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摘要
背景-早发型结直肠癌(遗传性非息肉病性结直肠癌的一个特征)患者的亲属患结直肠癌的风险增加。
目标-调查HNPCC的另一个特征——多发性原发癌症患者亲属的风险。
方法-获得来自一个地区的患有结直肠癌和HNPCC肿瘤谱系(结直肠癌、胃、尿、卵巢、子宫内膜)中独立原发肿瘤的患者的详细信息。总体而言，157例患者在1990年至1995年间发生了第二次原发，通过结构化访谈获得了128例完整的家族史(研究组)。对照组的444例单结直肠癌患者也接受了类似的采访。
结果研究组中有15个家族(13%)提示有HNPCC，而对照组中有3个(0.7%，p<0.0001)提示有HNPCC。研究组近亲结直肠癌的总体风险是一般人群的3.4倍，而对照组为1.8倍。肠/卵巢和肠/子宫内膜亚组的亲属患肠癌的风险甚至更高，但与肠/肠亚组的对照组相似。最后，在研究组的亲属中，结肠外HNPCC相关癌症的发生率是一般人群预期的两倍。
结论本研究强调了在多原发癌症患者中记录家族史的重要性，并指出了其亲属中恶性肿瘤的风险。
- 遗传性非息肉病性结直肠癌
- 家族病史
- 相对风险
数据来自Altmetric.com
高达五分之一的结直肠癌患者报告有阳性家族史。1 - 3这些患者中有一小部分患者有遗传性综合征，如家族性腺瘤性息肉病(FAP)和遗传性非息肉性结直肠癌(HNPCC)。然而，到目前为止，大多数家族性癌症患者没有明确的遗传方式。在这些患者中的一些家族聚集可能是由于偶然性和共同的环境因素的结合。仍有很大一部分可能是遗传易感性的结果:与HNPCC或其他常见但渗透性弱的基因相似。
在HNPCC中，患者遗传了一个错配修复基因的种系突变。4 - 6临床上，这容易导致早发性结肠癌(通常小于50岁)，主要为右侧结肠癌。此外，受影响的个体容易发展为多种原发癌症，包括结直肠和广泛的结肠外部位。这些部位包括胃、小肠、尿道、卵巢和子宫内膜。7
认识HNPCC中发现的临床特征(除了家族史)可能有助于确定结直肠癌遗传易感性增加的患者。早发性结直肠癌就是这样一个特征，研究表明，这些人的近亲患结直肠癌的风险大大增加，而且很可能属于HNPCC家族。8
多原发癌症易感性是HNPCC和许多其他遗传性癌症综合征的另一个特征。在一般的结直肠癌人群中，如果多种原发癌症主要是遗传因素的结果，那么亲属患癌症的风险就会增加。这一增长应该大于与每个站点单独相关的增长。
为了验证这一癌症风险增加的假设，我们调查了来自一个地区的患有HNPCC肿瘤谱系中多种原发肿瘤的患者的癌症家族史。将亲属的癌症风险与连续单一结肠直肠癌患者的亲属的风险进行了比较。
患者与方法
约克郡癌症组织在1990年至1995年期间确定了一组来自一个卫生地区的先证者，他们同时患有结直肠癌和至少一种HNPCC谱系中的其他癌症。第二种原发肿瘤包括结直肠癌、胃癌、小肠、泌尿系、卵巢癌和子宫内膜癌。在获得伦理批准后，约克郡所有的普通外科顾问医生同意从约克郡癌症登记处发布有关患者的信息。只有经组织学证实的结直肠癌患者不是在FAP或炎症性肠病的背景下发生的，并且是确认的单独的原发肿瘤，不具有代表性的局部或转移性扩散，才纳入研究。因为有更多的患者患有多发性结直肠癌，这个组被限制在1992年到1995年间登记患有第二次结直肠癌的患者中。
对于每个先证者，相关的咨询师和全科医生都被告知与其患者的拟议接触。研究人员向每位患者或幸存的近亲或配偶发送了一封标准信，解释了研究的性质，并要求进行个人访谈以绘制家谱。
由一位训练有素的面试官进行了一次家庭访谈。收集的信息包括出生和死亡日期、死亡原因和所有一级(父母、兄弟姐妹和孩子)、二级(祖父母、叔叔和阿姨)以及可能的远亲的癌症诊断。通过查阅癌症登记、组织学报告、死亡证明和医院病历，并获得全科医生和医院顾问的协助，作出了相当大的努力来确认所有怀疑的癌症诊断。由于从本世纪初开始，先证者的父母的癌症诊断很难得到确认，因此确诊和可能的诊断(有来自家庭成员的可靠信息，但没有医学验证)都被包括在分析中。当先证者已经死亡的情况出现时，联系了最近的亲属。然而，这是在获得顾问和近亲的全科医生的相关许可之后。
