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数据来自Altmetric.com
看到肠道2000;47：779 - 86
有相当多的证据表明，炎症性肠病(IBD)和各种其他炎症性疾病反映了过度的Th1反应。然而，正如我们将在下面看到的，一些消耗这一炎症级联的已知成员的研究报告了一些“残留的”病理，并表明“其他介质”也可能参与其中。Chikano及其同事的一项研究1表明白介素18 (IL-18)可能是罪魁祸首之一。
Th1细胞产生的特征性细胞因子，干扰素γ (IFN-γ)，已被证明在许多自身免疫和炎症疾病的发病机制中发挥作用2长期以来，它一直被怀疑在IBD中起作用。IFN-γ在小鼠中产生小肠病理3.，4而在人类IBD中IFN-γ表达升高和IFN-γ分泌细胞数量增加已被报道，这是许多IBD小鼠模型的一个特征。5，6在这种情况下，IFN-γ的重要性已被这种细胞因子在体内衰竭的能力所突出，以改善许多胃肠道病理模型的疾病。然而，最近对各种IBD模型的研究揭示了一些不一致。5，7一些报道认为IFN-γ敲除(KO)为CD4+T细胞不能诱导结肠炎和消瘦，其他研究报告了IFN-γ的类似疾病零和野生型动物，而最近的一项研究7表明与WT细胞相比，IFN-γ KO T细胞引起的病理不那么严重。Chikano及其同事的研究1在上个月的杂志上肠道表明IL-12和IL-18联合给药的病理作用类似于IFN-γ依赖，因为它们在IFN-γ KO动物中不明显(见肠道2000;47: 779 - 86)。然而，白细胞介素12 (IL-12)的作用机制尚不清楚，因为它们不能被单独的外源性IFN-γ模拟。因此，联合给药IL-12和IL-18的IFN-γ依赖效应似乎需要额外的介质的存在。
活化的巨噬细胞和树突状细胞产生IL-12是影响前体T细胞向th1型极化的最重要因素之一。8这种细胞因子给小鼠后会导致肠病，4在人类IBD中上调，其缺失可防止小鼠TNBS结肠炎模型的病理。5，6而目前的研究1当单独给药IL-12时没有发现肠道病理，这与早期使用IL-12体内抗体缺失或IL-12信号级联分子Stat-4缺陷的动物的发现一致，这表明IL-12对结肠炎的发展很重要，尽管不是必需的，并且IL-12依赖的病理可能不需要IFN-γ的存在。9这项研究的作者提出，在缺乏IL-12的情况下，轻度结肠炎可能涉及其他分子，如IL-18，这是他们尚未研究的。
最近发现的促炎IL-1家族成员IL-18由单核/巨噬细胞产生，包括肝脏Kupffer细胞和角质形成细胞，并已被证明增强脂多糖和IL-12的作用。1，10IL-18与IL-12协同诱导T细胞启动，通过维持IL-12受体亚单位IL-12Rβ2的表达，以及巨噬细胞激活细胞因子IFN-γ的产生。这是在IL-12上调IL-18R后发生的，特别是在Th1细胞上，这表明IL-18是导致Th1发育的T细胞启动的重要组成部分。IL-18通过刺激转录因子κΒ和AP-1的活化来增加IFN-γ的表达。10此外，据报道，IL-18在IBD患者中表达上调11还有其他一些炎症症状。这就是Chikano及其同事的研究结果1与Th1细胞/IFN-γ/IL-12在肠病中的作用一致。5，6然而，该细胞因子最近也被证明可以上调Th2极化细胞因子IL-13，并在许多模型中增强Th2反应。12，13虽然Th1和Th2反应通常被认为是T细胞功能的相互对立的方面，但最近的描述明显是Th2介导的IBD5表明th2型反应可能有助于肠道病理，在此背景下研究IL-18的作用将是重要的。
肿瘤坏死因子α (TNF-α)是一种重要的效应分子，与各种自身免疫/炎症疾病中Th1细胞激活诱导的炎症级联有关，最近在Th2介导的病理中也有作用。5TNF-α在IBD中也备受关注。5，6据报道，在克罗恩病患者中TNF-α的产生增加，这也是所有IBD小鼠模型的一个特征。4，5抗tnf -α已被证明可以降低其中一些系统的病理和死亡率5，6而TNF-α给药给正常动物会引起严重的肠病。3.，4这些研究在抗tnf -α治疗克罗恩病的成功应用中达到高潮。5，6因此，TNF-α可能是参与Chikano及其同事所描述的IL-12/18诱导的IFN-γ依赖病理的“额外介质”之一。因此，有些令人惊讶的是Chikano等并没有发现这种分子在他们所描述的IL-12+IL-18诱导的病理中起作用。
另一个通常与Th1介导的TNF-α相关炎症级联相关的介质是一氧化氮(NO)。NO在炎症中的作用(特别是在胃肠道)仍然存在争议，争论被这种分子对功能的多种影响所混淆，从血液供应到通过诱导细胞凋亡的直接损伤。然而，NO似乎在许多病理状况中起着至关重要的作用，包括糖尿病、移植物抗宿主病、类风湿关节炎和几种肠病模型。14
因此Chikano等表明IL-18联合IL-12可诱导IFN-γ依赖性的显著肠道和肝脏病理，但这些作用大部分是TNF-α和NO独立的。此外，他们的研究表明，当IFN-γ被施用于小鼠时，没有病理反应，这与早期的工作相矛盾3.，4这意味着IL-12/18治疗的IFN-γ依赖效应不是直接介导的。如果将IL-18作为治疗靶点，这些研究具有重要意义，因为在TNF-α已被证明有作用的情况下，这可能是不合适的，但在TNF-α单独消耗已被证明不成功的情况下，它可能提供一种辅助或联合治疗。然而，在认真考虑临床应用之前，需要澄清一些问题。通过尚未研究的其他受体-配体对确定假定的间接效应的机制将是重要的。在这方面，使用IFN-γ/IFN-γ r的组织/细胞特异性ko在确定IL-12、IL-18和IFN-γ的来源和靶标方面将是非常宝贵的，这也将有助于识别涉及的“额外介质”。最后，在IBD模型中消耗IL-18(通过抗体、可溶性受体、竞争对手或通过基因操作)或在IBD Th2模型中使用IL-18或与Th2细胞因子联合使用的影响将是至关重要的。
致谢
作者得到了威康基金会、MRC、BBSRC、ARC、SHERT、Robertson信托和Leverhulme信托的支持，并感谢Allan Mowat教授对手稿的批判性审查。
参考文献
相关的文章
- 炎症和炎症性肠病