你在这里gydF4y2Ba

条文本gydF4y2Ba

菜单条gydF4y2Ba
癌症gydF4y2Ba
表达和有丝分裂原激活蛋白激酶的活性在人类大肠癌癌gydF4y2Ba
免费的gydF4y2Ba
  1. 年代EggsteingydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  2. M因特网gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  3. 我KutschkagydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  4. G MantheygydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  5. B你冯SpechtgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  6. G革命联合阵线gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  7. E H FarthmanngydF4y2Ba
  1. 普通外科、弗莱堡,德国弗莱堡大学gydF4y2Ba
  1. 年代Eggstein博士Chirurgische Universitatsklinik弗莱堡,Abteilung《Chirurgie麻省理工学院Poliklinik Hugstetterstrasse 55岁,d - 79106弗莱堡,德国。gydF4y2Ba

文摘gydF4y2Ba

背景gydF4y2Ba有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPKs)发挥核心作用在调节细胞生长和分化。它们参与信号转导的致癌基因和生长因子。MAPK在左半结肠癌的作用尚不清楚。gydF4y2Ba

的目标是gydF4y2Ba建立的表达式和活动是否p42/44 MAPKs改变在结直肠肿瘤与正常粘膜。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba表达式和活动页/ p44 MAPK在22个研究大肠癌癌,四个腺瘤,和相应的正常结直肠粘膜免疫印迹的使用,免疫沉淀反应,体外激酶化验。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba与第42页MAPK的特定抗体免疫沉淀反应后,我们发现显著失活页MAPK在结肠癌和腺瘤,而大多数样本对显示在第42页MAPK表达只有细微的差别。调查与抗体能够检测页和MAPK p44 MAPK显示轻微但显著减少p44 MAPK在恶性组织内容。这种抗体,在MAPK活性变化很小,没有发现与第42页MAPK活动之间的联系。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba失活页MAPK可能与结肠致癌有关。gydF4y2Ba

  • 有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)gydF4y2Ba
  • Raf-1gydF4y2Ba
  • 结肠直肠癌gydF4y2Ba

  • 缩写gydF4y2Ba

    MAPKgydF4y2Ba
    有丝分裂原激活蛋白激酶gydF4y2Ba
    半导体存储器gydF4y2Ba
    海星的单位gydF4y2Ba
    SDS /页gydF4y2Ba
    钠十二烷基硫酸/聚丙烯酰胺凝胶电泳gydF4y2Ba
    MEKgydF4y2Ba
    MAPK激酶gydF4y2Ba

    • http://dx.doi.org/10.1136/gut.44.6.834gydF4y2Ba

    来自Altmetric.com的统计gydF4y2Ba

      请求的权限gydF4y2Ba

      如果你想重用任何或所有本文的请使用下面的链接,这将带你到版权税计算中心的RightsLink服务。你将能够获得快速的价格和即时允许重用内容在许多不同的方式。gydF4y2Ba

      有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPKs),包括亚细胞外信号调节激酶,是一个家庭的丝氨酸/苏氨酸激酶被激活,以应对各种刺激代理人如生长因子和压力。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba42 kDa MAPK(细胞外信号调节激酶2)和44 kDa MAPK(细胞外信号调节激酶1)已知组件影响细胞增殖和分化的信号通路。这些激酶磷酸化,激活的结果Ras-Raf-1-MAPK激酶(MEK)通路的激活。Ras激活间接诱发Raf-1的磷酸化,激活MEK的丝氨酸/苏氨酸磷酸化。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba双重特定激酶MEK激活p44/42 MAPK苏氨酸和酪氨酸残基磷酸化。gydF4y2Ba3gydF4y2Ba激活MAPKs把原子核和激活转录因子c-Jun和p62等gydF4y2BaTCFgydF4y2Ba通过磷酸化。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba,gydF4y2Ba5gydF4y2Ba这种调节特定基因的转录。gydF4y2Ba