作为对照组，在1987年至1997年期间连续采访了一位咨询师的结直肠癌实践患者。HNPCC肿瘤谱系中有第二原发癌症证据的患者，以及结肠炎和FAP相关的结直肠癌患者被排除在外。这给出了一个单一HNPCC原发性癌症患者的队列。
对于两组中的每一组，观察到的一级亲属的结直肠癌风险与预期的结直肠癌发病率进行比较。预期发病率是通过计算每个亲属的个人风险(基于约克郡癌症登记处的年龄和性别特定发病率数据)来计算的9)．此外，使用阿姆斯特丹标准和修改自Hall的不那么严格的标准，对结直肠癌和其他癌症(提示HNPCC)的显性遗传易感性的贡献进行了评估等(见表1)．8制定这些不那么严格的标准是为了解决阿姆斯特丹标准的一些局限性。这些标准增加了家族成员中结肠外癌和某些结直肠腺瘤的发生权重。
使用Student 's比较两组第一次结直肠癌发生的平均年龄t测试。用χ比较结直肠癌的部位和家族聚集的频率2测试。
结果
人口数据
在分析的10年期间，共有592名患者在一名咨询师的指导下接受了大肠癌手术，并进行了家族史调查。其中4人因炎症性肠病被排除在分析之外，1人因FAP家族史，4人因被收养而被排除在外。另有56名患者已经死亡，没有可追溯的近亲，而34名患者和15名近亲拒绝提供病史。剩下的478例患者(占队列的82%)获得并验证了详细的家族史。这些患者中有34例从HNPCC肿瘤谱中记录了多发性原发癌的证据。这些患者也被排除在外，以形成444名单原发癌症患者的对照组。
共有166名在约克郡癌症登记处注册的患者符合我们的多种原发癌症标准。其中157例(96%)患者获得了相关顾问的同意。这157例患者中有128例(82%)获得了完整的家族史，形成了研究组(组2)。27例患者没有获得家族史:9例无法追踪，2例患者，11例近亲，4例全科医生和1例咨询师拒绝联系。在两例患者中，只有有限的家族史信息可用。本研究组的人口统计学数据，包括首次结直肠癌发病年龄和肿瘤位置，与具有可用家族史的单一原发癌症组比较无差异。
研究组(组2)有42例先验者患有两种或两种以上的大肠癌(组2cr)， 28例患有大肠癌和胃癌(组2st)， 26例患有大肠癌和卵巢癌(组2ov)， 24例患有大肠癌和子宫内膜癌(组2en)， 5例患有大肠癌和泌尿系癌(组2ur)， 3例患有大肠癌和小肠癌(组2sb)。
人口数据
第一例结直肠癌诊断时的年龄分布在研究组和对照组之间没有差异。此外，年龄分布在各个主要亚组之间没有显著差异。但肿瘤部位分布有显著差异。研究组中44%的患者在脾屈近端发生了第一次结直肠癌，而单一主要对照组的这一比例仅为26%2=22.30, df=1, p<0.0001)。这种差异仅发生在多发性结直肠癌患者亚组，其中62%的初始结直肠癌是右侧的(χ2=26.52, df=1, p<0.0001)。在这些多发性结直肠癌患者中，有10例(19%)在初诊断时大肠左右两侧均有同步病变。然而，即使排除这些病例，初始右侧病变的比例仍明显较高(20/39例，χ2=18.07, df=1, p<0.0001)。肿瘤部位分布与其他多个主要亚组的对照组相似(表2)2)．
家族聚集性
对于多主要研究组，24名先证者(16%)有1名一级亲属患有大肠癌(21例确诊)，5名(4%)有2名一级亲属患病(4例确诊)，5名(4%)有3名或以上一级亲属患病(所有诊断均确诊)，共50名一级亲属(46例确诊)。表格3.详细说明每个子组的家族聚合。家族性癌症的发生频率与对照组相似，尽管研究组中有更多的患者有三个或更多的一级亲属受影响。
疑似HNPCC发病率
在研究组中，10个(8%)家庭符合HNPCC的阿姆斯特丹诊断标准，另外6个(5%)家庭根据不太严格的标准被认为可能是HNPCC。因此，有谱系信息的家庭中有16个(13%)可能是HNPCC。相比之下，对照组中只有3个家庭(0.7%)被认为可能是HNPCC。数据1 - 3举例说明研究中确定的三个谱系。表格3.详细描述了这些假定的HNPCC家庭在每个群体中的发生率。
