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背景在艾滋病腹泻与厌食症和减肥有关。肠胃等症状的重要性还没有被解决。
的目标是评估空肠的盲肠的交通在主题与艾滋病相关的腹泻和体重减轻和关联这些措施的吸收能力和肠道通透性。
方法空肠的盲肠的运输时间在20血清反应阴性的控制和评估60艾滋病毒血清反应阳性的受试者血清3-O-methyl——的分析d葡萄糖摄取单糖和后直到sulphasalazine水溶液。该方法还允许液体胃排空时间的估计。肠道吸收能力和渗透率进行评估测试使用3-O-methyl -相结合d葡萄糖,d木糖,l鼠李糖和乳果糖。
结果胃排空明显推迟所有组的艾滋病患者。意味着空肠的盲肠的控制之间的运输时间没有显著不同(246(62)分钟)和病人没有腹泻(艾滋病、:278(103)分钟;艾滋病、浪费:236(68)分钟),巨细胞病毒结肠炎(289(83分钟),病原体-腹泻(192(100分钟),或microsporidiosis(190(113分钟),尽管30%的患者已经低于控制范围值。隐孢子虫病的患者明显不同的控件(135(35)分钟,p < 0.0001),七10有快速运输时间。吸收能力在艾滋病减少和肠道通透性显著增加,但没有相关显著,交通时间。
结论小肠转运加快在许多艾滋病患者,尤其是在原生动物的腹泻,但并不是唯一的解释的单糖吸收不良。
- 肠道感染
- 肠道吸收
- 肠道运输
- 肠道功能
- 艾滋病
- 艾滋病毒
略语
- 巨细胞病毒
- 巨细胞病毒
来自Altmetric.com的统计
胃肠道症状是常见的艾滋病毒感染和痛苦的特性。水样腹泻,大便频率增加艾滋病和发病率的主要原因是常与深刻的减肥。腹泻可能是多因素的,但改变小肠过境的作用及其贡献吸收不良没有被研究过。快速肠道转运的相关性腹泻的发病机制是通常建议的好应对鸦片antidiarrhoeal代理。此外,轻度粘膜结构变化之间有明显差异在空肠和回肠,经常严重吸收不良的单糖,维生素B12胆汁酸,1,2可能至少部分由于肠道快速运输。
大多数非侵入性的方法来评估小肠过境测量orocaecal过境时间,如乳果糖摄入后的氢呼气试验和血清直到sulphasalazine之后,但结果受到胃排空的影响。艾滋病毒血清反应阳性的个体,暗示着胃轻瘫症状(早期的饱腹感)是常见的,可能的解释复杂化orocaecal运输测试低估了肠道快速交通的严重程度及其作用,腹泻和吸收不良。在本研究中我们使用一种技术分离胃排空和空肠的盲肠的交通使用液体测试解决方案在一个大量的艾滋病患者,及相关结果与小肠吸收和渗透。
材料和方法
研究人群
1992年5月到1995年11月,60个主题(平均年龄37 (SD) 6年)是从艾滋病毒/招募口香糖部门和在切尔西和威斯敏斯特医院病房,国王学院医院。受试者阳性艾滋病毒抗体,酶联免疫吸附测定(ELISA)和线免疫测定(INNO-LIA HIV抗体1和2,公司明星,沃金厄姆,英国),都有一个积极的艾滋病诊断,3四期C1。以下病人组与艾滋病检查:无症状;浪费(无意识的损失大于去年体重的10%)与固体粪便;病原体负腹泻(大便一天三次或更多宽松或液体粪便超过一个月,至少有三个粪便样本中没有病原体,小型和大型肠活检);巨细胞病毒(CMV)结肠炎;和小肠隐孢子虫病或microsporidiosis。排除标准:双肠道感染;上消化道巨细胞病毒;呕吐;肾功能损害(血清肌酐超过120更易/ l); and significant neurological, pulmonary, cardiovascular, or hepatic disease, malignancy, or diabetes.
