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小肠
13c -蛋清呼吸试验:小肠胰胰蛋白酶活性的无创检查
  1. P Evenepoel，
  2. M Hiele，
  3. B Geypens，
  4. K P弋波，
  5. P Rutgeerts，
  6. Y Ghoos
  1. 比利时鲁汶大学医院胃肠病学和胃肠研究中心医学部，B-3000鲁汶
  1. Y Ghoos教授，Ziekenhuis Gasthuisberg大学，消化吸收实验室E 462, Herestraat 49, B-3000，比利时鲁汶。

摘要

背景最近蛋清中含有高度富集的蛋白质13C已经允许呼吸测试技术适用于蛋白质消化和吸收的研究。胰蛋白酶被认为是蛋白质水解级联的关键酶。

目的目的:利用最近研制的一种胰蛋白酶测定方法，评价健康志愿者和胰腺疾病患者小肠胰蛋白酶活性13c蛋白呼吸试验。

方法共有48名健康志愿者和30名胰腺疾病患者在摄入22克的试验餐后进行了研究13C-labelled鸡蛋蛋白质。他们在进食前后采集了呼吸样本，并进行了分析13有限公司2浓度。此外，在最大刺激后测量了13名患者和9名健康志愿者的胰蛋白酶输出。

结果累计六小时13有限公司2患者呼吸分泌物明显低于对照组(平均(SEM): 6.23 (0.82)%v19.16 (0.58) %, p < 0.0001)。在6小时的累积时间之间发现了极好的相关性13有限公司2最大限度胰刺激后胰蛋白酶活性及排泄。

结论非侵入性的13c -蛋清呼气试验是一种有前景的间接胰蛋白水解功能检测方法。

  • 呼吸测试
  • 胰腺疾病
  • 胰蛋白酶
  • 蛋白质
  • 同化

http://dx.doi.org/10.1136/gut.46.1.52

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    在标准的西方饮食中，膳食蛋白质提供了人们总能量摄入的10-15%，并提供蛋白质合成所需的必需氨基酸。膳食蛋白质的营养价值既取决于其组成氨基酸的浓度和分布模式，也取决于其生物利用度——即可用于代谢利用的氨基酸的比例。1蛋白质的生物利用度是由上消化道的消化和吸收事件决定的。蛋白质消化意味着一系列复杂的降解过程，由来自胃、胰腺和小肠刷缘的水解酶引起。2 - 4这种蛋白水解活性的结果是被小肠肠细胞吸收的氨基酸和小肽的混合物。胰腺消化很可能在整个蛋白质同化中起着关键作用。通过比较十二指肠胰蛋白酶输出量和粪氮输出量的研究，得出结论:外分泌胰腺具有较大的蛋白酶分泌储备能力。结果显示，只有胰蛋白酶产量低于正常10%时才会出现创尿(每24小时2.5 g粪便氮)。5然而，这些研究假设粪便氮输出准确地反映了蛋白质在小肠的消化和吸收效率。这并不一定是正确的，因为氮可能从结肠腔吸收和分泌到不同程度。267设计回肠插管实验是为了避免结肠氮运输带来的问题。89然而，回肠插管技术是耗时和侵入性的，而且似乎延迟胃排空和缩短通过小肠的时间。10过境时间的缩短可能导致宏量营养素的吸收受损。1112

    最近，我们成功地以一种容易复制和有效的方式生产了带有稳定同位素标记的鸡蛋蛋白。13富含蛋白质的可用性13C允许呼吸测试技术适用于蛋白质同化的研究。一般来说，呼气试验的基础是对具有含碳原子的官能团的衬底进行管理，该官能团具有放射性(14C)或马厩(13C)碳的同位素。在通过胃肠道的过程中，在吸收过程中，或在随后的代谢过程中，官能团被酶切割。目标键裂解后，裂解部分进一步代谢为14有限公司2或13有限公司2它与血液中的碳酸氢盐混合，最终在呼吸中消失。通过这种方式，14/13有限公司2排泄是所研究酶的总量或动力学性质的反映，因为这种酶与整个过程中的速率限制步骤有关。呼吸测试简单，容易重复，无创。此外，它们作为功能测试非常有趣，因为所获得的信息表示动态评估而不是静态估计。1415

