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小肠
转移肠流减少的数量白介素4分泌干扰素γ分泌T淋巴细胞在小肠粘膜
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  1. 一个Schmit一个,
  2. 一辆货车高圣和b,
  3. 米卡罗一个,
  4. j j罗姆c,
  5. F Mascart一个
  1. 一个免疫学、Erasme大学医院,布鲁塞尔自由大学的路线de Lennik 808 b - 1070比利时,b美国胃肠病学、Erasme大学医院c消化外科学系Erasme大学医院
  1. F博士Mascart。

文摘

背景/目的肠道免疫系统面临着大量的抗原,通过细胞因子及其监管严格平衡。在这项研究中,肠道的影响流分流的自发分泌白介素(IL) 4和干扰素(IFN) -γ是分析。

方法与克罗恩病8例(两个,四个与溃疡性结肠炎,与先前的结肠癌)和两个携带双腔全结肠切除术后小肠气孔过程纳入研究。对于每一个病人,八内窥镜检查后的转移和non-diverted小肠的一部分。上皮内淋巴细胞(IELs)和固有层淋巴细胞(lpl)分别孤立和化验数量的细胞自发分泌il - 4和/或IFN-γ有关酶联免疫斑点技术的。

结果与non-diverted粘膜相比,明显降低数量的自发IFN-γ分泌CD3观察淋巴细胞在小肠粘膜中转移IELs (p = 0.008)和lpl (p = 0.007)。得到了相同的结果,虽然不那么重要,il - 4,尤其是在lpl (p = 0.01)。

结论肠道内容影响IFN-γ的自发分泌和肠道淋巴细胞il - 4。这些结果有助于阐明分裂的抗炎作用回肠造口术在患有炎症性肠病。

  • 肠
  • T淋巴细胞
  • 粘膜
  • interleukin-4
  • interferon-γ
  • ELISPOT

http://dx.doi.org/10.1136/gut.46.1.40

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    肠道粘膜面临大量的滋养和微生物抗原和粘膜免疫系统必须有效地应对这个巨大的抗原负载。局部分泌细胞因子的关键是监管机制。我们最近表明,在缺乏体外刺激,健康的肠道含有大量的白介素(IL) 4分泌干扰素(IFN)γ分泌淋巴细胞。1这个观察是在协议与被称为“生理正常的肠道炎症的发生”。2 - 4事实上,其他观察结果也一致的概念描述健康的肠道粘膜炎症免疫反应。这包括大量的CD45RO-expressing记忆T细胞和高水平的CD69的表达和HLA-DR分子。56

    剩余触发的关键问题包括识别低品位的无病肠道炎症,监管机制,控制炎症,所涉及的因素过度炎症反应的发病机制中遇到各种肠道疾病。在腹腔疾病,众所周知,滋养麦胶蛋白肽诱导肠道黏膜免疫反应异常。在炎症性肠病,一些观察和实验表明粘膜淋巴组织异常响应本地抗原负载,尽管特定抗原尚未确定。在克罗恩病,已是不争的术后复发患者携带分裂回肠造口术影响转移的一部分小肠远低于non-diverted部分。7的可能作用的某些成分刺激粘膜免疫细胞腔的流动最近提出的一项研究中显示的发生早期组织学和超微结构变化后注入的肠道内容转回肠。8

    IFN-γ是关键immunomodulating细胞因子在黏膜免疫反应,910的理解机制自发分泌的调节可能是特别重要的。il - 4也被卷入早期炎症在克罗恩病的发病机理。11评估可能的肠流触发自发肠道淋巴细胞分泌的细胞因子,我们研究细胞自发分泌il - 4的数量和/或IFN-γ分裂回肠造口术,患者在转移和non-diverted粘膜。

    材料和方法

    病人和样品

    8例(5个女人,三个男人;平均年龄46岁(范围- 65)28日)接受了全结肠切除术与暂时的分裂回肠造口术。全结肠切除术的适应症是屈指肌腱结肠克罗恩氏病(n = 2),严重的溃疡性结肠炎(n = 4),对结肠癌有严重憩室病(n = 2)。分裂回肠造口术是一种罕见的手术选择的外科医生只有当有问题ileoanal吻合术的治疗。出于这个原因,本研究纳入的患者数量是相当低的。然而,即使是相当不同的患者最初的病理,手术应用是相同的,让我们来分析肠流转移对自发的细胞因子分泌的影响无论最初的病理。值得注意的是这些患者当时在免疫抑制药物或抗生素的调查。都给了知情同意,当地伦理委员会批准了这项研究。

