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白介素及其生物功能
多功能细胞因子白介素6 (il - 6)在1986年被克隆。从那时起,我们理解它的作用在监管职能免疫系统稳步增长。il - 6是一个典型的多效性的细胞因子作用于各种细胞。通常产生在当地组织网站和释放在几乎所有情况下的稳态扰动,包括endotoxaemia、创伤、急性感染。此外,循环白介素和肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素1 (il - 1)诱导的急性期反应需要包括发烧、皮质类固醇释放,和肝急性期蛋白的生产主要是蛋白酶抑制剂。总的来说,急性期反应的诱导il - 6一直被视为企图维持体内平衡的一部分。除了它在炎症中的作用,il - 6诱导B细胞的分化和发展,T细胞,骨髓细胞、巨核细胞、破骨细胞、神经细胞、肝细胞。il - 6作为生长因子对肾细胞癌和卡波西氏肉瘤,并促进造血干细胞的生长。
除了细胞因子本身,白介素家族包括IL-11,睫状神经营养因子(据),cardiotropin (CT-1),制瘤素M (OSM)、白血病抑制因子(生活),和小说生成1 / B细胞刺激因子3 (NNT-1 / BSF-3),所有分享共同的信号传感器gp130作为受体的一部分。除了CNTFR, IL-6-type细胞因子信号受体I型膜蛋白(细胞外N末端,一个跨膜域)。定义这个受体家族的存在至少一个细胞因子结合分子(CBM),一组四个守恒的酪氨酸残基,和tryptophan-serine-X-tryptophan-serine (W-S-X-S-W)主题,坐落在跨膜域。配体结合后信号转导引起homodimerisation gp130在il - 6和IL-11 heterodimerisation gp130和LIFR制药业,据CT-1,或者由gp130 heterodimerisation和OSMR OSM的情况。1因此,分子机制之间的冗余家人可以解释,因为所有成员使用至少一个gp130分子信号转导。
细胞因子信号复杂
白介素受体复杂的包含一个80 kD il - 6绑定糖蛋白称为换能器gp130 IL-6R或gp80和信号。复杂的il - 6绑定到gp80交互与至少一个gp130靶细胞分子,从而引发homodimerisation胞内域的两个gp130分子。2它还有待阐明膜结合复杂的由一个单一的il - 6和gp80蛋白质相互作用两个gp130分子或者两个六聚体每个分子的相互作用。
除了他们的角色作为膜结合蛋白,gp80和gp130也发生了受体(有限的膜结合的蛋白水解作用形式)在血清。在一些条件,如人类免疫缺陷病毒感染、多发性骨髓瘤、幼年型慢性关节炎,高浓度的可溶性(s) gp80曾被观察到。另一种机制生成可溶性受体是分泌的蛋白质翻译后或者拼接mRNA。Sgp80和sgp130有不同的功能。Sgp80绑定il - 6与膜结合gp130交互,从而可以触发激活胞内信号通路。这可能会导致一个增强il - 6介导的反应。此外,通过这种机制,主要表达il - 6响应细胞只能激活gp130和gp80通过sgp80 / il - 6复杂。这个过程被称为“transsignalling”。3流信号传感器sgp130本身可以绑定il - 6 / sgp80复杂。这trimary复杂不再是能够与膜结合gp130交互。在这种情况下sgp130作为拮抗剂。体外实验显示,特别是细胞缺乏膜结合IL-6R sgp130是一个强有力的对手如果这些细胞被刺激与il - 6 / sgp80复合物。这种对立被添加sgp80明显增强。4目前还不清楚如果在生理条件下sgp80充当兴奋剂相对高浓度的可溶性gp130(300μg /毫升)也已在人类血液中找到。5人工蛋白质,hyper-IL-6 (H-IL-6)是由共价连接il - 6与可溶性gp80设计的。6这种人造分子导致增加10倍STAT3基因转录(结合珠蛋白)在肝细胞的依赖7在体外和体内。这些结果表明一个有前途的角色设计师在影响病理生理条件下细胞因子。
