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摘要
目标确定非甾体类抗炎药(NSAIDs)以外消化性溃疡出血的危险因素．
方法:在格拉斯哥、纽卡斯尔、诺丁汉、牛津和朴茨茅斯医院收治的1121例消化性溃疡出血患者的大型病例对照研究中获得的可能的先前危险因素数据与989例人群对照中获得的相同信息进行比较。数据采用logistic回归分析，计算比值比(OR)和95%置信区间(CI)。
结果从逻辑回归模型来看，口服抗凝剂(OR 7.8;95% CI 2.8-21.5)，既往消化性溃疡(3.8;2.6-4.9)，心力衰竭治疗(5.9;2.3-13.1)、口服皮质类固醇(2.7;1.3-4.5)、糖尿病治疗(3.1;1.2-4.3)，当前吸烟(1.6;1.2-2.0)均为独立危险因素。未发现与使用钙通道拮抗剂相关。除当前吸烟外，伴随使用非甾体抗炎药的优势比是乘法。
结论在英格兰和威尔士，60岁及以上的消化性溃疡出血患者中，约45%的入院患者可归因于或与这些辅助危险因素有关，这些危险因素与阿司匹林或其他非甾体抗炎药使用相关的危险因素将占溃疡出血的易诱发因素的80%以上。
- 消化性溃疡
- 风险因素
- 抗炎药
来自Altmetric.com的统计
关于消化性溃疡或其并发症与使用不同的非甾体抗炎药(NSAIDs)相关的住院风险，已有许多报道。1 - 12然而，对其他因素以及它们如何与非甾体抗炎药相互作用改变溃疡并发症的机会的了解较少;这主要源于对人口控制的研究不足，医院控制明显不合适。我们之前报道过入院前三个月使用非阿司匹林非甾体抗炎药的总体优势比为3.8 (3.1-4.5)6每日服用阿司匹林至少一个月为3.2(2.3-4.4)。12这些研究包括大量的人口控制，我们现在对我们的数据进行了详细的分析，包括并发疾病和药物治疗，以前的消化性溃疡或消化不良，以及吸烟习惯和饮酒。
患者和方法
这些已经在其他地方详细描述过了。6简单地说，在1986年4月至1991年1月期间，在格拉斯哥、纽卡斯尔、诺丁汉、牛津和朴茨茅斯的医院住院的1121名60岁及以上的患者因胃或十二指肠溃疡而出现吐血或黑褐斑，我们对他们进行了研究。每名患者的年龄和性别都与医院急性住院患者的对照组和与患者相同的普通诊所的社区对照组相匹配。患者和对照组只包括一次。每个中心的患者和对照组均由同一研究助理使用结构化问卷进行访谈。这包括先前非甾体抗炎药和镇痛药物摄入的详细信息。目前的吸烟习惯和酒精摄入量也包括在调查中。此外，还包括入院前一周使用其他药物的信息。这些最初被划分为27个不同的类别英国国家规定．根据全科医生(GP)的记录检查药物摄入报告。
利用SAS软件进行逻辑回归，计算优势比(OR)、95%置信区间(CI)以及特定因素与非甾体抗炎药(包括阿司匹林和非阿司匹林)的相互作用。以下因素作为自变量:既往消化性溃疡病史;过去一年有消化不良病史，持续时间超过一周;非甾体抗炎药使用;目前的吸烟;和酒精的摄入量。其他的危险因素也被必要的纳入，为了纠正患者中更大的共病，两种或两种以上相关疾病(除消化性溃疡外)的变量被纳入。潜在疾病的定义包括自我报告和处方药物。因此心衰被认为是自我报告的，当地高辛和利尿剂同时服用时;糖尿病被认为是自我报告的，当使用口服降糖药或胰岛素时也是如此。 Statistical significance tests for comparison of logistic regression models were based on the difference between −2 log likelihood scores. The referent groups chosen were patients and community controls not exposed to each risk factor. The hospital controls, being inappropriate, were excluded from consideration.
