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  • 44卷，第2期
  • 丙型GB病毒/ G型肝炎病毒与暴发性肝衰竭的关系可能继发于用污染的血液和/或血液制品治疗

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肝
丙型GB病毒/ G型肝炎病毒与暴发性肝衰竭的关系可能继发于用污染的血液和/或血液制品治疗
免费的
  1. R Halasz一个，
  2. L Barkholtb，
  3. C劳拉一个，
  4. C Hultgren一个，
  5. Y安藤一个，
  6. U布鲁姆c，
  7. B >d，
  8. 一个Nemethd，
  9. B-G Ericzonb，
  10. 一个Sonnerborg一个，
  11. M Sallberg一个
  1. 一个瑞典哈丁大学医院卡罗林斯卡学院免疫学、微生物学、病理学和传染病系临床病毒学、F68、口腔微生物学、F88和基础口腔科学、F59, S-141 86哈丁大学，瑞典b移植外科，c消化内科，d儿科
  1. M博士Sällberg，临床病毒学科，F68，哈丁大学医院，S-141 86，瑞典哈丁。

摘要

背景最近发现的GB病毒C (GBV-C)/ G型肝炎病毒在暴发性肝衰竭(FHF)中的作用一直存在争议。虽然GBV-C RNA已在许多FHF病例中检测到，但最近的数据表明，GBV-C与FHF之间的关系可能是偶然的。

目标回顾性研究GBV-C标记物(RNA或GBV-C包膜2 (E2)糖蛋白抗体)与FHF之间的可能关系。

方法使用逆转录聚合酶链式反应在58例FHF患者的血清样本中测定了GBV-C RNA的存在。扩增的基因片段用双脱氧链终止法直接测序。采用基于重组GBV-C E2蛋白的酶免疫法检测血清样本中GBV-C抗体。

结果9例(16%)FHF患者有GBV-C RNA, 14例(24%)有GBV-C E2抗体，这两种抗体的出现频率分别高于健康人群(p<0.01和p<0.05)。FHF期间有GBV-C标记的10名患者中有7名在血液和/或血液制品治疗前这些标记检测为阴性。6例FHF患者的GBV-C NS3区片段序列分析显示没有共同的序列模式或基序。

结论FHF患者中GBV-C RNA和抗体的频率均高于健康受试者。然而，在许多情况下，这些增加的频率可以解释为使用受污染的血液和/或血液制品作为治疗。

  • 重型肝炎
  • GB病毒C
  • G型肝炎病毒
  • 核糖核酸
  • 抗体
  • 肝

  • 缩写

    FHF
    暴发性肝功能衰竭
    GBV-C
    GB病毒C
    丙肝病毒
    丙型肝炎病毒
    乙型肝炎病毒
    乙型肝炎病毒
    NS3
    非结构性3
    ALT
    丙氨酸转氨酶

    • http://dx.doi.org/10.1136/gut.44.2.274

    数据来自Altmetric.com

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      新发现体外传播GB病毒C (GBV-C)1或G型肝炎病毒2已涉及不明原因的暴发性肝衰竭(FHF)病例。3 - 7为简单起见，我们将这种病毒称为GBV-C。FHF与GBV-C之间可能存在的联系令人惊讶，因为GBV-C感染似乎在健康献血者/正常人群中以及血源性病毒感染风险增加的人群中都有很高的发生率。1，2，8然而，最近的数据表明，FHF与GBV-C RNA的存在之间的关系可能是偶然的。9 - 11除了在血清、唾液和肝脏中检测到GBV-C RNA外，其在受感染宿主中的组织分布在很大程度上是未知的。1，2，12 - 14GBV-C是否真的在肝脏中复制一直存在争议。15尽管一个家庭中有两名成员的血清和唾液中存在GBV-C RNA，但慢性GBV-C感染似乎没有通过社会接触发生。14因此，GBV-C的传播途径尚不完全清楚。

      今天，没有明确的证据证明GBV-C在肝脏疾病中的作用。通过肝酶或组织学检查，大多数情况下GBV-C合并感染似乎不会增强慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染的病理。16目前尚不清楚哪些类型的疾病可能是由GBV-C感染引起的。然而，最近的报告表明，特别具有侵略性的GBV-C变异可能与FHF有关。7，17