细胞内的信号级联由gp130受体激活复杂
在1994年,它被发现,IL-6-type细胞因子使用Janus的酪氨酸激酶激酶(激酶)信号转导的家庭。8,9二聚胞内域的两个gp130分子带来相关的受体木菠萝(JAK2, JAK1和TYK)附近,导致激活通过国际或分子内磷酸化和激活。gp130包含不同的细胞内部分被激活JAK激酶磷酸化的酪氨酸残基。Phosphotyrosines可以与SH2域的蛋白质。这些蛋白是由JAK激酶和磷酸化可能由其他non-receptor酪氨酸激酶有关。10,11
从细胞膜六个人类gp130分子的酪氨酸位置42岁,118年,126年,173年、262年和274年(无花果1)。四个远端酪氨酸的磷酸化酪氨酸126、173、262和274)激活统计(转录信号传感器和催化剂)的蛋白质。Phosphotyrosine 126年和173年专门招募STAT3;262年和274年结合统计1和3。12118年除了激活数据通过酪氨酸- map激酶级联可以诱导。13
gp130受体的胞内级联。白介素6 (il - 6)绑定gp80后,两个gp130分子homodimerise并激活JAK激酶进而使磷酸化gp130受体的胞内酪氨酸。通过不同phosphotyrosines STAT1/3和Ras相关通路被激活的细胞。
到目前为止,七个哺乳动物统计基因已经被克隆。统计数据是一个家族的细胞质基因控制蛋白质激活参与当细胞遇到各种细胞外多肽。统计活动主要是由转录后修饰如酪氨酸、丝氨酸磷酸化。有越来越多的报告也证明统计激活通过受体酪氨酸激酶(PDGFR表皮生长因子受体,胰岛素受体,c-met,和g蛋白耦合受体如血管紧张素ⅱ受体)。统计激活终止脱磷酸作用或蛋白水解降解。此外,SH2域包含蛋白(soc)被发现抑制il - 6诱导受体磷酸化和统计激活。14掩饰的il - 6受体复杂是另一个机制,迅速消除循环细胞因子。15
统计数据包括750 - 850个氨基酸分子和不同的领域。生化和分子研究定义tetramerisation域和亮氨酸zipper-like域n端,DNA相互作用域在中间,一个Src同源性3 (SH3)同域,一个SH2 phosphotyrosine绑定域,并在糖基transactivation域。他们可以与受体相互作用,其他转录因子,转录机械,酪氨酸磷酸酶。16酪氨酸磷酸化后,统计数据构建人类——而形成。这种交互随之而来SH2域。17激活STAT二聚体把细胞核,他们认识到DNA结合位点在目标基因的启动子。18统计结合位点通常是接近其他转录因子结合位点,建议在基因调控这些因素的共同作用。STAT3,协同CCAAT增强子结合蛋白β(C / EBPβ),19核因子κB (NFκB),20.激活蛋白1 (AP-1),19和生长因子21已经被报道。STAT3-DNA绑定网站所示肝细胞的急性期基因的启动子。1,2,22其他例子il - 6通过STAT3基因成为激活的转录因子如Jun-B c-fos,干扰素调节因子1和C / EBPδ和各种各样的其他基因,如热休克蛋白以及bcl-xl。
调节细胞增殖和细胞凋亡的il - 6的分泌
特定功能的作用在不同的组织与gp130依赖信号级联。这些实验显示角色gp130在细胞增殖,细胞分化,和调节细胞凋亡,主要通过促进凋亡的影响。13,23日随着这些功能与特定的细胞系统,似乎gp130依赖信号级联工作的组织特定的方式。
