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背景静脉曲张的门脉高压出血是一种严重的并发症。生长激素抑制素减少门户压力减少内脏血流量,通过减少肝内阻力和硝酸盐。实验研究表明,生长激素抑制素的结合和硝酸盐有累加效应在减少门户的压力。
目的比较治疗效果的静脉输液的生长激素抑制素+口服异山梨醇5-mononitrate独自或生长激素抑制素在gastro-oesophageal血管曲张与肝硬化有关。
方法unicentre,双盲,安慰剂对照的临床试验。六十食管或胃静脉曲张出血患者随机接受静脉输液的生长激素抑制素(250μg /小时)+口服异山梨醇5-mononitrate(40毫克/ 12小时)(我)或生长激素抑制素注入+安慰剂(第二组)72小时。
结果两组患者有相似的临床、内镜和血液学的特点。出血的控制达到了18的30例(60%)在我和26组30例(87%)在第二组(p < 0.05)。没有显著的差异意味着输血需求之间的两组:2.6 (2.2)v分别为1.8 (1.6);意味着(SD)。死亡率和副作用在两组相似,但发展腹水组我(30%)高于二组(7%)(p < 0.05)。
结论在肝硬化患者急性gastro-oesophageal血管曲张,添加异山梨醇5-mononitrate生长激素抑制素并不改善治疗效果,引发更多的负面影响,不应使用。
- gastro-oesophageal出血
- 出血
- 门脉高压
- 临床试验
- 异山梨醇5-mononitrate
- 生长激素抑制素
来自Altmetric.com的统计
静脉曲张的出血是肝硬化患者门脉高压的主要并发症。1作用于血管的药物,如抗利尿激素和生长激素抑制素(SMS),最初的治疗急性静脉曲张的出血的首选,因为有效性、可用性和低并发症率。2大多数这些药物降低门户压力减少门户血流通过内脏血管收缩。3短信已被证明是一种安全、有效的药物在控制静脉曲张的出血。它的主要优点是,它避免了后叶加压素的主要副作用。45大多数试验,将短信与抗利尿激素,抗利尿激素加硝化甘油,气球填塞,或紧急硬化疗法,产生了相同的结果。6尺11寸减少入口压力的另一种方法是减少内脏血管阻力使用静脉血管舒张药如硝化甘油或异山梨醇5-mononitrate (Is-5-Mn)。Is-5-Mn使这种药物药代动力学特征优于其他有机硝酸盐在肝硬化患者;因此口服Is-5-Mn减少入口压力存在剂量依赖的相关性,急性,肝硬化患者持续的方式。12实验数据表明,该协会的短信和硝酸盐有累加效应在减少portal压力与门脉高压的狗。13因此,我们建议增加Is-5-Mn SMS将增强短信门户压力的降低效果,因此改善其控制出血。为了验证这个假设,我们进行了一项双盲随机试验比较的功效与SMS短信+口服Is-5-Mn +安慰剂控制的急性静脉曲张的出血和预防早期肝硬化患者的出血。
方法
病人
1995年9月至1997年2月,我们所有肝硬化患者称为机构的怀疑胃肠食管和胃静脉曲张出血行急诊内镜确定出血和承认我们的消化道出血。执行紧急内镜在入院后的第一个八小时。内窥镜标准定义血管曲张如下:活跃的静脉曲张出血,最近皮肤红斑静脉曲张出血,或有静脉曲张,血液在胃里没有其他消化道出血的潜在来源。排除标准是肝癌或任何其他以前诊断恶性肿瘤,内镜治疗前4周,参与研究之前,历史上的副作用在这项研究中,使用的药物和怀孕。病人满足入选标准是根据儿童分类分层分为两组:AB和c之后,每个病人随机分配接受双盲的方式短信+ Is-5-Mn (I)或短信+安慰剂(组2)。随机的病人进行了四块参与者的帮助下EPISTAT程序。
治疗