      的关键作用p42/44 MAPKs在调节细胞增殖和分化已经调查了在多种细胞培养的研究中,虽然只有几篇论文报告MAPKs在人类肿瘤的活动和表达。奥卡河的研究gydF4y2Ba等gydF4y2Ba6gydF4y2Ba显示本构激活p42/44 MAPKs人类肾脏癌。在胃肠道,第42页MAPK已被证明在鸡隐窝细胞被激活,但在绒毛顶端细胞灭活。gydF4y2Ba7gydF4y2Ba类似于结肠隐窝细胞癌细胞在某些方面,因为激活gydF4y2Ba拉gydF4y2Ba突变出现在三分之二的结肠癌症,gydF4y2Ba8gydF4y2Ba这是怀疑p42/44 MAPK在结直肠肿瘤也激活。gydF4y2Ba7gydF4y2Ba

      在之前的研究中,gydF4y2Ba9gydF4y2Ba然而,我们发现降低Raf-1磷酸化在结肠粘膜癌与正常。这可能是由于失活p42/44 MAPKs肿瘤,因为p42/44 MAPKs能够使磷酸化Raf-1。gydF4y2Ba3gydF4y2Ba在这项研究中,我们审查的活动和表现p42/44 MAPKs在结肠癌和腺瘤。我们的结果表明,该活动页MAPK在结直肠肿瘤表达下调。gydF4y2Ba

      方法gydF4y2Ba

      组织gydF4y2Ba

      配对样本的结直肠粘膜和腺癌22例(44 - 89岁)在结直肠癌的手术在普通外科、弗莱堡大学。六肿瘤位于升结肠,降结肠、乙状结肠的七,八个直肠。九是分类(肿瘤、节点转移(TNM)分类)TgydF4y2BaxgydF4y2BaNgydF4y2BaxgydF4y2Ba米gydF4y2Ba1 - 2gydF4y2Ba6当TgydF4y2BaxgydF4y2BaNgydF4y2Ba1 - 3gydF4y2Ba米gydF4y2Ba0gydF4y2Ba和7 TgydF4y2BaxgydF4y2BaNgydF4y2Ba0gydF4y2Ba米gydF4y2Ba0gydF4y2Ba。一个肿瘤分级G1, G2 16, G3 5。四个样本来自结肠腺瘤也进行了研究。gydF4y2Ba

      肿瘤样本取自组织病理学确诊癌和腺瘤的重要领域。粘膜样本来自影响黏膜,口腔手术部位边缘肿瘤细胞切除2厘米远,大幅黏膜下层的解剖。组织收获后立即切除结肠,洗在冰冷的磷酸缓冲盐,在液态氮冷冻。组织样本看三次10秒在冰上裂解缓冲(10 ml / g组织)中,使用UltraTurrax(杨克& Kunkel IKA, Staufen,德国)。裂解缓冲包含20毫米三羟甲基氨基甲烷/盐酸液pH值(7.4),150毫米氯化钠,2毫米EDTA,特里同x - 100 1%, 1毫米phenylmethanesulphonyl氟化物,10μg / ml亮抑酶肽,0.15 U /毫升抑肽酶,1毫米二硫苏糖醇,1毫米钠原钒酸盐。溶菌产物离心3个小时在4°C和200 000gydF4y2BaggydF4y2Ba单独的碎片和脂质。蛋白质浓度化验,布拉德福德的方法gydF4y2Ba10gydF4y2Ba调整到1毫克/毫升。gydF4y2Ba

      MAPK的免疫印迹分析gydF4y2Ba

      溶菌产物受到钠十二烷基硫酸/聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS /页)凝胶(10%)和electrotransferred硝化纤维膜。屁股;探讨了两种不同的多克隆抗体anti-MAPK(圣克鲁斯生物技术、圣克鲁斯、钙、美国)。sc - 154是特定于页MAPK和sc - 94检测到第42页MAPK和p44 MAPK。免疫反应性的乐队是形象化的帮助下增强化学发光(Tropix勃林格殷格翰的发言,海德堡,德国)和量化一个污点分析器(Raytest, Straubenhardt,德国)。gydF4y2Ba