    本研究的目的是评估健康志愿者和胰腺疾病患者的小肠胰蛋白酶活性13c蛋白呼吸试验。

    材料和方法

    病人和控制

    研究了30名胰腺疾病患者(5名女性和25名男性，年龄34-70岁)。3名患者患有胰腺癌。他们都做过胰腺手术。慢性胰腺炎27例;21例是由于酗酒，6例没有确定的原因。慢性胰腺炎的诊断是基于典型病史、影像学表现(如胰腺钙化或假性囊肿)和/或内镜逆行胰脏造影的病理表现(表1)．7例患者因并发慢性胰腺炎接受胰腺手术治疗。

    把这个表:
    表1

    胰腺疾病患者的特点(n = 30)

    患者平均体重指数(SEM)为21.4(0.8)。根据临床、放射学和实验室数据排除了小肠和肝胆疾病。12例患者接受胰岛素替代治疗;17人服用胰酶补充剂。除了胰岛素替代疗法，测试当天不允许使用任何药物。

    对照组由48名正常受试者组成(14名女性，34名男性;平均年龄22岁，范围18-41岁)。健康志愿者的平均(SEM)体重指数为22.3(0.4)。

    该方案经鲁汶大学伦理委员会批准，所有受试者均给予知情同意。

    13c蛋白呼吸试验

    测试餐

    测试餐包括一个鸡蛋的蛋黄和22克13c标记蛋白。一种获得大量高度富集的蛋白的方法l- (1 -13C]亮氨酸在别处已被广泛描述过。13简单地说，这些蛋白质是通过让蛋鸡免费食用含有25%国家研究委员会要求的亮氨酸含量的食物而产生的l- (1 -13C]亮氨酸(99原子%;Euriso-top Saint-Aubin、法国)。浓缩鸡蛋的蛋白从蛋黄中分离出来并汇集在一起。用连续流动元素分析仪-同位素比质谱仪(ANCA-SL;欧罗巴科学公司，克鲁，英国)。(1 -13C]亮氨酸(99 mol%)含量分别计算，并在计算过程中考虑。试验饲料的总能量含量为0.627 MJ。它是在微波炉里烤的。受试者被要求在15分钟内喝下200毫升的水。氯化钠可以作为开胃菜。

    呼吸采样，分析和计算

    所有受试者都是在一夜禁食至少12小时后的静息条件下进行研究的。

    在用餐前和用餐后6小时内每隔15分钟采集一次呼气样本。13采用在线气相色谱纯化-同位素比质谱(ABCA;欧罗巴科学)。同位素比质谱给出的δ值转换为百分比13C每小时初始给药量的恢复(%剂量13C/h)，根据Ghoos详细描述的计算等．16标签恢复的累积百分比(%剂量13C和C)用梯形法则计算。从这些数据中，得到以下蛋白质同化参数13C每小时排泄量(%马克斯)时，%马克斯达到(t马克斯)和给药剂量的累积百分比13C呼吸恢复超过6小时(%剂量13C cum 6 h)。

    等离子体系列测量13C亮氨酸富集

    等离子体系列测量13C的亮氨酸富集与呼吸试验同时进行的亚组6名志愿者(2名女性和4名男性;平均年龄21.7岁，范围18-24岁)和2例患者(男性;平均年龄45.5岁，范围41-50岁)。