      在这项研究中，我们的目的是进一步描述GBV-C感染与FHF之间的可能关系。

      材料与方法

      FHF患者

      回顾性分析1986年至1995年期间在哈丁大学医院住院的58例急性或亚急性FHF患者的血清样本(平均(SD)年龄36(17)岁;范围2-67年)。其中1例由甲型肝炎病毒引起，4例由乙型肝炎病毒引起，1例同时感染了乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒。14例患者的FHF是由药物中毒(主要是对乙酰氨基酚)引起的，5例是由Budd-Chiari综合征引起的，4例是由骨髓移植后的静脉闭塞性疾病引起的，1例是由Wilson病引起的，1例是由蘑菇中毒引起的(后4组由11名患者组成，统称为“杂”)。其余27例的FHF病因无法确定。在所有58例病例中，样本是在开始治疗后入院后采集的，治疗通常包括给药血液和/或血液制品。然而，在58名患者中，有10名患者在患病期间有GBV-C RNA或抗体，在开始使用血液和/或血液制品进行任何治疗之前，确定了额外的样本。

      作为序列分析的对照材料，生化数据和GBV-C非结构3 (NS3)区域序列从先前描述的7名孕妇静脉注射吸毒者中获得。14除1例(IVD30)外，其余均合并感染HCV。

      用聚合酶链式反应(pcr)检测gbv-c RNA并进行序列分析

      按上述方法从100 μl血清或肝组织(2 × 2 × 2 mm)中提取总RNA。13cDNA合成使用逆转录酶启动(Boehringer, Mannheim, Germany)。GBV-C DNA采用5 ' -非编码区引物PCR扩增。外层的一对如下(位置由Linnen描述等2);义HGV-1X核苷酸205-222 (5 ' -TTGTGCCTGCG GCGAGAC-3 ')和反义HGV-2X核苷酸533-516 (5 ' -AATGCCACCCGCCC tacc -3 ')。

      内部引物对已在前面描述过。13，14巢式PCR扩增产物约245 bp。所有经5 ' -非编码PCR检测为阳性的样本都进行了进一步的RNA提取，并如前所述与NS3区域的GBV-C引物一起运行。3.，13，14PCR产物的预期大小为140 bp。序列分析用NS3区生物素化引物扩增第一轮PCR产物(5 μl)。3.测序反应使用Cy5 AutoRead测序试剂盒和ALFexpress DNA测序仪(Pharmacia Biotech, Uppsala, Sweden)进行。使用GeneWorks 2.3软件包(Intelligenetics, Mountain View, CA, USA)对NS3区域序列进行比对和分析，并使用算术平均的非加权对组方法(UPGMA)构建简单树线图。18包含在GeneWorks软件包中。

      Gbv-c包膜2 (e2)抗体酶免疫测定

      重组GBV-C E2蛋白抗体19日20得到的结果基本上与前面详细描述的一样。20.简而言之，GBV-C E2蛋白(由美国伊利诺斯州N Chicago Abbott Laboratories的I K Mushahwar博士提供)在37°C的磷酸盐缓冲盐水中以1 μg/ml的浓度被动吸附在微板上2小时。血清样品在含2%山羊血清、1%牛血清白蛋白和0.05%吐温20的磷酸盐缓冲盐水中1:100或1:300稀释。使用前，用稀释缓冲液在37°C下孵育1小时。然后将稀释后的血清样本在37°C的培养皿上孵育1小时，然后在37°C下用碱性磷酸酶偶联的山羊抗人IgG (Sigma Chemicals, St Louis, Missouri, USA)在稀释缓冲液中稀释1:1500再孵育1小时。加入对硝基苯磷酸盐检测酶的存在，并记录405nm处的吸光度。8个经商业检测(雅培实验室)HBV和HCV呈阴性的样本被用作阴性对照，这些样本在最初的测试中反复为阴性(即低吸收)GBV-C E2抗体。截断点设为阴性对照的均值加上7倍的标准差。为了简化不同测试之间的图形比较，我们还使用了3倍于阴性血清平均值的截断点，这与基于平均值+ 7SD的截断点显示出完美的相关性。

      统计方法

      使用Fisher精确检验分析各组之间的频率比较。

      结果

      gbv-c RNA在FHF中的流行率

      58例FHF患者中，9例(16%)在入院和开始治疗后血清中存在GBV-C RNA(见表2)1)．根据病因，GBV-C RNA的患病率没有差异，尽管已知病毒来源的FHF患者中没有GBV-C RNA阳性(表2)1)．在FHF期间，16%的GBV-C RNA频率高于先前报道的3%21(p<0.01)。病因不明的FHF病例中GBV-C RNA的19%频率也高于健康受试者(p<0.05)。在31例病因已知的FHF病例和健康受试者之间，GBV-C RNA的频率没有差异。