结果
表格1显示有记录的当前疾病或治疗的患者和社区控制组的数量，这些被分组在广泛的系统类别中。与随机选择的社区对照组相比，患者通常更有可能患上各种各样的当前疾病。正如预期的那样，在自我报告的疾病模式和使用的药物治疗之间有广泛的一致性。
表格2给出了检测到显著关联的95%置信区间的比值比。所有这些都是独立的。与口服皮质类固醇相关的优势比升高在胃组无显著差异(OR 2.73;95% CI 1.34-5.53)和十二指肠溃疡(2.11;1.02 - -4.35)。将类风湿性关节炎作为一个单独的因素加入到逻辑回归中并没有改变在这里或其他地方获得的优势比。
与华法林治疗相关的优势比也显著提高，与心衰(由地高辛和利尿剂同时治疗分类)独立相关的优势比也显著提高。与抗心绞痛和抗心律失常治疗的可能关联的单独检查显示无显著差异，与使用钙通道拮抗剂相关的风险检查的比值比为0.96 (95% CI 0.62-1.48)， 6.0%的患者和6.1%的对照组报告在前一周使用过。与糖尿病相关的风险似乎与接受口服治疗、胰岛素或饮食建议的人没有区别。其他类别的药物，如抗癫痫药或支气管扩张剂，没有显示出显著的相关性(定义为优势比大于2.0，概率值大于0.02)。
当前吸烟、先前诊断的消化性溃疡史和过去一年的消化不良史与显著增加的风险相关(表2)，但酒精消费不是，比值比为1.20 (95% CI 0.88-1.79)。
表格3.显示非甾体抗炎药和口服皮质类固醇的联合作用，使用非服用任何一种药物作为参照。仅使用皮质类固醇或非甾体抗炎药的比值比约为三倍，而两者同时使用时比值比增加了10倍。逻辑回归分析显示，除当前吸烟外，非甾体抗炎药对其他辅助危险因素的乘法效应相似。
表格4显示了与当前吸烟和使用非甾体抗炎药相关的单独和联合效应。服用非甾体抗炎药的吸烟者的计算风险与服用非甾体抗炎药的非吸烟者的数字相差不大。
讨论
我们分析了来自研究人群的数据，以确定非甾体抗炎药以外的消化性溃疡出血的危险因素。医院控制的数据不包括在内，因为医院控制来自急性医疗摄入，形成了固有的患病人群。将它们作为危险因素纳入第二种疾病或其治疗的分析中是不合逻辑的。同样，医院控制的使用，无论是住院病人还是门诊病人，都存在不可量化的偏差，因此无法判断观察到的差异的真正权重。虽然溃疡并发症患者和人口控制患者之间的比较显然更可取，但在第二种疾病患者组中伯克森偏倚的操作本质上更有可能在住院患者中报告13不出席的人仍然会产生问题。考虑到消化性溃疡出血的严重性质，以及缺乏任何理由怀疑此类伴有相关疾病的患者更有可能在临床基础上入院，我们认为通过优先接收两种疾病的患者不太可能存在偏见。
我们的数据表明，除了先前有溃疡或消化不良史外，心衰或糖尿病的发生以及吸烟和口服抗凝剂的摄入是重要的附加危险因素。我们认为信息偏见不太可能解释这些结果。记录访谈次数和受试者的合作程度，两组间无显著差异。回忆偏差是可能的，因为目前的疾病是自我报告的。对病人来说，医院记录也可作为潜在的采访者提示。然而，对于前一周服用的药物，偏见不太可能发生，因为药物将在家中交付。药物史也与全科医生记录进行了核对，发现基本一致。6在患病对照中由于无反应而产生的偏倚似乎不太可能，因为对照反应很高(86%)，而且检测到的与肠道外疾病的关联是选择性的。
在调整了其他潜在疾病和其他已知危险因素后，糖尿病和心力衰竭仍然是消化性溃疡出血的重要危险因素。我们不知道糖尿病的可比数据。西尔弗斯坦和他的同事们14发现心脏病病史和严重的非甾体抗炎药相关上消化道并发症之间存在微弱的显著相关性，这一结果与同时接受预防性阿司匹林和华法林治疗的冠状动脉支架患者发生消化道出血的风险高于单独接受阿司匹林治疗的患者的数据一致。15这似乎是唯一的数据集，与使用抗凝剂造成实质性风险的合理假设有关。一个以前的索赔16与钙通道拮抗剂的使用有关，尽管程度不高，但第二项结果显示无显著提高的优势比为1.2。17我们的数据和其他人的一致，18不要证实这一点。总的来说，钙通道拮抗剂似乎不太可能造成风险。我们检测到的与心力衰竭和糖尿病的关联可能是在多次比较分析中偶然出现的，但这是不太可能的，因为比值比相当大，而且估计所依据的数字很大。可能的机制包括心力衰竭时粘膜充血或肝脏药物代谢减慢，糖尿病时血管疾病损害粘膜完整性。