百分之三十三的病人在齐多夫定、zalcitabine或必要。氨苯砜百分之五十八复方磺胺甲恶唑、28%,吸入或静脉注射戊烷脒8%,6%没有卡氏肺孢子虫预防。之前的研究没有显示任何重要的这些药物对肠道功能的影响(吸收、渗透和炎症)。1,2然而,尽管没有药物,艾滋病毒血清反应阳性的患者曾被证明有直接影响神经肌肉传输和没有涉及改变肠转运时间,这是不切实际的测试单个药物的效果和不同药物组合对肠道转运。
20健康,假定艾滋病毒血清反应阴性的、诊所工作人员和医学生,没有胃肠道症状和不接受任何药物治疗,被招募为交通控制研究(平均年龄33(4)年)。正常参考范围的吸收渗透试验获得了相同的20个志愿者和先前建立的相似,2基于57名健康志愿者。
这些研究所有科目给书面知情同意的伦理委员会批准的耙,坎伯威尔和河滨卫生当局。
凳子上分析
所有艾滋病毒血清反应阳性的受试者在两周内提供三个粪便样本的学习条目。粪便样本培养标准媒体病原菌完全认同标准生化测试紧随其后。涂片染色有金胺酚为cryptosporidia如果积极,证实了诊断修改Ziehl-Neelsen污渍。标本被接种到Lowenstein-Jensen偏和分枝杆菌的培养。标准formalin-ether浓度方法被用来寻找卵子和寄生虫通过直接显微镜。集中准备cryptosporidia如果三个标准检查准备工作是负的。三个大便检查小孢子虫目孢子使用calcoflur污点和韦伯的强大的三色的方法。4的细胞毒性试验艰难梭状芽胞杆菌毒素进行了在一个凳子上样本的所有艾滋病毒血清反应阳性的病人。从每个病人粪便标本也由电子显微镜检查肠病毒。
粘膜活检
Oesophagogastroduodenoscopy有四个远端十二指肠活检和乙状结肠镜检查或结肠镜检查和活检在所有科目与腹泻和/或减肥。印象涂片是由一个十二指肠活检,风干,固定一到两分钟,沾染了染色,检查油浸(×1000)。组织学活检标本都是福尔马林固定在10%盐水和石蜡部分2 - 5μm厚与苏木精和伊红染色,高碘酸希夫(PAS), PAS-diastase, Ziehl-Neelsen污渍;至少每层两个层次进行。Immunoperoxidase染色对巨细胞病毒和腺病毒进行直肠、十二指肠活检标本。巨细胞病毒的主要抗体使用如下:一只老鼠单克隆抗体(Dakopatts、丹麦)的稀释1/100腺病毒,鼠单克隆抗体(Serotec,牛津大学,英国)稀释的1/1000。二级抗体使用生物素化的马antimouse单克隆(向量,彼得伯勒、英国)稀释的1/300,第三层是Avidin-Biotin(向量)稀释的1/100。
测试原理测量空肠的盲肠的交通时间和液体胃排空时间
运输测试的主要目的是比较两个的时间出现特征指标从定义地区肠道吸收,允许计算空肠的盲肠的运输时间。这些指标是3-O-methyl -d葡萄糖和sulphasalazine管理在水溶液中。3-O-methyl -d葡萄糖吸收迅速在法线(几分钟后直接滴注法)从空肠5由一个活跃的载体介导运输系统共享d葡萄糖和d半乳糖。6解决方案的滞后时间从摄入和3-O-methyl——第一次出现d血清中葡萄糖应显示“头”的到来在空肠的测试解决方案,提供索引的orojejunal交通主要由液体胃排空时间的测试解决方案。Sulphasalazine,另一方面,通过完整的通过小肠内腔在法线在azo-reductase的盲肠细菌新陈代谢产生5-aminosalicylic酸和直到。7直到几分钟内被吸收的盲肠的滴注法8和血清的使用直到作为衡量orocaecal交通。5,8,9Kellow和他的同事们8验证sulphasalazine-sulphapyridine测试表明sulphasalazine交通倍从十二指肠到盲肠比得上同时测量交通锝99 m标签diethylenetriaminopentaacetate (scintigraphic研究)和乳果糖(呼吸测试),以及显示预测的渡越时间吸收溶质和吗啡反应不佳。