      查看该表:
      表1

      58例暴发性肝衰竭患者入院治疗后检测到GBV-C RNA和E2抗体。此外，从治疗前首次入院的10例患者(6例带有GBV-C RNA, 4例带有GBV-C E2抗体)中获得样本。本文还分析了43例健康受试者的GBV-C E2抗体

      FHF期间gbv - ce2抗体的流行情况

      58例FHF患者中，14例(24%)在治疗开始后血清中有GBV-C E2抗体1)．根据病因，GBV-C E2抗体的患病率无差异(表2)1)．FHF期间GBV-C E2抗体的频率高于瑞典健康受试者5%的频率(p<0.05)。在FHF病例中，GBV-C E2抗体的频率不高(4/27;表格1)和43名健康受试者进行了比较。相比之下，GBV-C E2抗体在病因已知的FHF病例中更为常见(10/31;表格1)高于健康者(p<0.01)。

      首次入院时gbv-c标记物的流行情况

      本研究中大多数FHF患者在另一家医院开始治疗后，被收治到哈丁大学医院进行进一步治疗和肝移植评估。因此，在FHF期间检测到血清GBV-C RNA的9名患者中，只有6名患者能够鉴定出在开始任何血液和/或血液制品治疗之前首次入院时采集的样本。在这6名患者中，4名患者在用血液和/或血液制品(FH1、FH4、FH5和FH8)治疗前血清GBV-C RNA呈阴性;表格1和图1)．这四名患者在接受多次血液和/或血液制品输血后的3-18天内，随后在血清中检测出GBV-C RNA阳性。只有两个样本来自FH1, 48岁男性FHF病因不明(数据未显示在图中)1)．第一个样本是在任何治疗前入院时采集的，GBV-C RNA和GBV-C E2抗体呈阴性。当天晚些时候和随后两天，患者接受了总共21个单位的新鲜冷冻血浆、红细胞和凝血细胞。随后，他在入院三天后的血清中检测出GBV-C RNA阳性。他在没有进行肝移植的情况下自行康复。14岁男童(FH4)，病因不明，弥漫性症状1周，入院前3天出现黄疸。入院时，他的GBV-C RNA和抗体呈阴性，但在四天后接受了总共六个单位的新鲜冷冻血浆后，GBV-C RNA呈阳性。FH5, 39岁男性，病因不明，入院时GBV-C RNA检测阴性，但GBV-C E2抗体阳性;8天后，在他接受了至少23个单位的新鲜冷冻血浆、红细胞和凝血细胞后，采集的样本是GBV-C RNA阳性(图2)1)．他肝功能衰竭期间的GBV-C病毒血症可能是由于输血，但我们不能完全排除这种可能性，在这种情况下，检测到的GBV-C RNA来自重新激活的内源性复制。最后，47岁男性FH8，药物相关性FHF，在哈丁大学医院入院前3天出现弥漫性症状4周，巩膜黄疸和胆红素水平升高。入院时，他的GBV-C RNA和GBV-C E2抗体检测呈阴性，但在他接受了17单位新鲜冷冻血浆后，13天后采集的样本显示GBV-C RNA阳性(图2)1)．

      Analysis of GBV-C RNA in serum and liver by reverse transcriptase PCR and GBV-C E2 antibodies by enzyme immunoassay in five of the patients with FHF (A to E). Zero on the x axis indicates the date of admission to hospital. Dotted zones indicate periods when blood and/or blood products were given as therapy. GBV-C E2 antibody levels are given as the sample to negative ratio (S:N) in GBV-C E2 enzyme immunoassay. The horizontal line indicates the 3.0 S:N cut off point used in the GBV-C E2 enzyme immunoassay, and the vertical broken line indicates the date of liver transplantation (LTx). Also given is the phylogenetic analysis (F) using the UPGMA algorithm of 82 bp GBV-C NS3 region sequences obtained from six patients with FHF (boxed) and seven pregnant Swedish intravenous drug users (IVD12, IVD15, IVD24, IVD27, IVD30, IVD33, and IVD36). Also included in the analysis are NS3 sequences from two full length GBV-C genomes (GBV-C and HGV45966) and, as an outgroup, an NS3 sequence from a full length hepatitis C virus genome (HCVJT-NS3). ALT, serum alanine aminotransferase. BMT, bone marrow transplantation.
      " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
      图1