病人在我收到短信的初始丸组(250μg静脉注射)随后注入250μg /小时+ Is-5-Mn(40毫克/ 12小时口头)。第二组患者接受短信的初始丸(250μg静脉注射)随后注入250μg /小时+安慰剂(一片/ 12小时口头)。Is-5-Mn或安慰剂的政府开始在病人haemodynamically稳定和收缩压⩾100毫米汞柱了至少一个小时。Is-5-Mn和安慰剂的平板电脑,不容易区分,有同样的感官特征,请包装、标签(协议代码),均由Boehringer-Mannheim捐赠,西班牙巴塞罗那。所有的病人,除了药物治疗中使用的协议,同样的指导方针管理我们的消化道出血单元:诺氟沙星400毫克,一片/ 24小时口服预防细菌感染14;雷尼替丁300毫克/ 24小时静脉注射预防急性胃十二指肠溃疡15;乳糖醇10毫克/ 8小时口头和乳糖醇灌肠每12小时超过72小时作为肝性脑病的预防。16
跟进
所有患者连续监测血压、心率,温度,和利尿;细胞体积和包装glycaemia测定每六小时;输血需求、心电图变化,副作用,特别注意肝性脑病、腹水,传染性疾病如肺炎、尿路感染、自发性细菌性腹膜炎,在治疗和bacteriaemia仔细评估。根据紧急输血需求被预先设定的包装细胞体积值。因此4 3 2,或0血单位给出包装细胞体积小于20时,在20到25之间,分别在25到30岁之间,或超过30。控制出血是临床评估,分析,通过鼻胃管抱负。内窥镜检查时未能执行控制出血被怀疑。出血控制评估的12小时,24小时、48小时和72小时。72小时逮捕出血被认为是这项研究的主要终点,和控制出血的评估。额外的终点是持久性的出血,出血,出血,并发症和死亡率在研究期间。 After 72 hours of SMS infusion, and provided that haemodynamic stability was achieved, SMS infusion was stopped and β blocker treatment was initiated. Treatment failure was managed by sclerotherapy and/or balloon tamponade if required. Sclerotherapy was also performed in patients with cardiovascular and respiratory failure and insulin dependent diabetes mellitus in whom β blocker treatment was contraindicated. Patients stayed in hospital for at least one week, and, after discharge, were followed as outpatients at two and four weeks after the bleeding episode.
定义活跃的血管曲张,控制出血,出血建立了根据第二个斜坡的共识会议晶在门静脉高压。17持续出血被定义为任何流血事件48小时间隔的时间内零(承认)。证据的任何出血48小时后(没有证据的临床显著的出血24至48小时)被认为是一个新的流血事件。
样本大小的计算和临时的分析
没有以前的研究在文献中使用SMS和Is-5-Mn gastro-oesophageal防治静脉曲张的出血,这个临床试验计划作为一个试点研究。因此,鉴于其探索自然,这不是强制计算所需的样本量来确认任何先前的假设。18然而,与SMS集体经验的基础上,19我们假定一个控制出血率为60%。我们不得不比较与结合Is-5-Mn,先天的,这种联系应该代表一个重大不利影响,我们认为增加30%的联合治疗的效果将临床可接受,弥补理论增加副作用的风险。这些假设,样本大小计算每组50病人,与整体错误(α)的0.05调整为一个临时的分析可以排除的方法,和第二类(β)为0.1。
