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肝脏疾病
抗丙肝病毒核心IgM抗体与肝移植患者丙肝复发及其严重程度相关
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  1. T Bizollon一个，c，d，
  2. S N Si Ahmed一个，
  3. 年代Guichardc，
  4. P舍瓦c，
  5. 米阿德汗b，
  6. C Ducerfb，
  7. J Baulieuxb，
  8. C Trepo一个，d
  1. 一个肝脏科，Hôtel-Dieu，法国里昂69288，b肝移植科，法国里昂69317c实验室'Hygiène, Faculté洛克菲勒，法国里昂69453dINSERM U 271 151, coura Thomas，里昂69424，法国
  1. T Bizollon博士，肝脏科，Hôtel-Dieu 1, Place de l'Hôpital, 69288 Lyon Cedex 02, France。电子邮件:t.bizollon在{}wanadoo.fr

摘要

背景采用聚合酶链式反应诊断60例原位肝移植术后丙型肝炎病毒(HCV)感染患者，研究其免疫球蛋白(Ig) M抗体对丙型肝炎病毒(HCV)核心抗原的意义。

方法移植后随访患者平均28个月。移植前3个月、移植后1个月和12个月收集的血清进行抗hcv核心IgM分析(HCV-IgM EIA 2.0试验)。在OLT活检后，每六个月例行进行一次活检。采用诺德尔评分对同种异体移植物肝炎进行半定量组织病理学评估。结果与临床特征、肝脏组织学发现和病毒学特征(如通过分支DNA检测评估的基因型和病毒血症水平)相关。

结果肝移植后1年，29/60(48%)患者在移植活检中有慢性肝炎。OLT后1个月(p=0.004)和12个月(p=0.003)抗- hcv核心IgM的存在与慢性肝炎的复发呈正相关。移植1个月后检测到抗- hcv核心IgM阳性预测值为0.88。移植后12个月，移植物疾病严重程度与抗- hcv核心IgM存在显著相关。抗- hcv核心IgM阳性患者的平均Knodell评分为8.9，而抗- hcv核心IgM阴性患者的平均Knodell评分为3.6 (p=0.001)。IgM抗-HCV的存在与血清HCV RNA水平或HCV基因型无关。

结论我们证实，OLT后抗-HCV核心IgM的存在是HCV诱导移植物损伤的一个标志。在接受肝移植治疗的HCV肝硬化患者中，HCV肝炎的复发和严重程度与肝移植后抗-HCV核心IgM的存在有关。这些发现具有诊断相关性，并证实IgM抗-HCV核心的测量可能有助于更好地监测移植后HCV复发的治疗。

  • 丙型肝炎
  • 原位肝移植
  • 抗hcv核心IgM
  • 免疫发病机理

  • 本文中使用的缩写

    IgM
    免疫球蛋白M
    丙肝病毒
    丙型肝炎病毒
    抗hcv核心IgM
    丙型肝炎病毒核心抗原免疫球蛋白M抗体
    聚合酶链反应
    聚合酶链反应
    ALT
    丙氨酸氨基转移酶
    我院近
    原位肝移植

    • http://dx.doi.org/10.1136/gut.47.5.698

    数据来自Altmetric.com

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      由丙型肝炎病毒(HCV)引起的终末期肝病已成为肝移植的主要适应证。1 - 3移植后HCV感染复发几乎是普遍的，但由于未知原因，只有50%的患者因HCV而出现临床明显的肝脏疾病，通常在移植后的第一年。4，5原位肝移植(OLT)后早期组织学复发与疾病进展风险较高相关6需要发现高危患者。此外，在移植手术中，肝损伤可能由多种原因引起(病毒感染、移植物排斥反应、缺血、药物肝毒性)，由于缺乏合适的HCV诱导的肝损伤标志物，复发性肝炎的诊断仍然困难。

      针对病毒抗原的免疫球蛋白M (IgM)抗体经常在慢性感染中检测到。IgM抗体持续存在于慢性乙型肝炎和慢性丁型肝炎感染以及其他几种慢性病毒性疾病中。7号到9号检测这些病毒抗原的IgM抗体通常与持续的病毒复制、肝病活动和对抗病毒治疗的反应相关。10 - 13在感染HCV期间，针对广泛的结构和非结构抗原以及核心区域(NS4区域是最具免疫原性的)产生体液免疫反应。14研究表明，针对HCV核心抗原的IgM反应在HCV感染的早期和慢性阶段都能检测到。然而，在移植手术中，抗- hcv核心IgM的频率和临床意义尚不明确。15