的可靠性”第一次出现的血清标记”来指示到达小肠的测试物质在特定水平要求粘膜吸收标记使用的提示和发生在类似的利率。在正常受试者,3-O-methyl -d葡萄糖注入到十二指肠5和sulphasalazine盲肠,8与检测有关的血清浓度3-O-methyl -d分别为葡萄糖,直到在10和6分钟。在缺乏显著大肠疾病艾滋病、渗透的直到被认为是正常的,如炎症性肠病。
然而,所需的渡越时间测试两个方面进一步验证。首先,我们评估3-O-methyl——的出现率d艾滋病患者的血清中葡萄糖后intraduodenal滴剂,作为这个糖的吸收不良,在这些患者中很常见2,10这可能是吸收不良与延迟吸收有关。6例患者(平均年龄30(8)年)艾滋病进行了研究。这些四期C1疾病和获准进入病房消化不良和腹泻的研究和/或减肥。都有吸收不良的3-O-methyl -d葡萄糖的吸收渗透试验(11.4%、14.3%、19.7%。分别为20.0%、24.4%和27.2%;正常,超过30%)。在内窥镜检查包含3-O-methyl - 50毫升的测试解决方案d葡萄糖(2.5 g)灌输直接进入十二指肠的第三部分。血液采集标本后每隔两分钟之前和剂量14分钟。
其次,尽管先前的研究已经不是一直显示显著的小肠细菌过度生长在艾滋病、11,12它可能是一个问题在艾滋病患者的一个子集。小肠细菌过度生长的影响的代谢sulphasalazine和解释测试结果评估。6克罗恩病的患者(平均年龄34(10年)进行了研究,以评估小肠生长的影响运输时间的测量,我们渡越时间的技术。都有小肠狭窄和积极的14C-glyocholate小肠细菌过度生长呼吸测试,证实了从十二指肠吸入大肠型文化。
协议的测量小肠交通和胃排空
主题停止了所有药物会影响胃排空和小肠过境如鸦片antidiarrhoeals、止吐药、酒精,和抗生素(除了卡氏肺孢子虫肺炎预防)过境前48小时测试。受试者从午夜禁食,静脉插管插入到大臂静脉开始之前的测试在8点。一个基线血液样本(7毫升)是和主题包含3-O-methyl——摄入100毫升的测试解决方案d葡萄糖(5.0 g,σ制药,普尔,英国)和sulphasalazine (3.0 g, sulphasalazine糖浆、Kabi-Pharmacia米尔顿凯恩斯,英国)。血液(7毫升)是15岁,30岁,45岁,60岁,90,120,150,180,240,300,360分钟。所有受试者躺仰卧位(除了使用方便)和禁食测试。受试者静脉输注生理盐水1升的相反的手臂,或者通过一个测试期间的留置静脉导管。
小肠吸收/渗透率
小肠后2 - 5天运输测试,受试者合并吸收和渗透测试。四十八小时前的测试中,受试者弃权采取任何代理已知影响小肠渗透性,吸收,或运动性,包括非甾体抗炎药、酒精、antidiarrhoeals和抗生素。一夜后快速受试者喝了100毫升测试解决方案包含3-O-methyl——(240 mosm / l)d葡萄糖(0.2克),d木糖(0.5克),l鼠李糖(1.0克)和乳果糖(5.0 g = 7.5毫升的67% wt /卷乳果糖溶液BP)。一个完整的五小时尿液收集了包含1 - 2毫升的瓶子(10% wt /卷)硫柳汞作为防腐剂。基线尿液样本中没有测试的物质。
标记分析
血清3-O-methyl -d葡萄糖测定,薄层色谱法和微13直到和高压液相色谱法与紫外检测,14变异系数典型3.5 -8.5%和4 - 11%,分别。尿3-O-methyl -d葡萄糖,d木糖,l鼠李糖和乳果糖被定量测量薄层色谱方法,13修改估计单糖和双糖。15差五个小时尿乳果糖和排泄的比例l鼠李糖摄入剂量(百分比)提供了一个索引的小肠渗透性。16
统计数据
统计分析是使用分析它执行医疗统计以及Microsoft Excel。Shapiro-Wilks W '测试表明absorption-permeability和交通数据是正态分布,而胃排空没有数据。值前因此提出意味着(SD),后者如值和范围。单向方差分析(方差分析)是用来显示显著差异之间的组数据是正态分布;学生的t测试被用来评估统计差异控制和艾滋病毒血清反应阳性的病人使用的子组Bonferroni调整。Mann-Whitney测试是用来评估胃排空的统计差异的数据控制和病人。皮尔森相关系数是用来评估小肠功能的措施之间的相关性。
