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数据来自Altmetric.com
丁酸，四碳短链脂肪酸，对临床医生和对大肠生理学感兴趣的科学家有特殊的意义。它通常以毫摩尔浓度存在于结肠腔内，是细菌发酵腔内碳水化合物的产物，易于被结肠上皮吸收，通过β-氧化作为主要能量来源。丁酸盐在体内或至少在体外结肠上皮模型中影响结肠上皮的关键功能。这些功能包括促进钠和水的吸收，改善紧密连接的通透性，加速上皮的恢复。因此，丁酸盐在维持结肠粘膜健康方面起着重要作用。
丁酸盐也与结肠疾病的发病机制有关，特别是结直肠癌和溃疡性结肠炎。丁酸盐在溃疡性结肠炎发病机制中的作用一直是一个迷人的传奇。1981年，Roediger首次报道了从溃疡性结肠炎患者直肠分离的上皮细胞表现出丁酸β氧化受损。1当转移性结肠炎在组织学上与溃疡性结肠炎相似时，他的“能量不足”假说引起了更多的关注，这在很大程度上是由管腔内短链脂肪酸供应不足引起的。2β-氧化缺陷是否对溃疡性结肠炎具有特异性，以及它是否不仅仅是体外人工产物一直受到质疑，但解决这些问题的尝试并没有真正成功。艾哈迈德的报告等(见页493)，该研究显示，与溃疡性结肠炎相同的结肠上皮细胞β-氧化缺陷也发生在硫酸右旋糖酐诱导的小鼠结肠炎中，这重新引发了关于这一问题的争论。最近大量的动物结肠炎模型缺乏关键免疫分子，已倾向于将注意力从结肠上皮在溃疡性结肠炎中潜在的主要作用转移开。然而，在这些模型中，隐窝结构的改变完全不像溃疡性结肠炎的特征。只有上皮损伤诱导的模型，特别是硫酸右旋糖酐诱导的结肠炎，模拟了溃疡性结肠炎的缩短和分枝隐窝，与免疫模型中观察到的肥大、直隐窝相反。我们现在需要关于结肠炎免疫模型中结肠上皮细胞代谢特征的信息，以确定上皮细胞的代谢异常确实是继发于炎症本身还是特定于病因。
一个令人烦恼的问题是，这种小分子如何产生如此广泛的影响。丁酸盐可能间接起作用。在细胞系中，暴露于丁酸盐会诱导短暂的细胞内酸化，这本身可能会触发许多细胞事件。这是否会在体内发生尚不确定，但需要间歇性而不是持续地暴露于丁酸盐才会发生，这种情况更有可能在远端结肠中发现。丁酸盐可能通过β-氧化提供能量来影响细胞。这已经在缺乏短链脂肪酸的萎缩结肠的体内得到证实3.在体外，一个细胞系不能通过其他基质满足其能量需求。4然而，除了在能量不足的条件下刺激增殖，很少有证据表明β-氧化在丁酸盐的其他细胞效应中的作用。
大多数丁酸盐的作用似乎来自丁酸盐本身对细胞内目标的直接作用。一个关键的靶点可能是组蛋白去乙酰化酶(HDAC)。暴露于丁酸盐的细胞表现出核心组蛋白的高乙酰化，这是由于丁酸盐对HDAC的可逆抑制。丁酸对HDAC影响的重要性已被证明，特异性抑制HDAC的曲古霉素A (TSA)模拟了丁酸对特定蛋白质表达的许多影响，如白介素8和尿激酶受体，细胞增殖和凋亡，以及上皮功能，如细胞旁通透性和细胞迁移。然而，Siavoshian和他的同事(见页507)的报告不在HT29细胞中模拟丁酸盐对细胞分化标志物的影响，特别是刷状边界水解酶的活性。最近在其他结肠上皮细胞系中也报道了这一观察结果。5这是否意味着丁酸盐通过细胞内目标系统作用于水解酶活性，而不涉及抑制HDAC?
Siavoshian等通过比较TSA对细胞周期事件的影响以及对参与这些事件的关键细胞内分子的影响，研究TSA对HT29细胞增殖的抑制是否真正模仿了丁酸盐。丁酸盐和TSA的作用在细胞周期蛋白依赖性激酶诱导的变化和细胞被阻滞的细胞周期阶段(G1丁酸，G1和G2TSA)。组蛋白H4高乙酰化的持续时间不同，TSA作用时间较短(<15小时)，丁酸在24小时后仍有作用。
这些发现的解释得益于对HDAC作为转录调节系统的复杂性的理解。组蛋白乙酰化先于转录，改变核小体和染色质结构。这提高了转录因子对核小体DNA的可及性。这是一个涉及组蛋白乙酰转移酶和HDAC两个酶系统的动态过程，它们催化快速乙酰化和去乙酰化。HDACs包括至少两个蛋白质家族，通过序列特异性DNA结合因子靶向特定启动子。6虽然尚未得到证实，但似乎不同的HDAC蛋白将针对不同的启动子，因此具有不同的功能。反过来，不同的抑制剂可能对HDAC蛋白产生不同的抑制谱。Siavoshian等的研究结果可能反映了这样一种效应，除了它们的作用不同的动力学。抑制HDAC可导致HDAC mRNA转录增加。最近有报道称，暴露于丁酸盐或TSA会诱导HDAC蛋白mRNA的不同模式7进一步支持了特定HDAC蛋白抑制模式的异质性的概念。
因此，HDAC是否的丁酸盐作用的主要细胞内靶点仍未解决，但不能假设，如果TSA没有模仿丁酸盐的作用，那么HDAC就没有参与。然而，丁酸似乎更有可能具有其他细胞内靶点，特别是与TSA不同，丁酸可能不直接与HDAC结合，而需要磷酸酶活性来发挥其抑制作用。8这些问题的解决是迫切需要的，因为丁酸盐作用的分子途径的定义将极大地提高我们对多种细胞过程的理解，并可能专门用于具有抗肿瘤特性的新治疗剂的设计。