与HNPCC诊断一致的多个主要组的谱系。
与HNPCC诊断一致的多个主要组的谱系。
与HNPCC诊断一致的多个主要组的谱系。
结直肠癌的相对风险
研究组先证者的一级亲属共有722人。50人(7%)患有结直肠癌(46人确诊)。在年龄和性别相匹配的地区人群中，预期结直肠癌病例数为15.7例。因此，使用确认的癌症数据，研究组一级亲属的相对风险为3.2 (p<0.0001，检验真实相对风险不同于1.0)。包括可能病例在内，相对风险为3.4 (p<0.0001)。使用来自单一主要对照组的确认数据，结直肠癌的相对风险为1.6 (p<0.0001)，包括可能病例的相对风险为1.8 (p<0.0001)。一些最近接受治疗的对照组患者只随访了很短的时间。由于其中一些患者可能会继续发展为第二次原发癌症，因此对前五年(1987-1992)期间随访至少60个月且未发展为第二次HNPCC癌症的患者进行了相对风险分析。这些患者结肠直肠癌的相对风险与对照组完全相同(表2)4)．
表格4也显示了每个亚组的结直肠癌的相对风险。尿液和小肠亚组被排除，因为数量不足进行有意义的分析。在所有其他组中，一级亲属的结直肠癌风险均增加。然而，2ov和2en组的风险大幅增加，风险分别比普通人群增加了6倍和5倍。2cr和2st组亲属的风险与对照组亲属的风险相似。
讨论
这项研究证实了之前的几项研究，即结直肠癌患者的亲属本身患结直肠癌的风险增加。3.，10，11结合以往对结直肠癌患者一级亲属风险的所有估计，得出的一致数字约为人群风险的两倍。12然而，我们已经证明，患有多种原发癌症患者的亲属似乎面临更高的风险。总体相对风险大约是我们的单一结直肠癌患者队列的两倍。我们还观察到，这种风险在原发癌症的每个亚组中是不同的。结直肠癌多亚组和结直肠癌/胃亚组的亲属的结直肠癌风险接近于单一结直肠癌组。然而，卵巢和子宫内膜亚组的亲属的风险是一般人群风险的5倍以上。
这种观察到的风险增加的一个主要决定因素可能是选择具有遗传性结直肠癌易感性的患者。多原发组疑似HNPCC家族的发病率明显高于单原发组，这一发现似乎证实了这一点。
HNPCC患者的结直肠肿瘤的一个特殊特征是其倾向于向右侧转移。这与一般结直肠癌人群中左侧的优势形成对比。13肿瘤部位分析显示，超过60%的患者随后发展为第二次结直肠原发肿瘤，最初为右侧肿瘤。其他研究也注意到了这一点14这再次表明这些家庭对HNPCC有相似的遗传易感性。
在我们的多个原发癌症家族中进行了进一步的观察，表明HNPCC具有类似的遗传易感性。在多种原发癌症患者的亲属中，HNPCC相关结肠外癌的发生率增加。在非hnpcc相关癌症中未观察到同样的风险增加，在单一原发癌症组中也未观察到。
癌症患者遗传易感性的鉴定在筛查、治疗和随访方面具有重大的实际意义。HNPCC患者的亲属有50%的几率遗传该基因突变。那些有种系突变的人有80%的几率患上大肠癌。他们患其他癌症的风险也大大增加。15，16这些患者的筛查应该是密集的，一些人建议至少每年进行两次结肠镜检查。17许多人还建议对有患结肠外癌倾向的家庭进行常规腹部、盆腔和阴道超声检查，以筛查结肠外癌。13，18
患有多种原发癌症的患者应首先进行仔细、全面的家族史调查。这将确定那些来自HNPCC家庭的人，并允许进行适当的筛查，以及转诊进行遗传咨询和可能的突变分析。然而，即使在HNPCC已被排除的情况下，一级亲属中仍有很大的结直肠癌风险，需要进行结肠镜筛查。对于结直肠癌、子宫内膜癌或卵巢癌患者的亲属，我们的研究表明，其一生中发生结直肠癌的风险大于十分之一19因此结肠镜检查尤为重要。
致谢
作者要感谢所有允许他们的患者接受采访的临床医生，以及约克郡癌症登记处，他们提供了多种原发癌症患者的信息。特别感谢Sue Haynes, Patricia Mack和Bette Ward采访了大多数患者和他们的家人。这项工作得到了帝国癌症研究基金的支持，并于1997年4月在英国伯恩茅斯的外科医生协会上发表。
参考文献
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- 153;156