      体外MAPK化验gydF4y2Ba

      MAPK被他所描述的化验gydF4y2Ba等gydF4y2Ba。gydF4y2Ba11gydF4y2Ba在不同实验免疫沉淀反应是由使用上述anti-MAPK抗体。gydF4y2Ba

      1毫升样品溶解产物与20μl preincubated anti-MAPK抗体(sc - 94或sc - 154)一小时在4°C,然后孵化30μl蛋白质A / g +琼脂糖(圣克鲁斯生物技术)四个小时在4°C。免疫沉淀反应是洗四次与裂解缓冲最后激酶缓冲区(20毫米三羟甲基氨基甲烷/盐酸,液pH值7.4,150毫米氯化钠,MnCl 10毫米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。激酶活性的化验是孵化的免疫沉淀反应在室温下15分钟60μl激酶缓冲区包含1毫克/毫升髓磷脂碱性蛋白(σ,Deisenhofen,德国),5μCi(γ-gydF4y2Ba33gydF4y2Ba20μM P] ATP, ATP(德国不伦瑞克镇,的Amersham•巴克勒),1μM蛋白激酶抑制剂(σ),和1μM蛋白激酶C抑制剂(Gibco, Eggenstein,德国)。遗漏这些抑制剂没有改变结果,见初步实验。反应是终止通过添加8μl Laemmli缓冲区gydF4y2Ba12gydF4y2Ba和沸腾5分钟。gydF4y2Ba

      蛋白质分离SDS /页面凝胶(10%)和转移到硝化纤维膜。MAPK通过与相应的抗体免疫印迹检测(sc - 94或sc - 154)和量化densitometrically验证免疫沉淀物含有等量的MAPK。标签磷蛋白质被自动射线照相术形象化。髓鞘碱性蛋白的磷酸化是量化phosphoimager (Raytest)。作为一个标准的页MAPK活性,使用25 ng / ml海星MAPK激酶试验(无论在哪里;Biozol、决定、德国)同时进行,使用相同的凝胶。组织样本的激酶活性测定是除以25 ng / ml海星MAPK的活动表示为“盛世达单位”(四)。gydF4y2Ba

      RAF-1流动性变化分析gydF4y2Ba

      Immunoaffinity色谱法(Immunocruz;圣克鲁斯生物技术)Raf-1 17日进行的22个依法组织对供应商的指令。短暂,溶解产物孵化2 h在4°C包含多克隆抗体anti-Raf-1 agarose-conjugated色谱柱。清洗后,列筛选了300μl洗脱缓冲(如提供)。洗出液受到SDS /页面凝胶(7.5%),其次是西方墨点法,分析Raf-1多克隆抗体anti-Raf-1 (sc - 133;圣克鲁斯生物技术)。gydF4y2Ba

      统计分析gydF4y2Ba

      样本来自于癌和正常粘膜分别比较Wilcoxon等级的使用和测试。使用斯皮尔曼相关系数相关性计算。gydF4y2Ba

      结果gydF4y2Ba

      失活页MAPK在结肠癌gydF4y2Ba

      为了选择性地测定第42页MAPK的活动,组织溶解产物被抗体免疫沉淀反应特定于页MAPK (sc - 154)体外激酶化验紧随其后。量化第42页MAPK的活动,这是与25 ng海星MAPK的活动相比,两个同时被化验和定义为1半导体存储器。在18/22 /粘膜对癌,第42页MAPK的活动是减少大肠癌癌(无花果gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。均值(SEM)活动大肠癌癌(6.15(1.37)四)显著(p = 0.0031)低于正常结肠粘膜(12.28(2.42)半导体存储器)。MAPK活性没有明显与分期、组织学分级、肿瘤结肠内的本地化。gydF4y2Ba

      Activity of p42 mitogen activated protein kinase (MAPK) in colorectal cancer. The activities (seastar units (SSU)/mg protein) of corresponding colonic cancer/mucosa samples (n = 22) are connected by lines. Asterisks with error bars indicate the mean values and standard errors. Activities were examined by in vitro kinase assay after immunoprecipitation with sc-154.
      " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1gydF4y2Ba
      图1gydF4y2Ba