      5例FHF患者(A至E)血清和肝脏中GBV-C RNA逆转录酶PCR检测，GBV-C E2抗体酶免疫分析。x轴为0表示入院日期。虚线表示血液和/或血液制品作为治疗使用的时间。在GBV-C E2酶免疫测定中，以GBV-C E2抗体水平为样本与阴性比(S:N)。横线为GBV-C E2酶免疫测定所用的3.0 S:N截断点，纵折线为肝移植日期(LTx)。还给出了使用UPGMA算法对6名FHF患者(框)和7名瑞典孕妇静脉注射吸毒者(IVD12、IVD15、IVD24、IVD27、IVD30、IVD33和IVD36)的82 bp GBV-C NS3区域序列进行系统发育分析(F)。分析还包括来自两个全长GBV-C基因组(GBV-C和HGV45966)的NS3序列，以及来自全长丙型肝炎病毒基因组(HCVJT-NS3)的NS3序列。ALT，血清丙氨酸转氨酶。骨髓移植。

      在首次入院时血清GBV-C RNA的2例患者中，1例17岁女孩(FH3)既往无肝脏病史，无药物或酒精滥用史。入院前，她只服用了一段时间的低剂量扑热息痛。她接受了原位肝移植，移植后4个月的肝活检中发现了GBV-C RNA，可见移植物随后被GBV-C感染(图)1)．在这种情况下，不能排除GBV-C感染在FHF病因学中的作用，因为病因尚不清楚。1992年诊断为慢性髓性白血病的36岁男性(FH7)于1993年1月GBV-C RNA检测呈阴性(图7)1)．他于1993年6月接受骨髓移植治疗。13天后，他出现了由静脉闭塞性疾病引起的FHF症状，并在4天后采集的血清中检测出GBV-C RNA阳性(图)1)．他随后接受了多次输血，显示出急性移植物抗宿主病的迹象。他在原位肝移植两天后死于脑水肿。GBV-C在本例FHF中的作用尚不清楚。

      在FHF期间发现GBV-C E2抗体的14例FHF病例中，有4例在任何治疗开始前采集的样本可用(表2)1)．这4例患者中有3例在首次入院时GBV-C E2抗体呈阴性。这也支持了一种可能性，即FHF患者中GBV-C E2抗体频率的增加是由血液和/或血液制品治疗引起的。

      ns3区扩增片段序列分析

      5 ' -非编码PCR检测GBV-C RNA阳性的9例患者中，有6例经NS3区PCR检测为阳性。扩增的140 bp NS3区域片段部分测序。作为对照，来自这6例FHF病例的NS3区域序列与先前报道的7例已知血清谷丙转氨酶(ALT)水平的GBV-C静脉吸毒患者的相应序列进行了比较。14

      与之前的报告相比，7没有观察到来自FHF患者和静脉吸毒者的GBV-C序列的单独分组1)．我们分析的序列中没有一个包含全部6个突变。然而，四名受试者中有三名存在四种突变，在树状图中形成了单独的聚类(IVD15、FH3和FH4;无花果1F).患者FH3的核苷酸基序为21 G、93 A、100 T和102 C，在入院和开始任何治疗前已知GBV-C RNA阳性。患者FH4具有完全相同的4个核苷酸基序，在多次输血入院后，GBV-C RNA呈阳性，而IVD15没有任何肝炎的临床症状，ALT水平在正常范围内。尽管IVD27的转氨酶水平升高，但这可能是由于伴随的HCV感染。这些数据表明，在这6例FHF患者中没有特异的NS3区域序列基序或GBV-C菌株。

      讨论

      GBV-C感染与FHF之间的关系一直存在广泛争议。3 - 69 - 11，22在这项研究中，我们发现约36%的FHF患者存在血清GBV-C标记物，无论其原因如何。

      在对GBV-C感染与FHF之间的相关性进行分析时，一个复杂因素是，所分析的58例患者中有许多最初在其他医院住院。在许多情况下，在哈丁大学医院接收第一份血清样本时，已经开始使用血液和(或)血液制品进行治疗。因此，在9例血清GBV-C RNA的FHF病例中，尽管进行了广泛的搜索，但仍无法获得治疗开始前采集的样本。其中1例患者由Budd-Chiari综合征引起FHF, 1例患者由扑热息痛中毒引起FHF, 1例病因尚不清楚。因此，我们不能推测GBV-C在这三位患者的FHF病因中的可能作用。