    八个活检标本转移和non-diverted小肠粘膜从每个病人。在五个病人,采集标本在整形外科手术前常规内镜。内窥镜检查的指标是评估内镜小肠粘膜的外观在re-anastomosing气孔的两部分。对于其他三个患者,在手术标本被重建的过程。活检样本获得肠切除术后六到八周七肠切除术后患者和4周在一个病人。内窥镜是先后通过两部分的气孔和采集标本,10 - 15厘米。一个从每个部分是用于组织学染色标本。组织学炎症评估根据绒毛/地下室比,粘膜水肿,上皮和固有层浸润,糜烂或溃疡。

    隔离的肠淋巴细胞

    上皮内淋巴细胞(IELs)和固有层淋巴细胞(lpl)孤立如前所述。1短暂,活检标本被清洗和孵化Iscove介质的补充与庆大霉素40μg /毫升、10%胎牛血清,50毫米2-mercaptoethanol, 1毫米EDTA(西格玛化工有限公司、Bornem、比利时)在37°C连续搅拌一个小时。在上层清液收集IELs和上皮细胞。组织学检查剩余的碎片透露,绒毛和固有层结构仍保留,而所有的细胞在上皮细胞内使用这个过程已经消失了。此外,HML-1定义的抗原抗体(CD103),最好的IELs表型标记,12表示在90%以上的上层清液中淋巴细胞分数。

    剩下的碎片被切成小块和孵化与搅拌一小时37°C Iscove中含有1毫克/毫升collagenase-dispase(勃,曼海姆,德国)细胞因子分析(有关酶联免疫斑点技术的),和150分钟在胶原酶37°C I型(西格玛化工有限公司),通过流式细胞仪对淋巴细胞的表型分析。lpl在上层清液收集。都被取消,单核细胞的数量被使用伯克商会统计,和CD3淋巴细胞的百分比被流式细胞术估计。

    肠道T淋巴细胞表型分析

    确定表型的肠淋巴细胞进行流式细胞术在孤立IELs和lpl。细胞悬浊液直接resuspended完全Iscove在1×10的媒介6细胞/毫升,100μl细胞悬液孵育5μl anti-CD3 peridinin叶绿素一个蛋白质,anti-CD4异硫氰酸荧光素(FITC) anti-CD8藻红蛋白,anti-CD25 FITC或anti-CD69 PE单克隆抗体(正)在4°C在黑暗中30分钟。染色后,细胞被洗,至少5000个细胞流式细胞术分析(FACScan;美国加州圣何塞,正欲)。淋巴细胞的数量被转发的侧面的散射光和浇注的CD3细胞。结果阳性细胞的百分比/ CD3 T淋巴细胞。

    细胞因子分泌细胞的枚举

    细胞悬浊液化验了数量的细胞分泌il - 4和/或IFN-γimmunospot挂钩的两个站点逆转酶技术有关酶联免疫斑点)(使用作为捕捉和发展中试剂抗原决定基特定的鼠标反细胞因子的单克隆抗体,如前所述。1短暂,个别井硝基触底96 - millititre公顷板块(马汉4550;微孔,德国的埃施博恩)涂在37°C的三个小时100μl anti-cytokine适当稀释的单克隆抗体(克隆1 / D1K IFN-γ(10μg /毫升;Chromogenix,斯德哥尔摩,瑞典)和克隆il - 4 82 - 2(10μg /毫升;美国马单子叶植物,沃本))。盘子被洗后,涂抹干燥,阻塞(10%胎牛血清和2% (w / v)奶粉在磷酸缓冲盐),再次清洗,涂抹再干,100年μl不同稀释的细胞悬浮液被分发到涂井。盘子是5%以下孵化有限公司220小时37°C,紧随其后的是大量的洗涤。生物素化的anti-cytokine单克隆抗体被添加(100μl /)三个小时20°C (anti-IFN-γ:克隆7 / B6/1 3μg /毫升,Chromogenix;anti-IL-4:克隆第四节,1μg / ml, Mabtech,斯德哥尔摩,瑞典)。点是由添加extravidin-horseradish过氧化物酶(2μg /毫升;σ)其次是底物的解决方案(3-amino-9-ethylcarbazole;σ)。反应被短暂停止洗盘子的自来水,和斑点数在低放大率(×50)。双重的连续稀释为每个样本进行了测试,所有井的斑点数不到200点。这些井的位置被添加为每个样本然后报道数量的细胞分泌il - 4或IFN-γ每106每CD3细胞或细胞的总数。为了避免interobserver变化,所有的盘子都读同样的调查员。