这个试验是第一个研究使用短信+ Is-5-Mn战斗组合与肝硬化相关血管曲张,出于道德原因,它是计划执行临时分析。这中间分析计划执行一半的总样本招募时,可以排除方法20.是用来调整研究总体显著性水平。外部小组负责执行临时分析,保留致盲的调查员,发出建议继续研究基于有效性和安全性标准。
当临时分析被执行前50的病人,结果显示一个大的趋势虽然不显著,与最初的假设。考虑到这些中间结果,“有条件的力量”,也就是最初的假设的合理性的概率和短信(SMS疗效60% + Is-5-Mn疗效90%)如果研究有100患者完成计算。总共100 000模拟随机进行的限制方法。2122事实上,如果扭转试验结果的概率已经完成了3.6%。基于这个概率,外部监测机构告诉调查人员,这一趋势将是非常不太可能逆转的初始假设通过完成这项研究。安全因素占了上风,决定停止这项研究结束时,1997年2月明显的道德原因。然而,决定完成10个病人已经包含在调查研究而临时分析运行,并可利用数据包括在这项研究的最终报告。
统计比较
统计分析是根据“意图治疗分析(包括所有的病人在研究)。χ组之间的差异进行评估2测试中,费舍尔的确切检测定性变量,和学生的t试验定量变量正态分布后,或由Mann-Whitney等级测试对于那些失败和正常测试。相应的95%置信区间计算组之间的差异。使用Windows SigmaStat执行统计分析软件,版本1.0。
道德方面
协议经医院伦理委员会批准,和书面知情同意是获得所有的病人(或病人的法定代表人当冲击或脑病在场)参加这项研究。我们没有外部资金来源,包括医药资金,支持这项工作。
结果
病人的特点
在研究期间,100名肝硬化患者食管和胃静脉曲张出血是承认我们的消化道出血。四十患者排除在研究:8因为先前诊断肝癌,最初10因为我们不能获得血液动力学的稳定,六人被从其他医院与气球填塞,中心六已经参与了这项研究,10拒绝参与。因此共有60名患者被纳入研究。两治疗组相似的关于年龄、性别分布、病因学、儿童分类和相关疾病。同样,消化道出血的临床表现,包装细胞体积,期出血的治疗之前,收缩压,舒张压和平均动脉压在两组相似(表1)。没有观察到内窥镜差异对品位和静脉曲张的位置,出现出血和气孔类型,和门户组(表之间的胃病2)。血液学的生化资料的患者,包括包装细胞体积,意味着微粒体积,凝血酶原时间、血小板、葡萄糖、尿素、肌酐、钠、钾、钙、直接胆红素、总蛋白、白蛋白(在急诊室得到),以及碱性磷酸酶,γ-glutamyltransferase和γ-globulins(入学后12小时),在两组相似。唯一的例外是转氨酶,短信组显著提高(天冬氨酸转氨酶86 (70)71 U / l和丙氨酸转氨酶(70)U / l)比短信+ Is-5-Mn集团(天冬氨酸转氨酶59 (43)U / l和丙氨酸转氨酶43 (36)U / l) (p < 0.05),在72小时和尿钠排泄,这是短信+ Is-5-Mn组低于短信组(36 (11)v93 (20);p < 0.05)(所有结果意味着(SD))。
控制出血
逮捕出血发作的治疗方法是连续72小时后达到18例(60%)患者在短信+ Is-5-Mn组和26例(87%)患者仅在短信组(p = 0.039)。出血是类似于短信+ Is-5-Mn组和其他组(三个病人v两名患者)。同样,新出血在第一个72小时(两个相似v),在第一个月后指数血管曲张两组(7)。意思是输血需求(2.6 (2.19)v1.8(1.64)包装红细胞)和总流体替换(不含包装红细胞)在72小时(7851 (909)v7818(1424)分别毫升)两组没有差异。与静脉曲张出血相关的死亡率是相同的短信+ Is-5-Mn组单独的短信组(2例)。死亡率在三个患者出血事件直接相关,而在另一个病人是由于复杂的支气管肺炎(表3)。