结果
验证实验
后intraduodenal 3-O-methyl -滴注法d葡萄糖六艾滋病患者和吸收不良的单糖,3-O-methyl -d血清中葡萄糖检测在6分钟(3 2分钟,两个4,和一个在6分钟)相比较,在法线。5图1显示代表渗透概要文件从控制和艾滋病患者和克罗恩病。
代表渗透的3-O-methyl -d葡萄糖(圆圈),直到(封闭的圆圈)摄取单糖和sulphasalazine后在两个对照组(A),两个艾滋病患者(B),和两个节段性回肠炎患者与小肠细菌过度生长(C)。
在控制3-O-methyl -d葡萄糖出现在血清和急剧上升,通常在15分钟内摄入的渡越时间测试解决方案。没有可衡量的直到直到180 - 360分钟。当直到出现在正常的受试者上涨逾10倍至0.1 -2%剂量/ l。一个艾滋病患者是正常的,另一个显示延迟胃排空和小肠快速运输。克罗恩氏狭窄患者和有同样的大幅3-O-methyl——细菌过度繁殖d控制血糖峰值。然而,在五直到6个病人低浓度的剂量/ l(0.014 -0.035%)血清中检测到一个更明确的,且易于分辨,增长了5倍,像发生在控制。图1从两个病人显示代表渗透概要文件。低浓度直到在血清前明显特点和明显的增加,我们需要表明小肠细菌代谢sulphasalazine和解决方案的“头”的到来在盲肠,分别。
在艾滋病空肠的盲肠的交通时间
表2过境研究表明20对照组体重显著超过艾滋病患者,但没有显著差异在艾滋病患者在不同的子组之间的重量。同样的CD4细胞计数艾滋病子组之间没有显著差异。
图1从两个艾滋病患者显示代表渗透概要文件。模式,与控制相比,往往是一个变量延迟3-O-methyl——的出现d葡萄糖。然而,类似于控制,与克罗恩病的患者中发现的模式小肠细菌过度生长,有一段时间,直到没有可衡量的血清中。当直到出现大涨逾五倍的高原作为控制。图2显示了个人空肠的盲肠的渡越时间(直到出现时间更少出现的时候3-O-methyl -d葡萄糖)控制(246 62 (SD)分钟);艾滋病,((103)的278分钟);艾滋病、浪费(236(68)分钟);巨细胞病毒结肠炎(289(83)分钟);病原体-腹泻(192(100)分钟);microsporidiosis(190(113)分钟);和隐孢子虫病(135(35)分钟)。一维方差分析显示显著(p < 0.0005)差异组。22个艾滋病患者(37%)有肠道快速交通的证据,但只有在隐孢子虫病是指空肠的盲肠的渡越时间更迅速比控制(p < 0.0001;学生的t测试与Bonferroni调整)。在病原体的情况下负(p = 0.07;意味着与正常相比)和microsporidial腹泻(p = 0.08)一半的患者快速空肠的盲肠的交通的证据。
个人空肠的盲肠的交通次艾滋病患者。这两个水平线代表上下正常范围从20获得控制。单杠代表平均值和垂直酒吧代表SD。
小肠吸收和渗透
表2显示的结果结合absorption-permeability测试。3-O-methyl -的吸收d葡萄糖正常艾滋病患者之间没有显著性差异。有明显的吸收不良的另外两个单糖在所有艾滋病患者组。肠道通透性显著增加在所有子组除了艾滋病,病人。
没有显著相关性(p > 0.08) 3-O-methyl——的尿排泄d葡萄糖(r= 0.10),d木糖(r= 0.12)l鼠李糖(r= 0.24),或乳果糖/微分尿排泄l鼠李糖(r=−0.13)和空肠的盲肠的交通时间。
讨论
这项研究显示了一个均匀严重损害患者的小肠吸收和渗透的艾滋病。这些变化往往与液体胃排空延迟测试解决方案和肠道快速交通,特别是在患者病原体消极和原生动物的腹泻。之间没有显著相关性肠道吸收/渗透率参数和运输时间可能与这些病人腹泻的多因子的性质。