    血液取样，分析和计算

    血液样本通过留置静脉导管，放置在前臂30分钟前测试开始。在食用试验餐前采集血液，此后每30分钟采集一次，持续6小时。样本收集在含有肝素锂作为抗凝剂的预冷(4℃)真空容器中(Becton Dickinson Vacutainer Systems Europe, Meylan, France)。血浆立即在冷冻离心机中分离，并在- 70°C保存，直到分析。解冻后，用Boirie法制备并衍生血浆等．17的13采用在线气相色谱-燃烧同位素比质谱(GC-C-IRMS)测定亮氨酸的C富集。简单地说，将2 μl的衍生溶液注入GC-C-IRMS (Orchid;欧罗巴科学)。在CB-Sil - 5质谱分析柱(Chrompack, Middelburg, the Netherlands)上分离后，将衍生的亮氨酸在线燃烧。氧化产物随后被输入同位素比质谱计进行分析13C /12C的比例。同位素比质谱给出的δ值转换为摩尔%过剩(MPE)，归一化为anl- (1 -13C]亮氨酸摄入量150毫克: 迈普 规范 ＝ 迈普 × 150 量 的 ［ 1 13 C ］ 亮氨酸摄取 （ 毫克 ） 参与这部分研究的受试者的呼吸测试结果被表示为原子%过剩(APE)，并以类似的方式规范化(APE)规范)．

    胰腺最大刺激后胰蛋白酶输出量的测定

    用标记校正的十二指肠灌注技术测量了30例胰腺疾病患者中的13例和48例正常受试者中的9例的胰蛋白酶输出量。所有30名患者都被邀请参加这部分研究，但只有13人同意。禁食一夜后，在透视控制下放置一根双腔十二指肠管和一根单独的胃管。十二指肠管灌注口位于腹水壶腹附近，引流点位于十二指肠空肠屈曲附近。连续抽吸胃内容物。热控制(37°C)甘露醇/生理盐水溶液，含有[3.H]聚乙二醇4000作为不可吸收标记物，以恒定的10 ml/min的速率注入十二指肠近端。基础稳态灌注30分钟后，青绿素(0.05 μg/kg体重)(Takus;法玛西亚，埃尔兰根，德国)静脉注射超过两分钟。然后每隔4次15分钟在冰上收集十二指肠内容物。(3.用氧化法(Packard样品氧化剂，306型;Packard, Downers Grove, Illinois, USA)，随后进行液体闪烁计数(型号2450;帕卡德)。胰酶活性测定光度在253 nm使用N-α苯甲酰-l-精氨酸乙酯为底物。18胰蛋白酶产量是根据[3.聚乙二醇采收率数据，以单位/小时表示。

    统计分析

    通过相关或回归分析计算不同参数之间的关系。样本均值之间的差异用Student's计算t测试。所有值都表示为平均值(SEM)。

    结果

    13有限公司2呼吸测试

    数字1给出的过程13C排泄率，以%剂量/小时表示，在正常受试者摄入后13c标签鸡蛋蛋白粉。%马克斯达到5.61 (0.17)%/h，并在摄入蛋白餐165(6)分钟后达到。这门课程13有限公司2胰腺疾病患者排泄率有明显差异;的13有限公司2排泄率上升较慢(t马克斯220(16)分钟)，没有达到高值(%马克斯1.92 (0.22)%/h)，达到最大排泄量后保持在相当稳定的水平。正常受试者与患者之间差异极显著(%马克斯(p < 0.0001);t马克斯, p < 0.005)。

    图1

    的速度13有限公司2摄入22克后的排泄(每小时剂量的百分比)13c标记蛋白被正常受试者(n = 48)和胰腺疾病患者(n = 30)检测。值为平均值(SEM)。

    平均剂量%13C cum 6h在正常受试者中为19.16(0.58)%，在胰腺疾病患者中为6.23%(0.82)%。正常受试者与患者之间差异极显著(%剂量13C cum 6h: p<0.0001)。由于胃肠手术可能影响蛋白质的同化，未接受手术的患者分别进行分析。平均剂量%13C + 6h在这个亚组中达到6。86(0.95)%，与患者组整体值基本一致。数字2显示了个人六小时的累积13有限公司2健康志愿者和患者的排泄数据。