    统计分析

    非参数配对正反Wilcoxon U测试是用来评估比较统计学意义。

    结果

    内窥镜外观和组织学评价

    粘膜的内镜外观是正常的转移和non-diverted部分小肠在所有的病人。同样的,我们没有发现任何重大差异组织学外观转移和non-diverted小肠粘膜之间。

    T淋巴细胞亚型

    如表所示1,CD3 T淋巴细胞亚型之间没有显著不同的转移和non-diverted粘膜CD4、CD8, CD4CD8, CD4细胞−CD8−T细胞。淋巴细胞表面表达的分析这些标记显示在lpl CD4淋巴细胞的比例高于在IELs (60.5% (43.2 - -79.3%)v34.4% (16.7 - -63.1%)non-diverted粘膜(p = 0.03)和61.7% (37.1 - -76.0%)v43.4%(20.8 - -58.5%)转移粘膜(p = 0.03))。

    把这个表:
    表1

    CD3 T淋巴细胞在non-diverted子集,转移肠道粘膜

    同样,淋巴细胞CD69表达激活早期标志的比例是相同的正常和粘膜和高转移。相比之下,淋巴细胞表达- 2受体的比例(CD25)很低,它往往是稍低的转移粘膜而non-diverted粘膜(表2)。但是,没有统计分析这些结果的淋巴细胞表达激活标记可以表现为低的患者数量的结果。

    把这个表:
    表2

    淋巴细胞活化标记non-diverted和转移肠道粘膜

    自发的细胞因子分泌

    显著减少的数量自然IFN-γ分泌细胞在转移粘膜与non-diverted粘膜相比,IELs和lpl(无花果1)。数的中位数IFN-γ分泌细胞中IELs从每10 40186CD3细胞(范围148 - 40259年)每10到606CD3细胞(范围0 - 1603)(p = 0.008)和lpl从4435年每106CD3细胞(范围597 - 19360年)到641年每106CD3细胞(范围0 - 2066)(p = 0.007)(图1)。一个代表性的例子是图所示2有关酶联免疫斑点井的对比方面IFN-γnon-diverted和转移粘膜,IELs和lpl。

    图1

    数量的细胞自发分泌干扰素(IFN)γ或白介素(IL) 4/106上皮内淋巴细胞(IELs)或固有层淋巴细胞(lpl)转移和non-diverted小肠粘膜的克罗恩病和溃疡性结肠炎患者,或没有炎症性肠病(IBD)患者。结果相同的患者是有联系的。意义的程度与配对Wilcoxon评估测试。SC,分泌细胞。

    图2

    有关酶联免疫斑点的肠淋巴细胞干扰素(IFN)γ溃疡性结肠炎患者携带分裂回肠造口术。上部:从non-diverted粘膜上皮内淋巴细胞(A)代表10每10 000 IFN-γ分泌细胞6CD3 T淋巴细胞和粘膜(B)转移,没有IFN-γ分泌细胞可以观察到。下部:从non-diverted粘膜固有层淋巴细胞(C)代表27每10 000 IFN-γ分泌细胞6CD3 T淋巴细胞和转移粘膜(D)代表每10 124 IFN-γ分泌细胞6CD3 T淋巴细胞。

    关于自发分泌il - 4,转移和non-diverted黏膜之间的差异不显著。三个病人,未发现il - 4分泌细胞中IELs和其中一个lpl中未发现il - 4分泌细胞。然而,自发il - 4分泌细胞的数量减少转移粘膜non-diverted粘膜相比那些病人,il - 4 non-diverted粘膜分泌细胞(图1)。lpl、il - 4的平均数量从149年每10分泌细胞下降6CD3细胞(范围0 - 1626)non-diverted粘膜每10 06CD3细胞(范围0 - 182)转粘膜(p = 0.01)。

    讨论

    我们先前已经表明,在没有任何刺激的情况下,健康的肠道含有大量IFN-γ分泌和/或il - 4分泌细胞,IFN-γ/ il - 4的比例是3。这些细胞已经被确认为T淋巴细胞。1尽可能多的肠淋巴细胞记忆T细胞表达CD45RO分子和他们中的大多数也表达CD69激活标记和二类分子,145大多数居民似乎人类肠道T淋巴细胞终末分化成Th1-type激活T细胞分泌IFN-γ。然而,正常肠的原因是不断在控制炎症状态仍然是未知的,通常是机制,控制这些潜在的炎症细胞和改变的患者炎性肠道疾病。2 - 4