      活动页有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)在结直肠癌。活动(海星单位(四)/毫克蛋白)相应的结肠癌/粘膜样本(n = 22)是由线连接。星号与平均值和标准误差表示错误。活动是由体外激酶检查化验后与sc - 154免疫沉淀反应。gydF4y2Ba

      第42页MAPK的表达gydF4y2Ba

      西方墨点法与sc - 154显示差异对第42页MAPK(图的内容gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。大多数癌少第42页包含蛋白质,但没有一个癌症样本包含少于50%的正常粘膜第42页MAPK(无花果gydF4y2Ba3gydF4y2Ba)。只有在3/22癌是第42页MAPK增加超过两个(3.1倍)。两个也显著的第42页MAPK活性升高。活动和表达页MAPK显著相关(gydF4y2BargydF4y2Ba= 0.6161;p = 0.0009)。gydF4y2Ba

      Anti-mitogen activated protein kinase (MAPK) western blots of five representative paired samples of colon cancer (T) and mucosa (M). For the immunoblots shown in the upper row the sc-94 antibody, which detects p42 MAPK and p44 MAPK, was used. The blots shown below were obtained with p42 MAPK-specific sc-154.
      " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2gydF4y2Ba
      图2gydF4y2Ba

      Anti-mitogen激活蛋白激酶(MAPK)西方滴5代表成双样本的结肠癌(T)和粘膜(M)。对于上面所示的免疫印迹行sc - 94抗体,检测到第42页MAPK和p44 MAPK、使用。这些墨迹图所示是在第42页上获得MAPK-specific sc - 154。gydF4y2Ba

      Relative activity and expression of p42 mitogen activated protein kinase (MAPK) and p44/42 MAPK. The cancer/mucosa ratio of every sample pair is indicated. p42 MAPK was assayed by the use of sc-154 and is indicated by circles. p44/42 MAPK was determined using sc-94 and is displayed by diamonds.
      " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3gydF4y2Ba
      图3gydF4y2Ba

      相对活动和表达页有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)和p44/42 MAPK。每个样本的癌症/粘膜比表示。第42页MAPK化验了sc - 154和的使用是由圆圈表示。p44/42 MAPK决心使用sc - 94和显示的钻石。gydF4y2Ba

      失活页MAPK在结肠腺瘤gydF4y2Ba

      在一年的四个结肠腺调查,第42页MAPK活性低于在正常黏膜。在两个同时腺瘤和癌患者的结肠癌、逐步降低第42页MAPK活动被发现,与最高的价值观影响粘膜,减少腺瘤中的值,值最低癌(图gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

      Activity of p42 mitogen activated protein kinase (MAPK) in colonic adenomas. p42 MAPK activity was assayed in four colonic adenomas, two of them presenting together with carcinomas. (A) Autoradiographs of phosphorylated myelin basic protein; (B) bar graph of the activity (seastar units (SSU)/mg protein) quantified with a phosphoimager.
      " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图4gydF4y2Ba
      图4gydF4y2Ba

      活动页有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)结肠腺瘤。第42页MAPK活性四结肠腺化验,他们两个一起呈现癌。(一)磷酸化的放射能照像髓磷脂碱性蛋白;(B)活动的条形图(盛世达单位(四)/毫克蛋白)phosphoimager量化。gydF4y2Ba

      表达和活性p44/42 MAPKgydF4y2Ba

      在22个配对样本的大肠癌癌和正常粘膜,p44和第42页的内容MAPK亚型被西方墨点法进行调查。使用的抗体(sc - 94)是针对氨基酸305 - 327年的鼠p44 MAPK和结合人类分子质量形式。gydF4y2Ba

      两个MAPK亚型是所有组织样本(图中发现gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。大多数癌含有更少或等量的p44/42 MAPK (p44 +第42页)与相关的粘膜(无花果gydF4y2Ba3gydF4y2Ba)。p44分子质量的比例形式(p44×100) / (p44 +第42页))MAPK略,但显著(p = 0.0029),减少在癌(平均(SEM) = 49.45(1.24) %)与正常粘膜(54.14(0.85)%)(图gydF4y2Ba5gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

