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最近的胰脏癌说道,“尽管糟糕的结果,我们必须继续积极寻找更精确的诊断方法和更好的治疗方法”1;鉴于这一点,免疫疗法的进一步研究可能是适当的。
肠道本文读者不会感到意外,每十年,免疫治疗成为一个“热”的话题,因此,产生短暂的热情。因此,BCG,肿瘤溶解产物,甚至白介素(IL) 2作为一个代理,最近感兴趣的那些参与科学研究。免疫治疗是目前我们现在可以在前面,主动或被动,刺激与胰腺癌患者的免疫系统,创建一个免疫治疗方案可能是部分或完全有效地治疗这种疾病。为何如此乐观?最近,基因工程技术的发展导致突破识别肿瘤抗原,许多细胞因子的描述(包括IL队约25日,肿瘤坏死因子(TNF) o / o,干扰素(IFN)α,β,γ,和其他人),而最近,趋化因子,其中有30多个,包括它们的受体。
利用重组技术,现在可以生产大量的抗原和细胞因子的临床前和临床研究。此外,这些试剂的结晶类MHC I和II级分子,显示我们如何抗原进入细胞,降解成多肽,由一级或二级分子。2,3这个过程尤为重要,因为类我分子肽CD8 T细胞。在肿瘤免疫治疗中,这可能会引起杀手T淋巴细胞功能通过杀戮和/或诱导细胞因子生产,尤其是干扰素γ,肿瘤坏死因子α,2,IL-12-that, Th1反应。最有效的治疗还需要CD4 T细胞介导的帮助,通过长与识别发生肽MHC II级提出的分子。4人们以前认为适当的锚定必须存在于多肽氨基酸生成一个有效的细胞毒性T淋巴细胞反应;然而,我们最近发现,在实验模型中,粘蛋白1 (MUC1)肽(发现胰腺癌)结合低亲和力不同寻常的方式,同时还能产生有效的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。5,6
我们现在了解类I和II级演示工作,因此,我们理解细胞中的抗原跟踪通过不同的途径。它是困难的,然而,找到最合适的载体系统,使抗原进入选择路径并给予适当的回应。通过细胞膜后,随后肽进入核内体和细胞质,上课之前我演讲。某些细菌衍生品的例子,listeriolysin-O、BCG和氧化甘露聚糖含有醛类,可以触发这个过程。7,8这一系列事件导致一个逃离核内体性抗原,进入细胞质,因此,通过变幻虫的处理和运输相关的蛋白依赖机制,聚集在内质的网络,与MHC重型和轻型链,作为演示类我分子。处理发生在肿瘤细胞可能是目标ctl(直接)或抗原,由巨噬细胞和树突细胞处理(间接)。后者通常提供适当的信号引发敏感,敏感细胞可以直接作用于目标癌症提供他们表达MHC类我分子的例子,HLA-A1和A2。
二类表示需要通过早期和晚期核内体进入溶酶体,和协会的各种组件(如不变链)通道和演示。目前,它不是单一肽绑定到一个HLA等位基因可能会足以引起适当的CD4帮助和CTL反应来消除肿瘤。各种策略设计两类辅助抗原表位抗原表位;多个抗原表位肽可能出现在鸡尾酒(或字符串的珠子)提出的不同HLA等位基因产生适当的T细胞的帮助。
提供的材料识别抗原,如何提出的一级或二级分子生成Th1反应被认为是必要根除肿瘤,细胞因子放大反应,等试剂,将足够的多年的研究。其他方法正在使用碳水化合物抗原(72年Ca19-9和标签等),在某些疫苗。然而,目前尚不清楚如何操纵T细胞对目标碳水化合物抗原有抗肿瘤作用,尽管目前的研究集中于CD1抗原。9最后,尽管我们不是本文考虑这个区域,单克隆抗体,尤其是教化后,现在收到更多的关注对被动免疫疗法。
前面给出的意见可以应用于任何固体肿瘤的免疫治疗的目的是生成杀手T细胞并提高他们的生产效率在适当的T细胞的帮助下,可能通过细胞因子。这怎么能直接与胰腺癌吗?许多肿瘤相关抗原,还发现在其他固体肿瘤,描述了在胰腺癌症的例子中,MUC1在几乎所有的胰腺癌,类似于乳腺癌。事实上,克隆同时从胰腺和乳腺癌。10,11由于这些相似之处,许多临床研究执行研究一个特定癌症可以用在另一个;现在有目标可用于免疫治疗胰腺癌(表1)。描述了几种不同的手段根除乳腺癌肿瘤在小鼠体内的目标MUC1抗原。一种方法是使用甘露聚糖MUC1,正如我们在以前的研究是第一个证明有效的代ctl可以根除MUC1 +老鼠体内的肿瘤。12ctl也已引起政府MUC1牛痘病毒或DNA-MUC1结构。这些研究的一些利益,但人类在老鼠身上粘蛋白的免疫原性是人类有限的应用程序。最近,MUC1转基因小鼠接种,使一个有效的CTL反应,特别是通过融合与树突细胞肿瘤细胞;这些细胞能够防止转移。13体外免疫与树突细胞已被证明是有用的,特别是在克服癌症患者大量的困难。抗原是直接放置于目标抗原呈递细胞(树突状细胞)移植到病人之前;过继转移亲戚之间共享相同的HLA等位基因也是可能的。此外,之间的交叉反应的抗体在肿瘤患者和MUC1抗原转移对抗体免疫反应而不是细胞反应。在缺乏血清抗体,这可以克服体外治疗。14因此,体外树突细胞的敏化作用可能使病人的最佳方法。