    在这项研究中,我们比较自发IFN-γ和il - 4分泌肠淋巴细胞的转移和non-diverted部分肠道粘膜从病人携带分裂回肠造口术。我们发现的数量IFN-γ分泌细胞,IELs和lpl,明显降低了转移的粘膜而non-diverted粘膜。虽然il - 4的差异不太明显,il - 4分泌细胞的数量也显著下降在这些病人中基础水平的细胞因子可被检测到。因此我们得出的数字IFN-γ分泌细胞和il - 4分泌细胞在转移显著降低粘膜比non-diverted粘膜,即使有一个广泛的细胞因子分泌细胞的数量。然而,这与我们之前报道的范围相当正常的人类结肠。1患者均获得相同的结果或者没有炎症性肠病。因此,即使患者登记目前异构病态,其中大多数患有炎症性肠病,我们的研究结果支持的角色腔的流触发肠道淋巴细胞分泌的细胞因子。

    中观察到的细胞因子分泌减少肠转移可能是一个更普遍的现象,作为il - 10的数字分泌细胞和肿瘤坏死因子(TNF) -α分泌细胞也减少由于导流腔的流(我们的未发表的观察)。然而,结果更重要比IFN-γ和il - 4、il - 10和TNF-α和他们更难以解释,单核细胞可能是il - 10和TNF-α的主要来源。因此在本文中,我们专注于IFN-γ和il - 4正如我们先前已经表明,T淋巴细胞代表这两种细胞因子的细胞来源时分泌自发在肠道粘膜。1

    相比之下与细胞因子分泌,激活标记CD69的表达不是不同的肠道淋巴细胞转移粘膜与non-diverted粘膜相比,支持细胞因子分泌的观念和CD69表达在细胞表面特性定性不同激活细胞的性质。1T淋巴细胞上的表达CD25可以更好的与他们自发的细胞因子分泌,为一些患者结果表明小CD25表达减少T淋巴细胞内粘膜转移。我们先前已经表明,T淋巴细胞CD25表达的是与细胞自发分泌il - 4的数量或在克罗恩病当发炎和non-inflamed IFN-γ粘膜比较在同一病人。13

    根据结果报道在这篇文章中,我们表明,肠道组件导致的“生理炎症”正常的肠道,即使出于道德原因,肠流的分流的影响不能正常科目的分析。先前的研究已经显示食物和有罪微生物抗原引起的病理性免疫反应在肠道。在14到18岁证据表明,肠道组件导致炎性肠道疾病的炎症过程提供了一些临床和组织病理学研究。分裂回肠造口术确实被成功用于治疗炎症性肠病、已被证明,粪便流近端粘膜发炎的转移可能减少炎症活动。19到24Rutgeerts和他的同事们25演示了粪便的作用流在克罗恩病的发病机制通过比较新的炎性病变的发生在克罗恩病的患者携带或不分裂回肠造口术。此外,通过灌输废水进入肠道部分转移,哈珀和同事26显示因素大于0.22μm粪便流负责维护和克罗恩病炎症状态的恶化。最近,D 'Haens和他的同事们8证明增加上皮HLA-DR表达式输液后肠内容转移患者回肠克罗恩氏病。HLA-DR表达式的上皮细胞由IFN-γ调节,增加表达引起肠道的内容可能是感应的结果IFN-γ肠道分泌的内容。

    我们的研究结果可能有助于理解为什么转移的部分小肠比non-diverted影响较小部分在术后复发患者携带分裂回肠造口术。炎症性肠病的特点是崩溃的正常肠道炎症的控制。这种炎症与离散控制平衡的分泌炎性细胞因子,即il - 1, - 2, TNF-α,IFN-γ,和抗炎细胞因子的分泌,即il - 4和factor-β转变增长。新然而,IFN-γ分泌和il - 4分泌细胞的数量是如此显著减少肠流的分流的残留水平IFN-γ分泌细胞不会诱发炎症的影响。因此没有转移的一部分小肠炎症可能是直接相关的低水平IFN-γ分泌细胞,而不是影响炎症和抗炎细胞因子之间的平衡。

    总之,目前的研究揭示了腔的流的作用引发的生理IFN-γ和il - 4由肠道淋巴细胞分泌。还需要进一步的研究来探讨它对其他监管的分泌细胞因子的影响,识别关键抗原与自发的肠淋巴细胞分泌的细胞因子有关。

    确认

    作者感谢教授M高盛的一个重要审查和仔细阅读手稿。

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    脚注

    • 这篇论文使用的缩写:
      伊尔
      白介素
      干扰素
      干扰素
      肿瘤坏死因子
      肿瘤坏死因子
      IEL
      上皮内淋巴细胞
      LPL
      固有层淋巴细胞
      ELISPOT
      酶联immunospot技术