      为了澄清这些问题，我们调查了HCV肝硬化移植患者的核心IgM抗体反应。为了评估抗-HCV核心IgM检测与组织学复发(由OLT后一年移植活检中存在慢性肝炎定义)、HCV复制和丙型肝炎严重程度之间的相关性，我们回顾性分析了60例HCV肝硬化移植患者的血清生化、病毒学特征和肝组织学。

      患者与方法

      研究人群

      1992年1月至1996年9月间，83例移植手术的81例成年患者出现继发于慢性HCV感染的肝硬化，定义为移植前存在循环HCV RNA。OLT的适应证是终末期肝硬化(n=76)或肝硬化合并肝细胞癌(n=5)。符合以下四个标准的患者被纳入研究:(1)OLT后HCV RNA检测;(2) OLT术后生存6个月以上;(3)肝移植后肝组织监测;(4) OLT后无抗病毒治疗。因此，我们排除了血管和胆道并发症、药物性肝毒性或乙型肝炎病毒移植感染的患者。

      共有60例患者连续纳入研究(男性39例，女性21例)(表1)．移植时的平均年龄为56岁(范围28-67岁)。OLT前HCV RNA水平为3.7 Meq/ml(范围2-6)。所有患者平均随访28个月(范围18-36)。只有7例患者在OLT前3个月接受利巴韦林单药治疗。在OLT前3个月立即获得血清样本，随后在1个月和12个月获得血清样本，并在−80°C保存直到使用。

      查看该表:
      表1

      研究人群特征

      免疫抑制

      45例患者采用环孢素(Novartis Pharma, ruil - malmaison, France)和强的松常规双重治疗。15例患者使用他克莫司(Fujisawa, Nanterre, France)和强的松。在诊断为急性排斥反应的情况下，给予甲基泼尼松龙的大剂量，最多为3个剂量。使用OKT3治疗类固醇耐药排斥反应(Janssen-Cilag SA, Issy les Moulineaux，法国)。HCV肝移植受者或肝移植后经组织学证实复发型丙肝患者的免疫抑制未进行调整。

      血清学检测

      使用市售酶免疫法检测HCV核心蛋白IgM类抗体(HCV-IgM EIA;Abbot诊断部门，威斯巴登，德尔肯海姆，德国)基于重组HCV核心蛋白(氨基酸1-150)表达大肠杆菌吸附在聚苯乙烯珠上捕获IgM类抗hcv核心抗体，然后用辣根偶联山羊抗血清检测人IgM抗体(μ特异性)。样品截断(S/CO)比大于或等于1.0的样品被认为是阳性的。本研究中每位患者的血清样本分别在OLT前3个月、1个月和12个月进行了检测。

      丙肝病毒检测

      定性HCV RNA采用聚合酶链式反应(PCR)，使用5 '非编码区引物，如前所述。16

      HCV病毒定量

      60例患者在OLT前、1个月和12个月后使用分支DNA (bDNA)检测病毒血症水平(Quantiplex HCV 2;0;Chiron Corp, Emeryville，加利福尼亚州，美国)。该方法灵敏度的下限为每毫升20万病毒当量。

      基因分型方法

      对移植后样本进行HCV基因分型。根据Simmonds分类的58例患者移植后血清可用于HCV基因分型。17鉴定出以下基因型:1b (n=52)、1a (n=4)和3a (n=2)。

      组织病理学

      每位患者的肝活检标本由同一位肝移植病理学家进行评估。在OLT方案活检后，每6个月常规进行一次手术，所有患者在肝移植后1年进行移植活检。额外的肝活检作为临床指示肝功能检查异常。该研究的主要终点是移植后一年移植活检中是否存在慢性肝炎。活检标本用苏木精和伊红染色。平均每位患者有9个活检标本(范围3-12)，平均组织学随访时间为27个月(范围18-36个月)。复发性肝炎的诊断是基于存在门静脉、门静脉周围和小叶炎症伴小叶嗜酸体和/或小叶肝细胞溶解，所有这些都没有内皮炎。活检标本采用Knodell及其同事描述的组织活性指数进行半定量评估。18Knodell评分包括4项(门静脉周围坏死伴或不伴桥状坏死、小叶内变性和局灶性坏死、门静脉炎症和纤维化)。

      统计分析

      数值以中值或平均值(范围)表示。一个学生的t定量变量的均值比较采用检验。定性变量用χ进行比较2或者费雪精确检验。变量之间的相关性计算采用斯皮尔曼秩序相关。P值< 0.05为有统计学意义。灵敏度、特异性、阳性预测值、阴性预测值均按准确值计算。

      结果

      POST-TRANSPLANTATION结果

      通过定性PCR检测血清HCV RNA, 60例患者均为复发型HCV感染。患者在随访期间进行了重复的HCV RNA检测，在移植后12个月，所有患者均出现持续的病毒血症。平均HCV RNA水平在OLT前为3 (0.5 ~ 4.4)Meq/ml, OLT时为11.5 (5 ~ 14.2)Meq/ml, OLT后12个月为12.6 (4 ~ 14.9)Meq/ml。