      其余6例患者在治疗开始前首次入院时采集的样本可供使用。在分析中，4例在症状开始后和治疗开始前的血清GBV-C RNA呈阴性结果。在用血液和/或血液制品治疗后，所有四人都在3-18天内在血清中产生了GBV-C RNA。然而，在这四个病例中，有一个在治疗前发现了GBV-C E2抗体。这表明，在6例FHF患者中，至少有3例(可能是4例)血清中GBV-C RNA的存在是继发于使用受污染的血液和/或血液制品治疗。因此，在这4例患者中，GBV-C作为FHF的原因似乎不太可能。然而，在患者FH3中，在用血液和/或血液制品治疗前有血清GBV-C RNA, GBV-C感染不能排除为FHF的原因，而在患者FH4中，GBV-C的作用尚不清楚。

      为了进一步阐明GBV-C与FHF之间的任何可能的关系，我们测定并分析了6例FHF患者NS3区扩增片段的序列。有趣的是，患者FH3的GBV-C菌株与患者FH4、IVD27和IVD15形成了单独的聚类。从之前对FH4的分析中，我们知道该患者在治疗开始后感染了GBV-C，并且症状的出现先于血清GBV-C RNA的出现。患者IVD15无肝炎临床症状或血清ALT升高，而患者IVD27在取样时ALT升高。IVD15和IVD27均合并感染HCV。这表明感染受试者FH3、FH4、IVD15和IVD27的基因相似的GBV-C菌株可能不是GBV-C的不寻常或侵袭性变异。

      我们的结论是，在许多情况下，GBV-C RNA和抗体在FHF患者中的存在可能是由作为治疗的血液和/或血液制品的管理所解释的。这扩展并支持了其他小组最近的观察。9 - 11然而，在少数病例中不能完全排除GBV-C是促成FHF病因的因素。

      致谢

      资金支持来自瑞典医学研究委员会拨款K98-06X-12617-01A和卡罗林斯卡学院牙科学院。GBV-C E2糖蛋白由美国伊利诺斯州北芝加哥雅培实验室的I K Mushahwar博士赠送。

      缩写

      FHF
      暴发性肝功能衰竭
      GBV-C
      GB病毒C
      丙肝病毒
      丙型肝炎病毒
      乙型肝炎病毒
      乙型肝炎病毒
      NS3
      非结构性3
      ALT
      丙氨酸转氨酶