工作感兴趣的树突细胞,这些都是来自病人的血液(可能通过预处理患者粒细胞巨噬细胞−集落刺激因子(gm - csf))。存在il - 4和gm - csf,经过一段时间的文化体外成熟的树突细胞产生,然后可以暴露于抗原(通常与载体重组肽交付,尽管最近整个肿瘤溶解产物已被有效地使用在实验系统)。虽然这种方法的物流可以出现很多问题,培养树突状细胞体外一周不会是困难的在一个单位例行自体骨髓移植,通常后CD34干细胞的分离。目前,这可能为患者的免疫治疗提供最好的帮助固体肿瘤。
有趣的是,转基因小鼠和病人的研究结果显示,宽容一个自动抗原(MUC1)已经被打破了。这可能是因为T细胞结合低亲和肽胸腺成熟期间没有根除。也有可能合成MUC1肽用于免疫,缺乏碳水化合物,不像原生肽,因此,免疫系统不承认他们。的可能性的存在自身免疫尚未深入研究等有困难在癌症患者的诱导免疫反应。事实上,免疫治疗甚至会鼓励这些反应,因为它们可能被视为表明治疗的生物效应,而不是寻找ctl,抗体,没有肿瘤的反应。因此,偶尔的肿瘤已经在黑素瘤的反应;白癜风由于自身免疫反应在皮肤上也会发生。虽然这样的表面效应在黑色素瘤可能是可以接受的,严重的胰腺炎的发生不会。尽可能多的抗原存在于胰腺癌(表1)还发现在一个正常的胰腺,持续监测自身免疫性胰腺炎将是明智的。然而,认为癌症是优先目标肿瘤可能表达10 - 100倍比正常组织的抗原。
我们知道不同的抗原载体使用,生成一个适当的Th1 CTL反应的细胞因子,并与细胞因子如何增强它。最受欢迎的方法似乎是体外接触抗原的树突细胞到一个或多个表中列出1,可能与细胞因子在体外,体内使用,可能与另一个细胞因子白介素等。这样的试验正在进行中,主要是在黑色素瘤、乳腺癌;几个胰腺癌试验还在继续。
胰腺癌应该接受更多的关注免疫治疗这种疾病的预后非常差。的低存活率可以更有效地确定治疗的有效性;一年内完成的试验,可以判断一个新的、基于生物治疗已经大大有益。此外,很少有成功的,竞争治疗胰腺癌。信息是可用的能力,在实验环境下,产生免疫反应在胰腺癌抗原肽现在和过表达。ctl或增生性反应性T细胞中发现了胰腺癌MUC1,15Her2 / neu,16癌胚抗原,17p53,18和ras。19临床免疫治疗项目也在与ras基因突变肽。20.,21这些研究包括一个使用槲寄生的对照试验表明,这种替代药物没有效果。22提到这样的审判看似轻浮但复杂的基因工程技术还没有导致任何治疗的发展,大量先进的固体肿瘤患者对肿瘤生长的影响。
目前,我们可以谨慎乐观,免疫治疗在未来会有一些价值。这个值是基于识别和生产抗原和诱导ctl的能力在转基因动物和病人,似乎打破宽容,尤其是低亲和力结合肽。然而,没有令人信服的证据,ctl的存在一个或多个肽与很大程度的肿瘤收缩,尽管一直在黑色素瘤患者的反应。
然而,试验是在早期阶段,随着越来越多的阶段我研究完成,和治疗的安全性证明,早期阶段疾病患者将被研究。这些患者会有更健康的优势,更好的免疫反应,与小肿瘤的免疫系统清除。找到这样的病人可能是困难作为胰腺癌礼物晚了。当前的代理将多年来解决,但更好的反应将生成的gm - csf血液收获之前,il - 4和gm - csf树突细胞,与IL-7可能,其次是il - 12在体外和体内。胰腺癌的预后不良意味着它应该高的疾病检查特殊免疫治疗中心,在体外和体内的治疗和测试可以做到足够数量的病人来确定最佳的行动方针。
缩写
- 细胞毒性t淋巴细胞
- 细胞毒性T淋巴细胞
- 干扰素
- 干扰素
- 伊尔
- 白介素
- 肿瘤坏死因子
- 肿瘤坏死因子
- gm - csf
- 粒细胞巨噬细胞−集落刺激因子
引用
脚注
主要表达作者的观点和文章的编辑和编辑委员会。2022世界杯决赛32强