    图2

    个别值为六小时累积百分比13有限公司2摄入后22克13c标记蛋白被正常受试者(n = 48)、接受胃肠手术的胰腺疾病患者(n = 9)和未接受胃肠手术的胰腺疾病患者(n = 21)所检测。

    13有限公司2呼气测试与胰蛋白酶输出的对比

    六小时累积排泄量的关系13有限公司2用两种不同的方法计算呼气和最大胰刺激后十二指肠胰蛋白酶活性。假设两个变量之间存在对数相关，检验的相关系数为0.88 (p<0.0001)。如果假设两者之间的关系是累积排泄13有限公司26小时(%剂量13C cum 6 h)与胰蛋白酶活性在低值时呈线性关系，在高胰蛋白酶输出时服从零级(饱和)动力学，该关系的数学表达式为: ％ 累积 6 h ＝ 一个 × 胰蛋白酶 1 + B × 胰蛋白酶 利用自制的Excel 5.0计算机程序(80486T计算机(G Mys，个人通信)对数据进行非线性回归分析，估计常数A和B。由于公式很适合(r= 0.89;p < 0.0001)(图3.)，假设之间的关系13有限公司2排泄和胰蛋白酶活性遵循饱和动力学似乎是有效的。

    图3

    刺激后胰蛋白酶输出量与蛋清蛋白同化的关系，用6小时累积百分比来衡量13有限公司2．T =胰蛋白酶活性(kU/h);%dc6h =给药剂量的百分比13C在六个小时后恢复了呼吸。

    L - [1 -13C]血浆中亮氨酸含量与13有限公司2内容上气不接下气

    数字4显示了的意思13C气息的丰富和中庸l- (1 -13C]摄入a后血浆中亮氨酸的富集13C-labelled蛋白质粉。健康志愿者和患者之间的差异也反映在呼吸和血浆的富集模式上。的曲线下面积无显著差异l- (1 -13C .患者与对照组之间亮氨酸的富集，用梯形规则计算v10.65分别)。一种虽不显著但正相关(r= 0.52)13c -呼吸测试结果和l- (1 -13C]血浆中亮氨酸的富集。

    图4

    复苏的13有限公司2而且l- (1 -13C]在摄入标记为。的鸡蛋蛋白餐后，呼吸和血浆中的亮氨酸l- (1 -13C]健康志愿者(n = 6)和胰腺疾病患者(n = 2)的亮氨酸含量。

    讨论

    关于胰腺功能障碍与人类蛋白质同化效率的临床相关性的信息很少。少数试图阐明这一主题的研究依赖于粪便氮平衡研究。1920.然而，平衡研究既没有考虑到结肠吸收的氮(这会导致对消化能力的高估)，也没有考虑内源性分泌的氮(这会导致对消化能力的低估)。因此，氮平衡研究的结果可能受到质疑。利用插管技术可以更准确地评估健康志愿者的蛋白质同化。89然而，这种方法的广泛应用由于其侵入性而受到阻碍。插管还会扰乱正常的胃肠生理。10

    在过去，呼吸测试被用来研究脂质2122和碳水化合物23以动态和非侵入的方式同化。最近鸡蛋中含有高度丰富的蛋白质l- (1 -13C]亮氨酸使呼吸测试技术也适用于蛋白质同化的研究。13试验餐含有22克蛋清蛋白，代表生理负荷。

    在这项研究中，13c -蛋清呼气试验用于评价健康志愿者和有良好记录的胰腺疾病患者小肠胰蛋白酶活性。两者之间有很好的相关性13有限公司2胰腺最大刺激后十二指肠胰蛋白酶的产生和输出。

