别麦胶蛋白至关重要。随后的实验表明，醇溶蛋白的134-153肽也可以被tTG脱酰胺，并且所得到的修饰肽在体外与纯化的HLA-DQ2分子结合的效率更高。作者在其他研究中发现，这种肽是HLA-DQ2和HLA-DQ8限制性麦胶蛋白特异性T细胞识别的主要表位，并表明tTG诱导的关键修饰是Gln148的脱酰胺。这使得肽能够结合到HLA-DQ分子中的一个主要结合口袋上，在那里，在适当的位置上含有带负电荷的氨基酸(如脱酰胺Gln)的肽具有强烈的偏好。13 - 15

    Molberg的工作至少为乳糜泻的发病机制提供了两个主要的见解等．首先，它表明一种组织酶可以修饰外源抗原，使其更有效地被CD4+ T细胞识别。tTG似乎在炎症部位，如乳糜黏膜中上调，16提高肠道感染或其他局部损伤可能导致麸质敏感的可能性。这可以解释较早的轶事证据，即感染可能先于乳糜泻发病。有趣的是，翻译后修饰的表位，可能是在炎症反应中产生的，也被认为是其他自身免疫性疾病(如类风湿关节炎)的T细胞靶标。17

    该发现的第二个重要方面是，它们可能有助于解释乳糜泻中tTG特异性自身抗体的发展。除了结合HLA-DQ2分子外，修饰肽似乎还与酶本身形成稳定的复合物。作者认为，tTG肽复合物随后作为半抗原载体片段，麦胶蛋白肽被CD4+ T细胞识别为载体决定因素，然后可以为tTG特异性自身反应性B细胞提供同源帮助。再一次，这一观点与其他自身免疫性疾病是一致的，在这些疾病中，针对外来或修饰的自身抗原的T细胞可以为其他无反应的自身反应性B细胞提供帮助。此外，它还解释了一个明显的悖论，即IgA抗ttg抗体的产生严格依赖于饮食中麦胶蛋白的存在。

    Molberg等的研究在我们对乳糜泻的认识上取得了实质性的新进展，但仍有几个问题没有得到解答。最重要的是，目前尚不清楚tTG特异性自身抗体是否在肠道病理中起因果作用。由于tTG似乎在细胞外基质的交联成分中起重要作用，18，19针对这种酶的抗体可能会干扰间充质细胞和肠上皮之间的相互作用，而这种相互作用通常对粘膜结构和行为的许多方面至关重要。这将与最近的一份报告一致，即IgA抗ttg抗体在体内干扰间质依赖性肠细胞分化。20.然而，应该注意的是，tTG活性通常与组织修复和重塑有关，21，22提示其在乳糜泻中的过度表达可能继发于持续的炎症，由此产生的自身抗体是副现象。这个问题可以通过确定tTG活性如何与谷蛋白戒断和挑战的病理反应相关，以及是否在其他形式的肠道炎症中发现tTG表达异常来解决。

    研究Molberg报告的体外研究结果如何也将是有益的等可以外推到体内的情况。因此，目前尚不完全清楚tTG在肠道中的表达位置，以及在正常或炎症条件下发现的水平是否可以接近体外描述的麦胶蛋白脱酰胺反应所需的水平。此外，尽管作者报道了tTG是由乳糜黏膜固有层的单个核细胞表达的，但它是一种普遍存在的酶，许多底物和大多数食物蛋白都可以进入体循环。因此，针对tTG的自身免疫反应会产生局限于小肠上部且仅对麦胶蛋白有反应的病理，这似乎很奇怪。作者通过引用他们的发现来解决这个问题，即只有粘膜CD4+ T细胞才能识别tTG修饰的麦胶蛋白肽。然而，这本身就产生了理论问题，因为以前从未有证据表明固有层CD4+ T细胞的库与身体其他部位的T细胞有本质上的不同。这显然是当前工作的一个预测，值得进一步研究。最后，作者使用tTG修饰肽的研究提供的关于HLA限制乳糜泻的优雅见解需要通过HLA- dq2 / dq8肽复合物的直接建模来证实。这些等位基因在正常人群中普遍表达，其中许多人可能产生适当的麦胶蛋白肽，但不会发生乳糜泻。这个谜长期以来一直使我们对自身免疫性疾病的理解复杂化，但Molberg的研究结果等为HLA决定的遗传易感性、组织酶活性、外源抗原暴露和免疫病理学发展之间相互作用的新研究指明了道路。

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    组织转谷氨酰胺酶(TGase)对特定蛋白结合谷氨酰胺残基的作用在许多生物过程中起着至关重要的作用。在这里，我们为这种酶在常见的HLA-DQ2(和DQ8)相关的肠病，乳糜泻(CD)中的新作用提供了证据。乳糜泻的肠道炎症是由饮食中暴露于小麦麦胶蛋白引起的，并与TGase的粘膜活性增加有关。该酶也被确定为cd相关抗肌内膜自身抗体的主要靶点，并且已知接受麦胶蛋白作为其少数底物之一。我们已经研究了TGase可能参与调节麦胶蛋白特异性T细胞的反应性的可能性。这可以在之前关于TGase在CD中的作用的报道和CD作为t细胞介导的疾病的流行观点之间建立联系。我们发现TGase对t细胞识别麦胶蛋白具有特异性作用。这种作用仅限于从肠CD病变中分离出的麦胶蛋白特异性T细胞。我们证明了TGase通过对麦胶蛋白的有序和特异性脱酰胺介导其作用。这种脱酰胺产生一个有效结合DQ2的表位，并被肠道源性T细胞识别。 Generation of epitopes by enzymatic modification is a new mechanism that may be relevant for breaking of tolerance and initiation of autoimmune disease.