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参见本页文章562
目前有两种获得许可的治疗慢性乙型肝炎的药物:干扰素α和拉米夫定。干扰素α在1976年首次被证明对乙型肝炎有活性，1但直到1992年才正式批准用于慢性乙型肝炎。目前推荐的干扰素治疗方案是每日500万单位(亩)或10亩，每周皮下注射3次，持续4至6个月。该方案在大约33%的患者中产生了长期有益的反应。23.
拉米夫定在1992年首次被证明具有抗乙型肝炎病毒(HBV)的活性4并于1998年被批准用于慢性乙型肝炎。目前推荐的拉米夫定治疗方案是每天口服100毫克，持续一年。该方案在16-20%的典型慢性乙型肝炎患者中产生有益反应。5 - 7
因此，现在有两种治疗选择。应该使用哪一种?哪个应该先用?如果第一个失败，是否应该尝试第二个?把两者结合起来怎么样?这些都是简单的问题，但没有简单的答案。
在这个问题(见页)562)， Schalm及其合作者报告了一项大型、多国、随机、双盲、安慰剂对照试验的结果，该试验在230例典型慢性乙型肝炎患者中使用拉米夫定、干扰素α及其联合使用。该试验是迄今为止针对乙型肝炎进行的规模最大的研究之一，其规模足以回答上述问题，至少部分回答了上述问题。在本研究中，18%的患者单独使用拉米夫定，19%的患者单独使用干扰素，29%的患者联合使用有良好的反应，联合治疗的有效率较高，具有临界统计学意义。联合使用的副作用并不比单独使用干扰素大。这些结果提示拉米夫定联合干扰素α是治疗本病的最佳初始治疗方案。
然而，在这些建议被采纳之前，需要对这项研究进行更仔细的研究。不幸的是，这项研究在几个方面受到了影响:设计、实施和分析。
这项三组研究的设计很复杂。前两臂是标准的。一组采用拉米夫定推荐方案，另一组采用干扰素推荐方案。然而，联合组接受了一种不寻常的和不规则的两种治疗方案:拉米夫定仅给予6个月，干扰素开始较晚，在拉米夫定治疗开始后两个月。拉米夫定在联合治疗前的“先导”阶段已经完成，因为先前的研究表明干扰素对病毒DNA水平较低的患者更有效。23.难点在于干扰素对血清转氨酶活性较高的患者也更有效，而拉米夫定治疗通常会降低血清酶活性。此外，复杂的治疗方案使得安慰剂治疗的盲化变得困难。
设计的另一个主要问题是与治疗相关的终点评估时间的差异。因此，终点是在仍在接受拉米夫定治疗的患者中测量的，但在停止治疗6个月后接受干扰素或联合治疗的患者中测量的。这种可变性使各组间终点的比较复杂化。因此，在一年的时间点上，HBV DNA水平、转氨酶和肝脏组织学很可能受到拉米夫定治疗的持续影响。此外，关于停止拉米夫定治疗后患者随访的信息很少。当然，如果不同组之间的持续时间不同，就很难比较治疗方法(这个问题已经困扰着其他病毒性肝炎治疗研究)。8这种差异只能通过充分的随访来克服，这将在停用拉米夫定后至少12个月，因此，在停用干扰素后18个月，无论是否使用拉米夫定。
审判的进行也有问题。违反协议的数量很高，在230名随机患者中有50例发生。这些违规包括退出、随机化错误、纳入和排除标准分配错误、研究期间使用其他抗病毒药物以及其他问题。违反方案的数量可能是由于设计的复杂性，缺乏对安慰剂对照的接受，治疗方法的多样性以及涉及的地理上分散的大量中心。
该试验结果的分析和呈现也很复杂和困难。结果采用5个不同的入组患者群体:“接受治疗”的总人群为230例，“打算治疗”的人群为226例，“按方案治疗”的人群为180例(减去违规患者)，达到12个月分析点的212例患者，以及达到15个月点的165例患者。患者数量的变化使得很难用临床可理解的术语来描述反应率。也很难说应该使用哪一组。例如，在“每个方案”分析中，联合治疗的反应率为36%，比单独使用干扰素的22%和单独使用拉米夫定的19%要好得多，并且支持联合治疗。
分析中的最后一个关键问题是用来定义效益的终点。“应答”定义为在12个月时血清从HBeAg转化为抗hbe(并且杂交检测没有HBV DNA)。该终点不同于大多数以HBeAg的丧失(伴或不伴抗- hbe的产生)为终点的乙型肝炎抗病毒治疗试验。23.使用HBeAg的丧失作为缓解的定义(来自表2和214例患者的人群)，29%的拉米夫定治疗，36%的干扰素治疗和51%的联合治疗的患者缓解。几项长期随访研究表明，HBeAg的丧失是一种替代标志物，在预测干扰素治疗后慢性乙型肝炎的长期缓解方面相当可靠。910在核苷类似物治疗后，HBeAg的丧失或血清转化为抗hbe是否是持续缓解的可靠替代标志物尚不清楚。在这项研究中，在拉米夫定治疗期间HBeAg丢失的11例患者中，有9例在3个月后仍为HBeAg阴性(然而，图2中A组的数据与文中的说法不一致)。这一数字表明，在停止治疗后的三个月内，复发率为18%，考虑到这是一种慢性、往往是终身疾病，这一数字相当高。
尽管存在这些缺点，但该试验提供了大量关于乙肝治疗的重要信息。额外的信息将会有所帮助，特别是关于期铅对HBV DNA和丙氨酸转氨酶活性的影响，以及反应是否能长期持续。此外，使用更敏感的HBV DNA水平测定(如PCR)可能有助于解决三组之间的差异。
从这项研究中可以推荐什么?当然是另一项研究。但如果临床医生计划治疗乙型肝炎患者，联合治疗是合理的，可能应该采用两种药物的常规治疗方案，干扰素和拉米夫定同时开始，干扰素持续4个月，拉米夫定持续12个月。在临床实践中，正如在临床研究中一样，需要对所有接受治疗的患者进行长期随访，以证明没有再激活和疾病活动的持续消退。
乙型肝炎的抗病毒治疗已进入青春期，这个尴尬的年龄难以控制和抵抗。治疗这种疾病的两种药物的可用性提供了更多的机会，但随之而来的是更多的责任和更艰难的选择。一个安全可靠的成熟期可能需要第三或第四种对这种疾病有效的药物。
致谢
利益冲突声明本文作者是美国国立卫生研究院拉米夫定治疗临床试验的副研究员，该试验部分由葛兰素-惠康公司支持，但两位作者均未从葛兰素-惠康公司获得直接资助、薪水或酬金。
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