副作用和并发症
表4和5详细描述在研究期间发生的副作用和并发症。并发症较高的总数比SMS短信+ Is-5-Mn组的组(43v33),但没有统计的差异。然而,它的时间分布是不同的。并发症的数量明显高于短信+ Is-5-Mn组后的第一个星期比SMS消化道出血组(p < 0.05)。然而,在随访期间,后者的副作用更大数量比短信+ Is-5-Mn组(p = 0.01)。在短信+ Is-5-Mn集团,一个发达房颤病人,另一个在第一周的治疗呼吸窘迫。同样的心力衰竭和支气管痉挛,与β-受体阻滞药有关,都是出现在两个病人的短信组在随访期间。并发症包括肝性脑病、肺炎、尿路感染、自发性细菌性腹膜炎、菌血症和肝肾综合征相似的两组。然而,腹水的出现在整个研究期间是更常见的短信+ Is-5-Mn组(9/30,30%)比仅在短信组(2/30,7%)(p = 0.04)。
讨论
这项研究的结果表明,结合短信和Is-5-Mn产生劣质结果单独使用SMS的肝硬化患者的临床管理的急性血管曲张。
治疗oesophageal-gastric血管曲张必须旨在控制出血,防止早期再出血。集体证据表明患者高门户压力很可能会继续出血或rebleed早,2324暗示强化药物治疗旨在减少门户压力可能是有益的。药物治疗是初始治疗急性静脉曲张的出血的首选,因为其有效性,可用性和低并发症率。短信是一种安全、高效的药物静脉曲张的出血的控制。随机对照试验的荟萃分析短信确定控制血管曲张与短信明显大于安慰剂。25此外,不同的研究表明,SMS硬化疗法一样有效控制出血,预防早期再出血,患者生存。112627内窥镜静脉曲张的条带28以及transjugular门体静脉的分流29日可能是有用的在出血控制,主要是药物治疗时失败了。
Nitrovasodilators(硝化甘油、单硝酸异山梨酯和二硝酸盐)减少肝静脉压力梯度和门户的压力通过减少肝内血管阻力或抵押品。12这种效果是由代一氧化氮在血管平滑肌细胞。30.Is-5-Mn已被证明是有效的初始心得安预防静脉曲张的出血31日时,降低再出血的发生率在硬化疗法单独管理。32这些有益的Is-5-Mn门户压力没有相关不良对肝功能的影响。12nitrovasodilators的结合与其他作用于血管的药物将预测产生协同效应在减少门户的压力。多项研究表明,硝酸盐的增加抗利尿激素增强了门户的压力减少,抵消后叶加压素的不良全身血液动力学的影响。33添加Is-5-Mnβ阻滞剂进一步减少肝静脉压力梯度,它已经指出,大约三分之一的无β阻断剂添加Is-5-Mn之后变得反应者。34-37
来测试假设的Is-5-Mn SMS短信增强门户压力降低效应,提高其控制出血,我们进行了一项双盲随机试验比较与SMS短信+ Is-5-Mn +安慰剂的疗效在急性静脉曲张的出血的控制和预防早期肝硬化患者的出血。
但出乎意料的是,控制血管曲张短信+ Is-5-Mn患者不是很有效比单独处理短信。此外,病人Is-5-Mn发达第一周期间更多的并发症,包括更大的腹水。只在第一周后的跟进做病人Is-5-Mn并发症更少比接受安慰剂。两组患者显示出血发生率方面无显著差异,新的出血、输血需求、和死亡率。