      参考文献

      1. ↵
        1. 西蒙斯约，
        2. 猜疑的TP，
        3. 道森GJ，
        4. et al。
        （1995）人类肝炎相关新型病毒样序列的分离。Nat地中海1：564- - - - - -569．
        OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
      2. ↵
        1. LinnenJ，
        2. 工资J小．，
        3. Zhang-KeckZY，
        4. et al。
        （1996）G型肝炎病毒的分子克隆和疾病关联:一种输血传播因子。科学271：505- - - - - -508．
        OpenUrl 摘要
      3. ↵
        1. Yoshiba米，
        2. 冈本H，
        3. Mishiro年代
        （1995）病因不明的重型肝炎患者血清中GBV-C型肝炎病毒基因组的检测《柳叶刀》346：1131- - - - - -1132．
        OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
      4. ↵
        1. 花王JH，
        2. 陈PJ，
        3. 陈DS
        （1996）重型肝炎病因学中的GBV-C。《柳叶刀》347：120．
        OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
      5. ↵
        1. 护城河T，
        2. 塔里克SA，
        3. Fisher-Hoch年代，
        4. et al。
        （1996）巴基斯坦卡拉奇的G型肝炎病毒。《柳叶刀》348：1318- - - - - -1319．
        OpenUrl PubMed
      6. ↵
        1. TamedaY，
        2. 小坂Y，
        3. Tagawa年代，
        4. et al。
        （1996）重型肝炎患者GBV-C病毒感染情况J乙醇25：842- - - - - -847．
        OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
      7. ↵
        1. Heringlake年代，
        2. Osterkamp年代，
        3. TrautweinC，
        4. et al。
        （1996）暴发性肝衰竭与GB病毒C株的关系。《柳叶刀》348：1626- - - - - -1629．
        OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
      8. ↵
        1. SaizJC，
        2. 无米，
        3. 马斯一个，
        4. et al。
        （1997）暴发性肝衰竭中的G型肝炎病毒感染肠道41：696- - - - - -699．
        OpenUrl 摘要/免费的全文
      9. ↵
        1. 海顿“大酒店”，
        2. 贾维斯LM，
        3. 辛普森KJ，
        4. et al。
        （1997）重型病毒性肝炎患者血清中GBV-C RNA检测的临床意义J病毒肝4：45- - - - - -49．
        OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
      10. ↵
        1. MoavenLD，
        2. LocarniniSA，
        3. 鲍登DS，
        4. et al。
        （1997）G型肝炎病毒和暴发性肝衰竭:输血相关感染的证据J乙醇27：613- - - - - -619．
        OpenUrl CrossRef PubMed
      11. ↵
        1. 神田T，
        2. 横须贺O，
        3. EhataT，
        4. et al。
        （1997）反转录聚合酶链式反应检测非a - e型重型肝炎患者GBV-C RNA。肝脏病学25：1261- - - - - -1265．
        OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
      12. ↵
        1. Muerhoff作为，
        2. 猜疑的TP，
        3. 西蒙斯约，
        4. et al。
        （1995）GB病毒A和B的基因组组织:与GB病原肝炎相关的黄病毒科的两个新成员J性研究69：5621- - - - - -5630．
        OpenUrl 摘要/免费的全文
      13. ↵
        1. 陈米，
        2. Sonnerborg一个，
        3. 约翰逊B，
        4. et al。
        （1997）人唾液中G型肝炎(或GB病毒C) RNA的检测临床微生物学35：973- - - - - -975．
        OpenUrl 摘要/免费的全文
      14. ↵
        1. 菲舍尔B，
        2. 劳拉C，
        3. 陈米，
        4. et al。
        （1997）G型肝炎病毒母婴传播的遗传证据。J感染病176：281- - - - - -285．
        OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
      15. ↵
        1. Madejon一个，
        2. Fogeda米，
        3. BartolomeJ，
        4. et al。
        （1997）慢性乙型、丙型和丁型肝炎患者血清、肝脏和外周血单个核细胞中的GB病毒C RNA胃肠病学113：573- - - - - -578．
        OpenUrl CrossRef PubMed
      16. ↵
        1. Bralet国会议员，
        2. RoudotthoravalF，
        3. PawlotskyJM，
        4. et al。
        （1997）GB病毒C感染对慢性丙型肝炎的组织病理学影响胃肠病学112：188- - - - - -192．
        OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
      17. ↵
        1. Mishiro年代，
        2. Yoshiba米，
        3. 冈本H
        （1996）GBV-C在重型肝炎病因学中的应用。《柳叶刀》347：120- - - - - -121．
        OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
      18. ↵
        1. Nei米，
        2. GojoboriT
        （1986）估计同义和非同义核苷酸取代数的简单方法。Mol Biol Evol3.：418- - - - - -426．
        OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
        1. PilotmatiasTJ，
        2. 卡里克RJ，
        3. 科尔曼PF，
        4. et al。
        （1996）用塞姆利基森林病毒载体系统表达GB病毒ce2糖蛋白及其作为血清学标记物的应用病毒学225：282- - - - - -292．
        OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
      20. ↵
        1. DilleBJ，
        2. SurowyTK，
        3. 古铁雷斯类风湿性关节炎，
        4. et al。
        （1997）GB C病毒E2蛋白抗体的ELISA检测J感染病175：458- - - - - -461．
        OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
      21. ↵
        1. 劳拉C，
        2. HalaszR，
        3. Sonnerborg一个，
        4. et al。
        （1998）在瑞典和洪都拉斯有或没有已知血源性病毒感染危险因素的人群中检测G型肝炎病毒RNA。临床微生物学36：255- - - - - -257．
        OpenUrl 摘要/免费的全文
      22. ↵
        1. 田中米，
        2. Nishiguchi年代，
        3. 田中T，
        4. et al。
        （1997）日本暴发性肝衰竭患者中GBV-C和G型肝炎病毒变异的患病率J乙醇27：966- - - - - -972．
        OpenUrl CrossRef PubMed

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        修正第44卷第274页
        英国医学杂志出版集团有限公司和英国消化病学会
        肠道 1999; 44 896 - 896 首次在线发布:1999年6月1日。 doi:10.1136 / gut.44.6.896-g