STAT3的激活B细胞和人类骨髓瘤细胞导致激活凋亡基因如bcl - 2、bcl-xl保护从Fas相关的细胞凋亡。23在T细胞也发现类似的结果。STAT3缺乏T细胞严重受损的il - 6诱导扩散是由于深刻的缺陷预防白介素介导的细胞凋亡。然而,凋亡bcl - 2通常是在STAT3表达缺乏T细胞。这些数据表明,il - 6驱动bcl - 2 T细胞独立通路从而提高这些细胞的增殖。27在肝细胞中,il - 6保护从转化生长因子β(TGF-β)诱导细胞凋亡28通过阻断TGF-β诱导激活半胱天冬酶3通过快速酪氨酸磷酸化的磷脂酰肌醇3激酶(π3激酶)连续激活蛋白激酶的一种蛋白激酶。il - 6的凋亡活动部分的显性负突变抑制STAT3表明额外gp130依赖途径参与这个过程。
通过第二胞内酪氨酸gp130 - map激酶途径刺激,从而调节细胞增殖。这在前b细胞促有丝分裂的活动第一次被发现。1312细胞神经起源的细胞(PC)结果表明,- map激酶途径促进细胞分化而激活的STAT3阻塞分化。26il - 6在黑色素瘤细胞具有抗增殖作用。STAT3激活途径增强p27的表达。因此细胞周期进程被阻塞。29日此外,p27 il - 6通过STAT3诱发p21-WAF / CIP1黑色素瘤细胞。最近的结果表明,转录相关STAT3在p21启动子DNA结合位点存在30.激活后il - 6的刺激。布朗伯格和他的同事们31日报道,替换SH2域内的两个半胱氨酸残基的STAT3 dimerises自发地产生一种分子,与DNA结合,激活转录。变异的STAT3分子引起的细胞转变成纤维细胞盛行不衰,表明STAT3的新可能的致癌作用。31日
肝再生过程中il - 6的重要性
il - 6依赖信号在肝脏的作用主要是归因于诱导的急性期反应。22,32,33然而,有趣的结果当激活依赖il - 6基因2/3肝切除术后了。34在老鼠,它已经表明,TNF-α然后在第一小时血清il - 6水平升高在肝细胞DNA合成肝切除术后24小时开始。血清il - 6水平的增加后,强烈的激活转录因子STAT3和C / EBPβ/核factor-interleukin 6 (NF-IL-6)被描述,从而增强他们的目标基因的转录。35 - 40这些结果表明,这些因素可能参与引发肝切除术后肝细胞G0 / G1期过渡。
进一步证明il - 6的至关重要的作用,因此其细胞内肝再生成为明显的目标通过使用白介素−−和C / EBPβ/ NF-IL-6−−/基因敲除小鼠。两个老鼠显示在肝脏再生受损增生性反应。41,42此外,在il - 6 /−−老鼠,肝切除术后肝功能衰竭发生。在这些动物G1期异常导致降低DNA合成速率。这个观察与缺乏STAT3 AP-1激活和表达减少,Myc和细胞周期蛋白D1 mRNA水平。注射il - 6在肝切除术前救出的表现型正常化肝细胞增殖和预防肝损伤。这些结果表明,il - 6的关键是肝再生和活化的STAT3在这个过程是完全由gp130受体介导。41
il - 6对肝脏再生的重要作用是进一步证实了肿瘤坏死因子受体1 (TNF-R1)基因敲除小鼠。43在这些老鼠,NFκB激活受损部分肝切除术后并没有增加血清il - 6水平。因此,TNF-R1基因敲除小鼠显示出缺陷在肝脏再生比得上il - 6 /−−老鼠。如图所示为il - 6 /−−动物和TNF-R1−−老鼠,il - 6注入恢复部分肝切除术后肝细胞增殖的能力。41根据结果发现il - 6−−和TNF-R1−−/动物,建立了一个模型来定义TNF-α和il - 6在肝脏再生的作用(图2)。肝切除术后,TNF-α最初成为提升和激活的il - 6的表达,通过NFκB最有可能。的路径,然后通过gp130激活肝细胞似乎必不可少的启动肝细胞与细胞周期进程。
白介素6 (il - 6)在部分肝切除术后肝细胞增殖。部分肝切除术后,肿瘤坏死因子α(TNF-α)激活il - 6表达,最有可能在枯氏细胞。通过gp80 TNF-α和il - 6 / gp130复杂反过来激活胞内受体通路在肝细胞中必不可少的触发肝切除术后肝细胞增殖。
更多证据il - 6在肝细胞增殖的作用来自实验使用双转基因动物表达il - 6和gp80肝脏特定的启动子的控制下。在这些小鼠肝细胞增殖明显在门静脉周的地区。这些老鼠发达增生性结节密切模仿的人类肝脏结节状再生增生,障碍的特点是弥漫性结节性转换的肝实质和肝腺瘤的形成。44,45