      Relative expression of p44 mitogen activated protein kinase (MAPK) in colonic cancer. Immunoblots using sc-94 were quantified densitometrically. Points indicate the proportion of p44 MAPK ((p44 × 100)/(p44+p42)). The values (percentage) of corresponding colonic cancer/mucosa samples (n = 22) are connected by lines. Asterisks with error bars indicate the mean values and standard errors.
      " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图5gydF4y2Ba
      图5gydF4y2Ba

      相对p44促分裂原激活蛋白激酶(MAPK)的表达在结肠癌。使用sc - 94量化densitometrically免疫印迹。点显示的比例p44 MAPK (p44×100) / (p44 +第42页))。对应的值(百分比)的结肠癌/粘膜样本(n = 22)是由线连接。星号与平均值和标准误差表示错误。gydF4y2Ba

      的磷酸转移酶活动p44/42 MAPK在免疫沉淀反应生成化验使用相同的抗体(sc - 94)。癌症之间没有显著差异和粘膜样本发现关于p44/42 MAPK活性(图gydF4y2Ba3gydF4y2Ba)。在11/19癌组织对活动等于或小于正常粘膜(粘膜值)的最小值为54%,7/19癌显示高架p44/42 MAPK活性(不到一个双重的增加),但只有在两个癌增加超过两个(281%)。表达和活性p44/42 MAPK由使用sc - 94没有显著相关(gydF4y2BargydF4y2Ba=−0.2524;p = 0.2101)。此外,没有显著相关性(gydF4y2BargydF4y2Ba= 0.36,p > 0.05)之间的磷酸转移酶活动化验sc - 154和sc - 94抗体。gydF4y2Ba

      的磷酸化RAF-1gydF4y2Ba

      激活MAPK能够使磷酸化Raf-1丝氨酸/苏氨酸网站,导致推迟Raf-1电泳淌度。gydF4y2Ba3gydF4y2Ba在之前的研究中gydF4y2Ba9gydF4y2Ba的特征流动转变Raf-1几乎完全被发现在正常粘膜和结肠癌很少。gydF4y2Ba

      确定第42页MAPK激活与结肠Raf-1磷酸化的增加,溶解产物纯化了anti-Raf-1 immunoaffinity色谱法。Raf-1流动性变化监测了SDS /页面和免疫印迹。他们发现粘膜的配对样本(图9/17gydF4y2Ba6gydF4y2Ba),但只在一个肿瘤。在这个肿瘤,这显示Raf-1电泳淌度降低,MAPK活性并不增加而相应的粘膜。此外,第42页MAPK活性在粘膜显示,Raf-1流动性变化(平均(SD) 11.79(10.8)四/毫克蛋白)没有明显(p = 0.0579)不同于第42页MAPK活性在粘膜流动转变(8.04(5.45)四/毫克蛋白)。相同的是真的p44 MAPK活性。gydF4y2Ba

      Raf-1 mobility shifts of three paired samples of colon cancer (T) and mucosa (M).
      " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图6gydF4y2Ba
      图6gydF4y2Ba

      Raf-1流动变化的三个配对样本的结肠癌(T)和粘膜(M)。gydF4y2Ba

      讨论gydF4y2Ba

      恶性增长通常被描述为增加细胞增殖失控激活诱导的促有丝分裂的信号通路。第42页的激活MAPK在鸡隐窝细胞增殖和分化绒毛顶端细胞失活gydF4y2Ba7gydF4y2Ba支持了假设第42页MAPK在结肠癌被激活。因此不会第42页MAPK的活动会减少大肠癌癌。然而,值得注意的是鸡模型得到的结果通过使用从小肠组织,而不是结肠。gydF4y2Ba