    本研究中使用的标志物校正灌注技术等直接胰功能检测在检测胰外分泌功能不全方面具有最高的敏感性和特异性，仍然是检测胰功能的标准。然而，直接胰腺功能检测有各种实际的缺点:费时、有创、不舒服、不标准化，并且需要放置荧光管。因此，这些直接测试不太适合常规应用。因为它们之间有很好的相关性13有限公司2胰蛋白酶在十二指肠的产生和输出13c -蛋清呼气试验在外分泌胰脏功能障碍的检测和随访中具有广阔的应用前景。

    因此,13c -蛋清呼吸试验在一大批健康志愿者和有良好记录的胰腺疾病患者中进行。的严重损害13有限公司2与健康受试者相比，这些患者在摄入标记蛋白试验餐后出现排泄。假设在胃肠道转运、吸收后的亮氨酸代谢或CO水平上没有差异2健康受试者和胰腺疾病患者之间的生产，这一发现表明，与健康志愿者相比，患者组的蛋白质同化明显受损。目前，关于亮氨酸代谢在胰腺疾病和蛋白质吸收不良综合征的数据缺乏。在一个亚组患者中，胰腺疾病合并糖尿病。据其他研究人员报道，糖尿病患者的亮氨酸氧化水平会升高，而不是降低，24合并糖尿病不能解释这一下降13有限公司2观察患者组排泄情况。由于大多数患者的胰腺疾病是由过量饮酒引起的，亚临床肝病也必须考虑在内。然而，肝脏疾病对亮氨酸氧化的影响仍然是一个有争议的问题。26本研究的呼吸试验数据与人们普遍接受的说法一致，即腔内胰消化在蛋白质同化的整个过程中非常重要。15其他可能导致胰腺疾病中蛋白质同化不足的机制，如小肠转运加速或吸收不足，2728也应该牢记在心。

    同时测量13C呼吸富集和血浆富集l- (1 -13C]摄入a后的亮氨酸13c标记蛋白餐证实了呼吸试验准确反映了同化动力学。换句话说，蛋白质同化的速率必须被认为是速率限制步骤，而不是代谢l- (1 -13C]亮氨酸吸收后直到呼出13有限公司2．很明显，在l- (1 -13C]患者与健康对照组之间亮氨酸的富集程度不如对照组之间的差异明显13有限公司2浓缩。这是否可以归因于胰腺疾病患者蛋白质代谢的改变，还需要进一步的研究来阐明。的曲线下面积无显著差异l- (1 -13C .患者与对照组之间亮氨酸的富集。两者之间存在正相关，尽管不显著13c -呼吸测试结果和l- (1 -13C]血浆中亮氨酸的富集。缺乏显著性很可能是由于样本量小(6名健康志愿者和2名患者)，而且两名患者中有一名患者的蛋白质同化只受到中度影响(被延迟，而不是受损)。

    需要进一步的研究来确定的敏感性和特异性13c蛋清呼气试验在临床相关人群中进行，包括患有其他胃肠道疾病的患者，如腹腔瘘、放射性肠炎和短肠综合征。运动障碍，如胃排空延迟，可能导致呼吸中示踪剂恢复较低超过6小时，因此是假低值的原因。

    总之，我们显示了6小时累积之间的极好的相关性13有限公司2吸入后在呼吸中排泄13c标记蛋白粉和最大限度胰刺激后十二指肠胰蛋白酶的输出。因此,13c -蛋清呼吸可被认为是一种有前途的评价和随访胰脏外分泌功能的检查。然而，需要进一步的研究来确定确切的临床用途13c蛋白呼吸试验。同时分析呼吸和血清CO可提高检测的敏感性和特异性2分别富集亮氨酸和浓缩亮氨酸。

    致谢

    D Claus, N Gorris, A Luypaerts, S Rutten和L Swinnen因其出色的技术援助而受到认可。这项工作由NFWO 9.0167.96拨款和比利时Nutricia(“胃肠道微环境”主席)支持。BG是纽迪西亚研究员。

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