为什么Is-5-Mn减少SMS的功效在控制急性血管曲张尚不清楚。虽然短信已被证明在体外灌注引起内脏血管收缩从正常和门户高血压大鼠肠系膜动脉的准备,它不会增加内脏血管阻力。38这些数据表明,短信不是一个直接的血管收缩剂。这个代理可能会增加血管血管扩张性肽通过抑制肠道派生的分泌,如胰高血糖素、血管活性肠肽作用,P物质、降钙素基因相关肽。39硝酸盐降低抵押品血管阻力,因为他们常认为影响内脏的血液循环。我们推测,这种效应可能会抵消SMS的血管收缩剂效果内脏血管床。另一方面,急性Is-5-Mn可能损害全身血液动力学和肝硬化患者肾脏功能,特别是那些有腹水。40长期管理这种药物,尽管显然补偿侦测耐受性良好的人它不改变肾血浆流量或肾小球滤过率,可以诱发低血压和钠潴留在侦测与腹水。Vorobioff等35显示,超过50%的患者以前或现在腹水接收消心痛肾钠代谢的障碍,提出反映的发展或恶化的腹水和增加利尿剂的要求。
同意以上提供的数据,其他调查人员发现,Is-5-Mn管理三个月没有损害肾功能,41但在肝硬化疗效外围血管舒张的状态,4142和推广和水钠潴留。这些变化导致扩大等离子体体积和增加腹水。40-43
在我们的研究中,尽管相似的流体载荷,病人接受Is-5-Mn显示显著减少尿钠排泄在急性期的治疗(⩽三天),正如先前所显示的,4042这意味着更大的钠潴留。考虑我们的数据表明不仅没有治疗效果,甚至建议的有害影响的可能性结合短信+ Is-5-Mn治疗,我们推测,增加钠潴留和等离子体体积中等Is-5-Mn政府减少SMS的有利影响患者的门静脉高压。
非常高的治疗成功短信仅优点更多的考虑(短信组87%,短信+ Is-5-Mn组60%)。十个病人不包括因为我们无法获得血液动力学的稳定在一个小时之后,可能消除最耐药患者群。我们也有一个相对较低的死亡率(7%)与文献中的数据相比(30%)。这可能是由于低数量的孩子C患者(n = 8 13%)包括在我们的研究中。这与患者的比例更高功能类孩子C参与急性血管曲张的药理试验(8 - 88病人,平均41.5 (4)%)。2
另一方面,这个实验研究首次使用结合短信+ Is-5-Mn血管曲张与肝硬化和考虑道德的原因,这是计划执行临时分析。这个分析显示一个大的,虽然不显著,趋势对最初的假设。讨论了这种分析信息和评估精心。一方面,有科学理由不停止试验,直到正式的结论可以达到治疗的效果,但是,另一方面,继续研究意味着公开新的病人认为但重要的新的治疗增加出血的风险。
逮捕出血治疗方法之间的差异在此期间分析为18.3%(95%可信区间,3.9−40.4)(p = 0.175,费舍尔的确切的测试)的短信。这些结果显示一个强大的趋势与最初的假设,这将是非常不太可能找到一个显著差异的最初假设通过完成这项研究。事实上,如果扭转试验结果的概率已经完成了3.6%。逮捕出血时更高的差异结果的10个病人试验时的临时分析包含在分析:26.7% (95% CI, 48.0 + 5.3 +) (p = 0.039,费舍尔的确切的测试)。因此,审判是停止出于伦理方面的原因。
总之,我们的研究表明,与SMS Is-5-Mn的结合是有害的肝硬化患者在急性期静脉曲张的出血。Is-5-Mn显著减少SMS的影响在控制最初的流血事件,我们发现Is-5-Mn开发更多患者腹水。我们假设在急性期的治疗静脉曲张的出血,Is-5-Mn增加钠和水的潴留和扩大等离子体体积,和这些影响恶化这些患者的血管舒张状态,减少影响静脉曲张的出血和偏袒腹水的发展。
我们得出结论,在侦测急性gastro-oesophageal血管曲张,增加Is-5-Mn短信不单独提高SMS的治疗效果,引发更多的副作用,因此不应使用。
确认
我们非常感谢博士R Jodar X卡恩博士Vall d ' hebron胃肠病学,为他们的临床医学,托儿所人员贡献和M Sust博士(外部生物)和F托雷斯博士(实验室Bioestadistica y Epidemiologia UAB)方法的建议。这部分研究报告在美国胃肠病协会的会议,1998年5月,新奥尔良,路易斯安那州,美国。
引用
脚注
- 这篇论文使用的缩写:
- Is-5-Mn
- 异山梨醇5-mononitrate
- 短信
- 生长激素抑制素