      在结肠中,信号的分析组件未能显示蛋白激酶C的激活,gydF4y2Ba13gydF4y2Ba,gydF4y2Ba14gydF4y2BaRaf-1,gydF4y2Ba9gydF4y2Ba在这项研究中,第42页和p44 MAPK;这些是已知成分的信号通路调节促有丝分裂的信号。然而,这些途径也参与诱导分化的信号gydF4y2Ba15gydF4y2Ba,gydF4y2Ba16gydF4y2Ba或凋亡。gydF4y2Ba17gydF4y2Ba,gydF4y2Ba18gydF4y2Ba例如,在PC12 phaeochromocytoma细胞,激活页MAPK对神经元分化至关重要,而在NIH 3 t3细胞MAPK诱导增殖和转换。gydF4y2Ba19gydF4y2Ba总之,一个可以推测,减少活动页MAPK在结肠去分化的癌可能是一个原因或以细胞凋亡的能力。gydF4y2Ba

      结肠癌的第42页MAPK活性下降可能是由于缺乏MEK的激活。此外,它还可以增强活动造成的磷酸酯酶灭活MAPK-for例子,蛋白磷酸酶2,PAC1, MAPK phosphatase-1。gydF4y2Ba20 - 22gydF4y2Ba未来的研究应该把精力集中在这些磷酸酶的活性和MEK结肠癌。gydF4y2Ba

      因为页MAPK能够使磷酸化,但不激活,Raf-1,gydF4y2Ba23gydF4y2Ba,gydF4y2Ba24gydF4y2Ba缺乏过度磷酸化Raf-1(弱智电泳淌度所显示的那样)在结肠癌,已报道,gydF4y2Ba9gydF4y2Ba可能是由于第42页MAPK的失活。Raf-1流动性变化几乎完全被发现在正常结肠粘膜和癌。因为Raf-1磷酸化不是与Raf-1激活在结肠粘膜,gydF4y2Ba9gydF4y2Ba增加磷酸化的Raf-1粘膜似乎是结果,而非原因(MEK)的激活MAPK激活。在这项研究中我们不能显示Raf-1迁移转变和MAPK活动之间的关系。然而,降低Raf-1磷酸化和失活页MAPK表明Raf-1 / MAPK途径不是激活在结肠直肠癌。gydF4y2Ba

      在癌,我们发现在结直肠腺瘤第42页MAPK活性下降。此外,在活动页mucosa-adenoma-carcinoma序列MAPK逐步减少(图gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)。这些发现表明,第42页MAPK的失活是大肠癌的早期事件致癌作用。gydF4y2Ba

      在最近的一项研究中gydF4y2Ba6gydF4y2Ba在肾细胞癌,MAPK活性抗体类似于sc - 94(和能够检测页和p44 MAPKs亚型)使用。获得的结果因此谨慎可以与我们的数据,使用sc - 94生成。而在12 25肾细胞癌MAPK活性增加了两倍多的控制,在只有两个22结肠癌MAPK活性升高超过两个方面。这可能表明结肠之间的本质区别在增长的监管和肾细胞癌。gydF4y2Ba

      总之,发生重大变化MAPK通路被发现在结肠直肠癌。有一个非常可观的失活的第42页MAPK激酶活性,和比例p44 MAPK略,但值得注意的是,降低了。gydF4y2Ba

      确认gydF4y2Ba

      这项工作是支持的国家地区的巴登-符腾堡州(Verbundforschungsprojekt:启蒙和Mechanismen der Tumourentstehung Tumourabwehr)。gydF4y2Ba

      缩写gydF4y2Ba

      MAPKgydF4y2Ba
      有丝分裂原激活蛋白激酶gydF4y2Ba
      半导体存储器gydF4y2Ba
      海星的单位gydF4y2Ba
      SDS /页gydF4y2Ba
      钠十二烷基硫酸/聚丙烯酰胺凝胶电泳gydF4y2Ba
      MEKgydF4y2Ba
      MAPK激酶gydF4y2Ba