病原体-腹泻的定义,在这些和其他的研究中,是一个特别有争议的问题,有可能是一个更广泛的调查发现了更多这组患者的病原体。例如,排除引起的腹泻艰难梭状芽胞杆菌感染一个粪便样本可以被多个采样,略有改善17,18和其他技术除了电子显微镜可能需要完全排除肠病毒。19然而,在研究类似的算法进行调查与艾滋病毒相关的腹泻被我们在艾滋病毒/艾滋病相关的肠道功能的研究。1,2“负病原体”腹泻的诊断标签需要被记住这一点以及事实“负病原体”腹泻的诊断标准是不断变化的,难以预测前瞻性。
胃排空
本研究的主要目的是测量和关联空肠的盲肠的交通时间和肠道吸收和渗透。交通的选择测试部分用于控制可能推迟胃排空。3-O-methyl——的出现d血清中葡萄糖提供了一种测量液体胃排空的餐和明显推迟艾滋病子组。胃排空延迟可能是营养不良的后果,20.神经病变,21或系统性疾病22可以解释早期饱腹感等症状,恶心、腹胀。外推结果的液体与固体食物测试解决方案会发生什么事,然而,困难重重。然而,这项研究提供了一个合乎逻辑的理由研究固体胃排空试验在艾滋病患者。
小肠过境
我们的研究表明,快速肠道运输可能导致腹泻在超过50%的艾滋病患者和隐孢子虫病,microsporidiosis,病原体-腹泻。一个潜在的问题与技术用于评估肠转运时间,与大多数其他非测试如乳果糖呼吸测试,是重要的小肠细菌过度生长可能导致测试腔的代谢物质,给早期信号错误表明测试的“头”解决方案已进入盲肠。评估我们检查患者克罗恩氏病和小肠细菌过度生长。在这些患者直到的确是在血清中发现后不久,摄入的测试解决方案。然而,这些低浓度很容易区别的,更高的血清浓度上升随后和类似的控制。这些低浓度,我们解释的乳沟偶氮键的sulphasalazine小肠细菌过度生长,没有看到任何对照组或艾滋病患者。虽然这反对重要的艾滋病患者的小细菌过度生长,与一些其他的研究,11,12这不是排除只有azo-reductase含有细菌分裂sulphasalazine的偶氮键。
快速肠道转运的原因一半的艾滋病患者病原体负面或原生动物的腹泻是不确定的。组织病理学研究显示在空肠的内在神经丛损伤和直肠活检标本艾滋病患者。23,24目前尚不清楚肠神经损伤之前或原生动物的感染的结果,尽管全面自主神经病变中描述得很详细,特别是艾滋病毒感染后期,25可能作为一个直接后果的亲神经的病毒的影响。26通常在这两种情况下,优秀的症状反应鸦片antidiarrhoeals和建议是一致的内在神经丛损伤明显有助于快速小肠过境在艾滋病和腹泻。
有人建议,microsporidiosis和隐孢子虫病有不同和不同的疾病表达HIV血清反应阳性的个体。Microsporidiosis的特点是增加了粪便肿瘤坏死因子α,27减肥的cachetic模式,28和腹泻可能回应抗肿瘤坏死因子α代理,萨力多胺。29日然而,主题与隐孢子虫病有代谢率下降,28饥饿的特点,30.正常和肿瘤坏死因子α在凳子。27快速小肠过境在某些病人可以解释饥饿反应,或许是由于自愿减少食物摄入量,以减少粪便卷。
一半的病原体-腹泻患者肠道快速交通,这是进一步的证据等潜在的病理神秘病原体,“艾滋病毒肠病”,或神经损伤。
小肠吸收和渗透
肠上皮细胞损伤,可能继发于T细胞激活和释放细胞因子,31日可能会导致吸收不良的单糖和小肠渗透性增加。虽然吸收不良可能有助于减肥和营养不良,32肠道通透性的增加可能导致炎症性肠病。16,33,34吸收不良和肠道通透性增加的发病率和严重程度相当,在这个研究发现在以往的研究中,1,2,10,35但缺乏显著相关的运输时间显示一个更复杂的腹泻的发病机制。
胃肠道异常艾滋病的发病机制复杂,是多因素的,因此不太可能解释为一个病理生理活动。本研究证实,所有群体的艾滋病患者有明显的吸收不良和肠道通透性增加。加速小肠转运功能的许多患者病原体消极和原生动物的腹泻和可能加重厌食和减肥。虽然肠胃蠕动的原因不明,结合液体胃排空延迟的测试解决方案和肠道匆忙可能表明一个肠自主神经病变。
确认
这部分工作由MRC项目拨款支持。C霍奇森被一个NHS执行研发支持格兰特。
略语
- 巨细胞病毒
- 巨细胞病毒