      60例患者中有29例(48%)在肝移植后1年的移植活检中出现肝炎复发;只有6/29在6个月的移植活检中有相同的诊断。在OLT后平均4个月(范围2-6个月)，12/29的患者(41%)出现急性小叶肝炎，没有患者的肝炎得到缓解。12个月活检未发现急性小叶肝炎;平均随访28个月后，44/60患者(73%)患有慢性肝炎。1年组织学复发患者的平均组织学评分为7.3(3-12)。移植后1年患者谷丙转氨酶(ALT)均值为104 IU/l(23 ~ 345)，胆红素均值为45 μmol/l(12 ~ 65)。平均HCV RNA水平在OLT前为2.8 Meq/ml, OLT时为10.9 Meq/ml, OLT后12个月为12 Meq/ml。

      20例(33%)发生急性排斥反应。10例患者使用OKT3治疗类固醇耐药排斥反应。2例患者发生慢性排斥反应，1年后经肝活检确诊。在HCV感染患者中，有无组织学复发的排异率无显著差异。13例(14%)患者出现巨细胞病毒感染，并使用更昔洛韦治疗。

      IgM抗- hcv核心

      血清学数据

      180份检测血清中有81份(45%)存在IgM抗- hcv核心。在1年活检时丙肝复发组(n=29)， OLT前10/29例，OLT后1个月23/29例，OLT后12个月随访时22/29例检测到抗- hcv IgM核心。在无组织学复发的患者中，在OLT前11/31例检测到抗- hcv IgM核心，在OLT后1个月检测到4/31例，在OLT后12个月检测到5/31例。肝移植后1个月和移植后12个月抗- hcv IgM阳性与肝移植上肝炎复发有显著相关性(p=0.004, p=0.003)，特异性较高(1个月0.87,12个月0.83)。OLT后1个月IgM抗hvc核心阳性预测值为0.88,OLT后12个月为0.87。抗- hcv核心IgM阳性或阴性与急性小叶性肝炎的存在无关。

      生化异常

      在OLT后一年，抗- hcv核心IgM阳性患者的ALT水平明显高于阴性患者。中位水平分别为199 IU/l和59 IU/l (p=0.002)。总胆红素和天门冬氨酸转氨酶水平在两组间无显著差异。

      与HCV病毒因子的关系

      在移植前、移植后1个月和12个月检测HCV RNA。基于抗-HCV核心IgM状态的平均HCV RNA水平在OLT前、OLT后1个月和12个月(OLT前阳性患者:4 Meq/ml)无显著差异v阴性患者3.5 Meq/ml;OLT后一个月:阳性患者为12.2 Meq/mlv11毫克当量/毫升;OLT后12个月:阳性患者12.1 Meq/mlv11.2 Meq/ml)(图1 - 3)．

      Absence of a relationship between serum hepatitis C virus (HCV) RNA titres and levels of immunoglobulin M antibody to hepatitis C virus core antigen (IgM anti-HCV core) in patients before orthotopic liver transplantation.
      " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
      图1

      原位肝移植前患者血清丙型肝炎病毒(HCV) RNA滴度与丙型肝炎病毒核心抗原免疫球蛋白M抗体(IgM抗-HCV核心)水平之间的关系不存在。

      Absence of relationship between serum hepatitis C virus (HCV) RNA titres and levels of immunoglobulin M antibody to hepatitis C virus core antigen (IgM anti-HCV core) in patients one month after orthotopic liver transplantation.
      " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
      图2

      原位肝移植术后1个月患者血清丙型肝炎病毒(HCV) RNA滴度与丙型肝炎病毒核心抗原免疫球蛋白M抗体(IgM抗-HCV核心)水平无相关性

      Absence of relationship between serum hepatitis C virus (HCV) RNA titres and levels of immunoglobulin M antibody to hepatitis C virus core antigen (IgM anti-HCV core) in patients 12 months after orthotopic liver transplantation.
      " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3
      图3

      原位肝移植术后12个月患者血清丙型肝炎病毒(HCV) RNA滴度与丙型肝炎病毒核心抗原免疫球蛋白M抗体(IgM抗-HCV核心)水平之间的关系不存在。

      抗-HCV核心IgM的存在与OLT后确定的HCV基因型无关。87%的抗hcv核心IgM阳性患者存在1b基因型，而89%的抗hcv核心IgM阴性患者(NS)存在1b基因型。