与生理剂量的il - 6对肝细胞增殖,不同的效果是明显过度后il - 6在小鼠部分肝切除术。有趣的是,这些老鼠显示延迟细胞周期进展超过这两个蛋白激酶抑制剂p21和p27表达。46因此,实验进行肝切除术模型中显示出剂量依赖性il - 6对肝细胞增殖的影响。肝再生过程中过度似乎延迟细胞周期进程。47
il - 6的功能相关性依赖信号调节不同的生理和病理生理条件的肝脏被确认在其他动物模型。il - 6的保护肝脏缺血再灌注后,促进肝细胞增殖。48刺激与il - 6减少伴刀豆球蛋白(一个)相关的肝功能衰竭。49在这个模型中T细胞依赖肝衰竭,白介素、干扰素γ,TNF-α升高,注射白介素6小时后达到顶峰。第一个标记发现了S期的24小时,关联和STAT3激活导致赔偿期间器官再生的一个治疗肝脏。50其他模型,如四氯化诱导肝损伤,脓毒症的盲肠结扎后,51和胆管结扎后52,53显示一个保护作用的细胞因子il - 6依赖细胞内途径。
对肝脏生理作用gp130信号的传感器
动物缺乏共同的信号传感器gp130并不可行。胚胎与目标之间中断gp130死12.5天post-coitum和出生。Gp130−−胚胎/显示发育不全的心室心肌因为心肌细胞显示减少扩散。此外,gp130−−/胚胎多能干细胞的发展受损了胎儿的肝脏。54
有证据表明,gp130分子直接作用在肝脏发展。55全科医生130−−老鼠在另一个遗传背景(ICR小鼠存活时间与使用的应变吉田等只有出生后不久就死了。56与新生鼠相比,积累的肝细胞内糖原是大大减少gp130−−老鼠。报道的表型类似于C / EBPα−−老鼠,建议要求gp130和C / EBPα胎儿肝脏发育的信号通路。55Kamiya等表明,OSM,细胞因子il - 6的家庭,结合糖皮质激素,引起胎儿肝细胞的成熟,就是明证形态变化相似更分化肝细胞和细胞内糖原累积。
进一步调查gp130在成年小鼠的作用,有条件基因打靶的信号转换器(使用Cre-lox系统57)执行。这些老鼠表现出许旺细胞代谢失调,周围神经变性,心肌异常,在haematopoesis和缺陷,而B细胞发育没有影响。这些动物的肝脏出现形态异常与合成急性期反应蛋白的能力下降。
新方法研究gp130的角色在特定组织的控制下由表达Cre重组酶组织特定的启动子。使用这种方法,gp130专门删除在心肌细胞。这些老鼠并没有表现出在主动脉压力过载代偿心脏肥大。相反,他们显示快速扩张型心肌病的发病和大规模的肌细胞诱导细胞凋亡。因此这些实验证明gp130信号级联激活介导心脏肥大和凋亡通路。58类似的方法,以更好地为肝细胞体内定义gp130的作用尚未建立。
未来前景
自克隆白介素10多年前,已经取得了许多进步在理解il - 6依赖细胞内途径。在肝脏,除了控制急性期反应,il - 6似乎有助于肝细胞增殖和活化的保护途径。在未来,目标干扰动物的使用将有助于进一步定义gp130依赖路径的相关性在不同病理生理条件下体内。这些知识将有助于确定il - 6的确切分子靶点依赖机制在这些条件下,将导致人类的新治疗方法的开发。
略语
- il - 6
- 白介素- 6
- TNF-α
- 肿瘤坏死因子α
- TNF-RI
- 肿瘤坏死因子受体1
- 据
- 睫状神经营养因子
- CT-1
- cardiotropin
- OSM
- 制瘤素M
- 生活
- 白血病抑制因子
- NNT-1 / BSF-3
- 生成1 / B细胞刺激因子3
- 煤层气
- 细胞因子结合分子
- 统计
- 信号传感器和转录的活化剂
- TGF-β
- 转化生长因子β
- 一个
- 伴刀豆球蛋白一
- 木菠萝
- Janus激酶
- C / EBPb
- CCAAT增强子结合蛋白β
- NFκB
- 核因子κB
- AP-1
- 激活蛋白1
- NF-IL-b
- 核factor-interleukin 6