      引用gydF4y2Ba

      1. ↵gydF4y2Ba
        1. 卡诺gydF4y2BaEgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 马哈德文gydF4y2Ba信用证gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1995年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba哺乳动物MAPKs并行信号处理中。gydF4y2Ba学生物化学趋势ScigydF4y2Ba20.gydF4y2Ba:gydF4y2Ba117年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba122年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      2. ↵gydF4y2Ba
        1. KyriakisgydF4y2BaJMgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 应用程序gydF4y2BaHgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 张gydF4y2Ba即xfgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1992年gydF4y2Ba)gydF4y2BaRaf-1激活kinase-kinase地图。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba358年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba417年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba421年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      3. ↵gydF4y2Ba
        1. NishidagydF4y2BaEgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 后藤gydF4y2BaYgydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1993年gydF4y2Ba)gydF4y2BaMAP激酶级联对不同的信号转导途径至关重要。gydF4y2Ba学生物化学趋势ScigydF4y2Ba18gydF4y2Ba:gydF4y2Ba128年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba131年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      4. ↵gydF4y2Ba
        1. 戴维斯gydF4y2BaRJgydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1993年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba增殖蛋白激酶信号转导通路。gydF4y2BaJ临床生物化学gydF4y2Ba268年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba14553年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba14556年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba 免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
      5. ↵gydF4y2Ba
        1. GillegydF4y2BaHgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. sharrock说gydF4y2Ba广告gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 肖gydF4y2Ba体育gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1992年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba由MAP激酶磷酸化的转录因子p62TCF刺激三元复杂地层c-fos启动子。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba358年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba414年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba417年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      6. ↵gydF4y2Ba
        1. 奥卡河gydF4y2BaHgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. ChatanigydF4y2BaYgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 星野gydF4y2BaRgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1995年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba本构激活增殖作用(MAP)激酶在人类肾细胞癌。gydF4y2Ba癌症ResgydF4y2Ba55gydF4y2Ba:gydF4y2Ba4182年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba4187年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
      7. ↵gydF4y2Ba
        1. MamajiwallagydF4y2BaSNgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 伯吉斯gydF4y2Ba博士gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1995年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba42 kD的活动微分调节有丝分裂原激活蛋白激酶(第42页gydF4y2BamapkgydF4y2Ba在体内肠上皮细胞分化)。gydF4y2Ba致癌基因gydF4y2Ba11gydF4y2Ba:gydF4y2Ba377年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba386年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      8. ↵gydF4y2Ba
        1. BenhattargydF4y2BaJgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. LosigydF4y2BalgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. ChaubertgydF4y2BaPgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1993年gydF4y2Ba)gydF4y2Bak - ras基因的突变结直肠癌预后意义。gydF4y2Ba胃肠病学gydF4y2Ba104年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1044年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1048年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      9. ↵gydF4y2Ba
        1. EggsteingydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. MantheygydF4y2BaGgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 赫希gydF4y2BaTgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1996年gydF4y2Ba)gydF4y2BaRaf-1激酶,表皮生长因子受体突变Ras蛋白在结肠癌。gydF4y2Ba挖说科学gydF4y2Ba41gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1069年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1075年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
      10. ↵gydF4y2Ba
        1. 布拉德福德gydF4y2Ba毫米gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1976年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba快速和敏感的方法微克量的定量蛋白质利用的原则染料绑定。gydF4y2Ba学生物化学肛门gydF4y2Ba72年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba248年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba254年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      11. ↵gydF4y2Ba
        1. HafnergydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 阿德勒gydF4y2Ba海关gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. MischakgydF4y2BaHgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1994年gydF4y2Ba)gydF4y2BaRaf-1通过蛋白激酶的抑制机理。gydF4y2Ba摩尔细胞生物gydF4y2Ba14gydF4y2Ba:gydF4y2Ba6696年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba6703年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
      12. ↵gydF4y2Ba
        1. LaemmligydF4y2Ba英国gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1970年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba劈理的结构蛋白装配的T4噬菌体。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba227年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba680年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba685年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      13. ↵gydF4y2Ba
        1. 科普gydF4y2BaRgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. NoelkegydF4y2BaBgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 索特gydF4y2BaGgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1991年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba改变了蛋白激酶C活性在人类结肠活检腺瘤和癌。gydF4y2Ba癌症ResgydF4y2Ba51gydF4y2Ba:gydF4y2Ba205年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba210年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