皮质类固醇治疗和溃疡之间的联系被各种各样地描述为神话，19患病风险增加两倍，20.最近，只有当类固醇和非甾体抗炎药同时使用时才会出现。9在一项对42项非复杂性溃疡随机研究的荟萃分析中，Conn和Blitzer19发现风险没有增加，并得出结论，这种关联可以追溯到早期使用ACTH和肾上腺皮质激素的坊间报告。在对71项随机研究的更大的元分析中，Messer和他的同事20.显示消化性溃疡出血的相对风险为2.1(1.1-4.0)，并得出结论，早期的研究未能显示两者之间的联系，因为数量较少，数据集的纳入和排除存在差异。计算机化医疗补助档案的病例对照研究9随后消化性溃疡住院的相对危险度为2.0(1.3-3.0)。风险只在那些同时服用非甾体抗炎药的患者中增加。由此得出的结论是，类固醇在延迟非甾体抗炎药引起的病变愈合方面可能比在引起新生溃疡方面更重要。目前还不清楚为什么类固醇只会延迟非甾体抗炎药诱导的溃疡的愈合，我们相信我们的发现更可信，即伴随非甾体抗炎药的使用会增加整体风险和增殖效应。
长期以来，人们一直认为饮酒会增加消化性溃疡出血的机会，但从内窥镜时代来看，几乎没有证据表明十二指肠溃疡和胃溃疡可以被确信地识别出来。亨利等发现饮酒的优势比为6.0，但比较组似乎主要是医院对照组，4所以这个结论是值得怀疑的。我们过去的一项规模小得多的研究表明，这与酒精摄入没有相互作用，21而最近的另一项研究表明，大量饮酒(男性每天超过80克，女性每天超过60克)会使患病风险增加三倍。22我们的调查问卷只能区分啤酒的不安全水平(每周21单位)，并将所有每周饮用7单位或以上葡萄酒或烈性酒的受试者分组。高水平的啤酒消费量和每周饮酒7单位及以上都不是显著的风险因素。有人可能会说，如果可以确定大量饮酒的人群，那么增加的风险可能是可以证明的;然而，大量的酒精消费似乎不是我们研究的相对老年群体的特征，一般来说，在英国因溃疡出血住院的患者中，他们占三分之二。
关于吸烟是否有害健康，22或不是21一个辅助因素。此前的研究规模较小，因此可能不可靠。然而，我们已经证明，吸烟是消化性溃疡出血的一个弱危险因素。缺乏与非甾体抗炎药摄入的明显相互作用可能反映了吸烟相关性的相对弱，但与吸烟相关的纤维蛋白原水平升高23可能会对增加出血风险的相互作用起到保护作用。我们的比较组似乎很有代表性，因为他们的吸烟水平相当于英国健康调查(the Health Survey for England)中相似年龄组的21%。24
之前的数据，基于较少的患者，再次与溃疡病史相冲突，22或不21增加溃疡出血的风险。这两个系列的规模都比我们的小得多。进一步的研究是不可靠的，因为比较者是医院对照。7我们的结果表明，风险可能是实质性的，无论是以先前的溃疡史或最近的消化不良症状来衡量。我们的数据提供了可能影响的信息幽门螺杆菌感染可通过与既往溃疡疾病的任何关联，但无助于直接确定作用H幽门没有溃疡。
疾病的人群归因风险(PAR)不仅取决于相对风险(这些研究中的比值比非常接近)，而且还取决于人群中的暴露程度，从公共卫生的角度来看，这至少与相对风险同样重要。我们之前计算过6据估计，英格兰和威尔士每年因消化性溃疡出血住院的60岁及以上患者中，约有1万名患者的三分之一可归因于非甾体抗炎药或阿司匹林的使用。假设我们的患者和社区控制人群具有代表性，我们可以使用表中潜在危险因素的数据1和表中的比值比2(这些被调整为同时操作其他因素)来估计与辅助危险因素相关的溃疡出血的病例数。
因此，25.9%(290)的患者有消化性溃疡史，而989名社区对照组的9.0%(91)有消化性溃疡史，调整其他因素的优势比为3.8。因此，与先前溃疡相关的发作预计在6.9%的患者中发生，病因比例为0.19。同样，与吸烟、心力衰竭、糖尿病、口服糖皮质激素和抗凝剂相关的病因学分数可以分别计算为0.1、0.05、0.04、0.03和0.03，总分为0.44。对于以前使用过的非甾体抗炎药，可以添加0.226预防性使用阿司匹林0.11，12总共是0.77。剩下的20-25%必须考虑所有其他已知和未知的风险因素，包括短期服用阿司匹林和H幽门没有溃疡感染。这为有争议的说法提供了一些支持H幽门感染不会对非甾体抗炎药相关溃疡的病程产生不利影响25日- 27日因为可能无法解释的疾病数量似乎有限5）.
致谢
这项研究由医学研究委员会资助。我们非常感谢我们的研究伙伴收集的数据。
参考文献
脚注
- 本文中使用的缩写:
- 非甾体抗炎药
- 非甾体抗炎药物