      肝脏疾病组织学严重程度的变量

      在OLT后检测IgM抗- hcv的60例患者中，29例患者在一年后出现慢性肝炎。29例患者中有2例在12个月活检时也有慢性排斥反应，并被排除在后续分析之外。肝移植后一个月移植物疾病的严重程度与抗- hcv核心IgM的存在有显著相关性。抗hcv核心IgM阳性患者的平均Knodell评分为8.9，而抗hcv核心IgM阴性患者的平均Knodell评分为3.6 (p=0.001)。

      基因型和病毒血症水平也被评价为疾病严重程度的决定因素。基因型1b与其他基因型比较，与疾病严重程度无相关性(p=0.67， χ2测试)。肝移植前后bDNA检测的HCV-RNA水平在移植物上复发性肝炎和非复发性肝炎患者中无显著差异。

      讨论

      在因丙型肝炎肝硬化而移植的患者中，HCV再感染是普遍存在的，通过在血清或肝活检组织中检测HCV RNA来定义。19，20.HCV再感染必须与复发性HCV肝病鉴别。这是困难的，因为缺乏HCV诱导的肝损伤的特异性标记物。在本研究中，我们评估了在接受OLT的HCV相关肝硬化患者中检测抗-HCV核心IgM的诊断和预后意义。在非免疫功能低下的慢性肝炎患者中，抗- hcv核心IgM的存在与肝脏疾病、病毒复制和对治疗的反应有关。10 - 13然而，抗-HCV核心IgM检测在HCV相关肝硬化OLT患者中的临床意义尚不明确。在这种情况下，关于抗- hcv IgM检测频率的报告结果相互矛盾，从20%到90%的病例不等。对这些差异提出了几种解释，包括使用的不同抗原、HCV基因型的地理异质性和不同的技术。

      在我们的研究中，抗- hcv核心IgM存在于180个测试血清中的81个。该研究最有趣的结果是，OLT后一个月检测到抗-HCV核心IgM的存在与移植物中HCV肝炎的复发显著相关。特异性和阳性预测值较高(0.87,0.88)。只有4例抗-HCV核心IgM阳性的患者在随访期间未能在肝活检中观察到HCV复发。然而，由于研究显示，抗-HCV核心IgM的出现可能先于HCV复发数月，我们不能排除这些患者在随访中最终可能出现肝炎组织学征象的事实。2例移植时抗- hcv核心IgM阳性，移植12个月后均为阴性。这2例患者出现慢性排斥反应并伴有复发性肝炎。内格罗和他的同事也展示了同样的进化。21在部分HCV感染患者中持续无法检测到抗-HCV核心IgM已在其他研究中报道过。这种现象可能是由于在感染过程中抗体被早期清除，低滴度抗体的合成，或没有合成。在该组中，排斥反应发作的平均次数没有显著差异，我们不认为免疫抑制治疗是这些患者抗- hcv核心IgM持续消失的原因。

      类似的数据在之前的一项只有25名患者的初步研究中被报道过。22在我们涉及60例患者的研究中，我们证实移植后抗-HCV核心IgM的测量可能有助于评估因HCV肝硬化而接受移植的患者复发HCV肝炎的风险。如果进一步的研究证实这一策略的有效性，抗- hcv核心IgM的检测可用于选择移植后需要预防性抗病毒治疗的患者。

      在本研究中，我们还研究了移植后复发疾病的严重程度与抗- hcv核心IgM阳性之间的关系。我们没有将两例慢性排斥反应患者纳入分析。在诊断复发性肝炎时，抗- hcv核心IgM患者的Knodell评分显著较高(8.9v阴性组为3.6)。这些数据以前没有报道过，必须在进一步的研究中得到证实。

      尽管之前的研究表明抗-HCV核心IgM是HCV复制的间接指标，23，24我们没有在抗-HCV核心IgM患者中发现更高水平的病毒血症，并且抗-HCV核心IgM的检测似乎与移植环境中的HCV复制无关。另一方面，我们已经证明抗- hcv核心IgM是肝炎复发及其严重程度的标志。这种差异可能进一步表明HCV缺乏直接的细胞病变作用，并提示肝脏病变主要由免疫机制介导。25，26在这项研究中，基因1b型出现在80%以上的患者中。由于基因型1b在我们的移植人群中占主导地位，我们无法研究基因型对核心IgM抗体反应的影响。

      总之，本研究证实，抗-HCV核心IgM可能有助于评估和管理HCV肝硬化移植患者的肝炎复发。

      本文中使用的缩写

      IgM
      免疫球蛋白M
      丙肝病毒
      丙型肝炎病毒
      抗hcv核心IgM
      丙型肝炎病毒核心抗原免疫球蛋白M抗体
      聚合酶链反应
      聚合酶链反应
      ALT
      丙氨酸氨基转移酶
      我院近
      原位肝移植

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