      14. ↵gydF4y2Ba
        1. GuillemgydF4y2Ba詹gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. O ' briengydF4y2BaCAgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 弗茨gydF4y2BaCJgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1987年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba改变人类结肠癌癌蛋白激酶的水平。gydF4y2Ba癌症ResgydF4y2Ba47gydF4y2Ba:gydF4y2Ba2036年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba2039年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
      15. ↵gydF4y2Ba
        1. TroppmaiergydF4y2BaJgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. BrudergydF4y2BaJTgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 应用程序gydF4y2BaHgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1992年gydF4y2Ba)gydF4y2BaRas的控制耦合生长因子受体和蛋白激酶C在膜Raf-1和b - raf丝氨酸蛋白激酶在细胞溶质。gydF4y2Ba致癌基因gydF4y2Ba7gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1867年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1873年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      16. ↵gydF4y2Ba
        1. 波勒斯gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. MuszynskigydF4y2BaKgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 拉普gydF4y2Ba你的gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1994年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba离解Raf-1激酶的活化与42-kDa增殖蛋白激酶/ 90 kda S6激酶(MAPK / RSK)级联的胰岛素/ ras途径adipocytic 3 t3 L1细胞的分化。gydF4y2BaJ临床生物化学gydF4y2Ba269年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba12741年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba12748年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
      17. ↵gydF4y2Ba
        1. BlagosklonnygydF4y2BaMVgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 舒尔特gydF4y2BaTgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 阮gydF4y2BaPgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1996年gydF4y2Ba)gydF4y2BaTaxol-induced细胞凋亡和bcl - 2蛋白的磷酸化涉及c-raf-1代表小说c-raf-1信号转导通路。gydF4y2Ba癌症ResgydF4y2Ba56gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1851年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1854年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
      18. ↵gydF4y2Ba
        1. WatabegydF4y2Ba米gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 那一定很有意思gydF4y2BaYgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. NakajogydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1996年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba合作互动的两个不同的信号通路,以应对蟾毒灵人类白血病U937细胞发生凋亡。gydF4y2BaJ临床生物化学gydF4y2Ba271年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba14067年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba14072年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
      19. ↵gydF4y2Ba
        1. 考利gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 帕特森gydF4y2BaHgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 坎普gydF4y2BaPgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1994年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba激活MAP激酶激酶是必要的和足够的PC12 NIH 3 t3细胞的分化和转换。gydF4y2Ba细胞gydF4y2Ba77年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba841年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba852年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      20. ↵gydF4y2Ba
        1. 病房gydF4y2BaYgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 古普塔gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 詹森gydF4y2BaPgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1994年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba控制MAP激酶由有丝分裂原激活诱导苏氨酸/酪氨酸磷酸酶PAC1。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba367年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba651年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba654年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
      21. ↵gydF4y2Ba
        1. NebradagydF4y2Ba基于“增大化现实”技术gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1994年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba失活的MAP激酶。gydF4y2Ba学生物化学趋势ScigydF4y2Ba19gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba2gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      22. ↵gydF4y2Ba
        1. ChajrygydF4y2BaNgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 马丁gydF4y2Ba大学出版社gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. CochetgydF4y2BaCgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1996年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba管理页mitogen-activated-protein激酶活性蛋白磷酸酶2条件下的生长抑制表皮生长因子在A431细胞。gydF4y2Ba欧元J物化学gydF4y2Ba235年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba97年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba102年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      23. ↵gydF4y2Ba
        1. 安德森gydF4y2BaNGgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 李gydF4y2BaPgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 马斯登gydF4y2Ba拉gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1991年gydF4y2Ba)gydF4y2BaRaf-1是一个潜在的基质蛋白质激酶体内增殖作用。gydF4y2Ba物化学JgydF4y2Ba277年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba573年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba576年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
      24. ↵gydF4y2Ba
        1. 李gydF4y2BaRMgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 科布gydF4y2BaMHgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. BlacksheargydF4y2BaPJgydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1992年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba证据表明,细胞外signal-related激酶是insulin-activated Raf-1激酶激酶。gydF4y2BaJ临床生物化学gydF4y2Ba267年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1088年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1092年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba