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摘要
背景关于自身免疫性肝炎(AIH)患者妊娠相关风险和最佳管理的文献数据很少。
目标在一组确诊AIH的大队列患者中，评估与妊娠临床管理相关的母胎结局。
方法回顾了1983年至1998年间在我们诊所就诊的162例明确AIH女性的所有已知妊娠，包括治疗、自然史和结局。
结果18名妇女35次怀孕(7例肝硬化)，31例活产(1例双胞胎)。受孕的中位年龄为28岁(范围18-36岁)。2例患者在妊娠期间出现AIH。在怀孕时，15例妊娠患者单独使用硫唑嘌呤，9例使用泼尼松龙，7例单独使用泼尼松龙，1例使用环孢素。在小于或等于20周的妊娠期发生了两例胎儿丢失。在四次怀孕期间，疾病活动出现耀斑，另有四次在分娩后三个月内出现耀斑。在出生的31名儿童中(平均随访10年)，仅发现了两例异常:一名患有Perthes病，另一名因母亲肝脏疾病失代偿而早产，患有严重的精神和身体障碍。两位母亲都没有服用硫唑嘌呤。
结论对于AIH控制良好的患者来说，成功完成妊娠是一个现实的期望。治疗方案各不相同，但硫唑嘌呤似乎通常是安全的，对母亲或婴儿没有不良后果。然而，需要保持警惕，患者在怀孕期间和产后几个月需要仔细监测。
- 怀孕
- 肝脏疾病
- 自身免疫性疾病
- 硫唑嘌呤
- 糖皮质激素
本文中使用的缩写
- AIH
- 自身免疫性肝炎
- AST
- 天冬氨酸转氨酶
- 安娜
- 抗核抗体
- SMA
- 平滑肌抗体
- anti-LKM1
- 肝-肾微粒体抗体
数据来自Altmetric.com
自身免疫性肝炎(AIH)是一种病因不明的疾病，肝实质发生进行性破坏，经常导致肝硬化。该综合征已被认识40多年，其特征已被广泛回顾。1 - 4在严重的情况下，如果不治疗，死亡率很高，但绝大多数患者对免疫抑制药物表现出良好的反应，自20世纪70年代以来，皮质类固醇联合或不联合硫唑嘌呤一直是AIH患者的主要治疗方法。5-11
闭经和无排卵在确诊肝硬化的女性中很常见，以前有报道称妊娠相对罕见。12，13对AIH患者的早期观察发现，生育能力下降与其他内分泌疾病之间存在关联，14而最近的一项研究表明，闭经可能与下丘脑-垂体功能障碍有关。15尽管如此，在这些患者中，一旦疾病活动减少，月经就会发生，而且随着AIH临床管理的改善，怀孕变得越来越普遍。然而，很少有人知道AIH在怀孕期间的演变或母婴结局。20年前发表的最全面的研究记录了产科并发症的高发，包括妊娠毒血症、早产、低出生体重和高剖腹产率，13但最近的病例报告指出，AIH在怀孕期间会自发消退。16
此外，由于AIH复发对母亲和胎儿都有风险，因此一直关注妊娠期间的临床管理。皮质类固醇激素似乎一般是安全的，但硫唑嘌呤在怀孕期间的安全性则不太确定。硫唑嘌呤对怀孕小鼠和兔子的副作用包括骨骼异常、腭裂、胸腺尺寸减小、胎儿积水、贫血和胎儿造血抑制。17，18虽然这些后果从未在人类身上报道过，但动物实验已经劝阻孕妇使用硫唑嘌呤。因此，大多数临床医生通常建议接受硫唑嘌呤的妇女不要怀孕，并建议在怀孕期间停药，甚至在某些情况下终止妊娠。月19 - 21日尽管如此，也有一些关于系统性红斑狼疮或炎症性肠病患者以及接受硫唑嘌呤移植的患者正常怀孕的报道。17，18，22日
由于关于AIH患者妊娠及其管理的数据仍然缺乏，我们对在国王学院医院就诊的AIH患者的妊娠结局进行了回顾性分析，特别强调了产妇和胎儿结局，目的是评估妊娠中使用的治疗方案的有效性和安全性。
患者与方法
自1983年以来，伦敦国王学院医院肝脏研究所定期更新的AIH患者数据库被询问。截至1998年底，在该研究期间定期随访的162名女性被确定为符合国际自身免疫性肝炎组织定义的明确AIH标准。2，4其中83人年龄在50岁以下，68人年龄在45岁以下。入组时，所有患者在肝活检中均有中度至重度界面肝炎。有18人报告在任何时间怀孕，这些包括目前的研究队列。其中16例患者为1型AIH，抗核(ANA)和/或平滑肌(SMA)自身抗体滴度为1:40至1:2560(中位数为1:160)，2例(患者5号和6号，表1)患有2型疾病，两种患者的抗肝-肾微粒体(抗lkm1)抗体滴度均为1:2560。7例活检证实为肝硬化，11例在受孕时为非肝硬化。诊断AIH的中位年龄为19岁(范围3-33岁)，自诊断以来随访的中位时间为14年(范围4-27年)。肝硬化和非肝硬化患者在发病年龄方面无显著差异(中位数18.5v20.5年)或疾病持续时间(中位数14.5年)v13.5年)。这些妇女的记录被系统地回顾了她们在怀孕期间的进展，包括治疗，并发症的发展，以及母胎结局。
其余50例年龄小于45岁的患者(24例肝硬化)作为对照组。45例为1型AIH，与妊娠组表现时ANA和/或SMA滴度的中位数和范围相同，5例为2型AIH(抗lkm1中位数为1:20 20;范围1:160-1:1280)。对照组中位诊断年龄为28岁(9-44岁)，中位随访时间为11年(3-28岁)。与怀孕组相比，这些参数没有显著差异。
为了本研究的目的，肝炎发作定义为血清天门冬氨酸转氨酶(AST)活性增加两倍，超过正常上限(⩽50 IU/l)或AST少量增加，同时血清球蛋白浓度增加(正常上限35 g/l)和症状重新出现，如前所述。11该研究在患者知情同意的情况下进行，并在当地伦理委员会的监督下按照1975年赫尔辛基宣言指南进行。
统计分析
所有数据均以中值(范围)表示。采用Wilcoxon符号秩检验对不同时间点的数据和χ进行比较2二分类变量采用Yates校正小数检验。二尾概率(p)值小于0.05被认为是显著的。
结果
18名妇女报告了35例怀孕。怀孕的中位年龄(所有怀孕)为28岁(范围18-36岁)。2例患者(15和18号，表1)， AIH是在怀孕期间被重新诊断的。其余患者妊娠期的中位病程为8年(范围1-27年)。一名患者报告说，在怀孕六周时，由于与她的疾病无关的原因终止了妊娠。另外两人报告了早期流产，一个在妊娠头三个月，另一个在怀孕14周。其余32例妊娠的详细情况汇总于表中1．这32例妊娠中有31例活产，包括一例肝硬化患者成功的双胎妊娠。
在没有事先与肝病专家讨论的情况下，三次怀孕通过体外受精实现受孕。其中一例是一名患有肝硬化的妇女(患者号11)，她在整个怀孕期间没有任何并发症或肝功能恶化，足月分娩。另外2例发生在2例病例中的1例(第18号患者)，这些病例与下文讨论的主要并发症有关。除了这一位患者在第一次怀孕时需要紧急剖腹产(见下文)外，所有完整妊娠(包括双胞胎)均为阴道分娩。
怀孕期间的治疗方案
在受孕时，9例妊娠患者接受联合治疗(强的松龙5-10毫克/天与硫唑嘌呤1毫克/公斤/天，8例为1毫克/公斤/天，1例为2毫克/公斤/天)，6例单独接受硫唑嘌呤(4例为2毫克/公斤/天，2例为1毫克/公斤/天)，7例单独接受强的松龙(5-15毫克/天)，1例使用环孢素治疗。在9例妊娠中，患者在受孕时没有接受任何治疗。其中2例与2例从头出现有关，4例发生在2例儿童时期被诊断为AIH的患者，经过成功的治疗后，在没有治疗的情况下持续缓解了7-14年。在剩下的三个病例中，一个患者在怀孕前三个月就停止了治疗，第二个患者最初拒绝治疗，第三个患者出现了明显自发的生化缓解(尽管随后复发需要使用泼尼松龙)。在接受治疗的患者中，受孕前硫唑嘌呤治疗的中位持续时间为7.2年(范围1-17年)，泼尼松龙治疗的中位持续时间为6.0年(范围1-17年)。在计划怀孕的联合治疗妇女中，有3例(怀孕前3个月至2年)停用了硫唑嘌呤，仅使用泼尼松龙持续缓解。在另外两例(均为计划外妊娠)中，硫唑嘌呤在妊娠前三个月的四周内逐渐停用。
孕期并发症
子痫发生在两次怀孕中，两次都怀孕了。其中一例发生在妊娠16周时被诊断为AIH de novo的两名患者之一(患者15号)。患者因肝生化检查异常、先兆子痫从产科转诊，既往三次无并发症妊娠史。AIH的诊断是基于血清学测试、自身抗体谱和对类固醇的生化反应，并在分娩后通过特征性肝活检结果证实。17.5 mg/天的强的松龙缓解，随后持续7.5 mg/天。第二个病例发生在患者10，她在第二次怀孕期间出现子痫。她第一次怀孕(生了双胞胎)并不复杂。
通过体外受精受孕的两名妇女中，有一名以前没有肝脏疾病史，是第二名(第18名)在妊娠24周时出现新生AIH并确定为肝硬化的患者。她的肝病失代偿，需要住进肝脏重症监护室。由于临床情况被认为是危急的，并且人们担心在压倒性败血症的情况下，高剂量皮质类固醇可能是潜在的致命的，因此没有实施免疫抑制治疗。在怀孕28周时需要紧急剖腹产，但孩子自出生以来就有严重的身心发育困难。母亲活了下来，她的AIH似乎自发进入缓解。最近，该患者的第二次体外受精成功导致妊娠20周时胎儿丢失，与胎盘感染链球菌有关。然而，随后，她的AIH复发，需要泼尼松龙来维持缓解。其余病例中唯一的其他妊娠并发症与早产有关，其中2例(患者7号和17号)，一例在妊娠34周，另一例在妊娠37周。原因尚不清楚，但这两次分娩都发生在母亲的第二次怀孕期间，除此之外，这两次怀孕并不复杂。
母婴结局
有两例产妇死亡发生在怀孕期间或产后。一名非肝硬化患者(第9名)，因肺微血栓引起的严重肺动脉高压在第三次怀孕第25周死亡。仅用125 mg/天硫唑嘌呤(2 mg/kg/天)就能很好地控制她的肝病。尸检显示腿部没有静脉血栓形成的迹象。患者之前有过两次无并发症的怀孕，同时一直单独服用2 mg/kg/天的硫唑嘌呤。
第二例死亡发生在产后6个月，死因是胃食管静脉曲张出血。该患者(No . 6)已知肝硬化合并严重门脉高压症，并被建议不要怀孕。她在怀孕32周时也有过静脉曲张出血，对胎儿没有不良影响。其余16例患者中，1例(患者11)在分娩后3年死亡，1例(患者12)在原位肝移植终末期AIH后1年死亡，2例(患者12)在怀孕后2年死于门脉高压症继发出血。后者以宗教为由拒绝输血或输血制品。
在四次怀孕期间发生了疾病活动的耀斑。其中一例患者(No . 7)的临床症状相对较轻(尽管有生化和组织学活动)，她在怀孕前拒绝治疗，但在怀孕16周时突然发作，需要引入强的松龙10 mg/天。第二例发生在第14号患者，在她第一次怀孕的前三个月，当时她接受了15毫克/天的强的松龙，但这自行解决了(没有增加类固醇剂量)，并且在接下来的两次怀孕中她没有发作。第三和第四例发生在患者(第17号)，在受孕前一直使用环孢素。在她第一次怀孕期间，在妊娠中期出现耀斑，需要引入泼尼松龙，剂量高达30毫克/天。通过联合治疗，产后病情得到缓解并持续。类固醇随后被停用，仅维持1毫克/公斤/天的硫唑嘌呤。然而，在她第二次怀孕时，她在妊娠晚期发作(在妊娠12周停用硫唑嘌呤后)，需要重新引入类固醇。另外四例妊娠在产后三个月内发生。在一个例子中(4号患者)，这与不遵守治疗有关。 All responded to reintroduction of prednisolone or an increase in the dosage by a median increment of 7.5 mg/day (range 5– 12.5 mg).
5例(14.3%)胎儿丢失记录(包括1例终止妊娠和2例早期流产)已在上面描述。目前，对这些患者所生的31名存活儿童进行了中位10年(范围1.5-16年)的随访。在他们的母亲最后一次到诊所就诊时，或在最近与病人的初级保健医生面谈后，发现只有两名儿童有异常:一名7岁的男孩患上了髋关节Perthes病，以及上文所述的剖腹产婴儿的身体和精神障碍。
既往产妇史对结局的影响
在患者的既往病史中，似乎没有任何可以预测结果的内容，特别是他们是否会在怀孕或产后复发。除7号和17号患者外，所有在怀孕前被诊断为AIH的患者在怀孕前至少一年的临床和生化缓解。第4号患者经常不服从治疗，在她第一次怀孕前的14年里有7次发作。尽管她在那次怀孕后出现了耀斑，但这与另一个记录在案的不服从治疗的实例有关，她在第二次怀孕期间或之后没有耀斑。在其余3例妊娠相关耀斑的患者中，2例(第5和14号)在怀孕前1-4年减少剂量或停用强的松龙期间仅发生过一次耀斑，1例(第11号)发生过4次耀斑。另一方面，在怀孕期间或怀孕后没有发作的10名患者中，有2名(第1名和第8名)以前发作过3次，1名(第12名)有2次，2名(第2名和第16名)在类固醇剂量减少或停用期间发生过1次。总体而言，14例妊娠组患者中有9例(64.3%)在怀孕前至少一年疾病得到缓解，他们经历了1-7次(中位数为2次)以前的发作。相比之下，AIH对照组50例患者中有26例(52.0%)出现复发1-4次(中位数2次)(p=0.608)。妊娠组死亡率与对照组差异无统计学意义(p=0.889)。后者中有4人在研究期间死亡(1人死于与严重eb病毒感染相关的败血症，1人死于胃肠道出血，2人死于肝功能衰竭)，尽管另有6人因晚期疾病接受了肝移植。
讨论
生育率降低与AIH有关12，13但怀孕在病情缓解的女性中并不少见。然而，据报道，在这些患者中，不成功妊娠的风险很高，在一个系列中，胎儿死亡率为50%，在文献中汇集的36例病例中，胎儿死亡率为33%。12，13在20年前进行的规模最大的一项研究中，史蒂文等报告了16名妇女30次怀孕。13胎儿丢失率很高(23%)，原因是3例自然流产，4例选择性终止妊娠，因为认为妊娠会对肝病的病程产生不利影响。13在其余23例妊娠中，有2例死产(9%)，新生儿死亡率也为9%。根据汇总的数据，大部分在1975年之前，史蒂文和他的同事13注意到报告的36次怀孕的流产率为11%，终止率为6%，围产期死亡率为20%(30次完整怀孕)，产妇死亡率为14%，尽管他们在自己的系列中没有报告产妇死亡。这些先前的研究都是针对被诊断患有"慢性活动性肝炎""并可能包括一些非AIH病因的肝病患者。
在本研究中，根据国际标准，一组相对同质的明确AIH患者，2，4没有因临床管理原因而终止妊娠的记录，但有两名产妇死亡(11%)。然而，其中一例死亡是由于产后6个月发生急性静脉曲张出血，该患者因有严重门静脉高压史和胃食管静脉曲张出血史而被建议不要怀孕，并已通过注射硬化疗法治疗。另一个是由于严重的肺动脉高压，这是出乎意料的(考虑到患者之前有过两次无并发症的分娩)，很难知道她的肝脏疾病是否可能是导致这一情况的原因。没有围产期死亡，但值得注意的是，14.3%的胎儿丢失率(包括一次终止)低于Stevens及其同事报道的33.0%13高于美国糖尿病患者的相应比率(24.0-29.3%)30.英格兰西北部。31本研究中2例胎儿死亡为妊娠20周前自然流产。这个早期胎儿丢失率可能被低估了，因为患有AIH的女性(有或没有肝硬化)倾向于习惯不稳定的月经周期，当然，根据我们的经验，有时可能没有意识到她们已经怀孕了。在早期的研究中，早产率高达30%，剖腹产率高达26%，13尽管后者被认为是试图挽救受到威胁的怀孕。在本系列中，早产的频率(2/ 32,6%)和剖腹产率(3%)都很低。1997年英格兰一般人口的比较数据如下:流产(所有原因)21.5%，剖腹产17.0%，死产5.4%，围产期死亡率0.8%，婴儿死亡率0.6%。32
怀孕期间的其他并发症令人惊讶地少，但同样重要的是要认识到，怀孕显然可以促成以前未怀疑的AIH，正如本系列中两名患者的疾病从头诊断所证明的那样。事实上，其中一人出现腹水和肝脏失代偿性疾病，这在很大程度上导致了本研究中胎儿并发症的发生率，通过剖腹产早产(身体和智力障碍)婴儿，随后在怀孕20周后胎儿死亡(尽管后者与患者最初的表现无关)。
妊娠期AIH发作相对较少(12.5%)，与先前报道的情况相似。13然而，在3名疾病在怀孕期间明显得到很好控制的患者中，有4例在产后复发(12.5%)，尽管有一例是由于有记录的不服从治疗的实例。在所有这些病例中，通过重新引入或增加类固醇剂量迅速实现了缓解，但重要的是要认识到产后反弹确实发生，而且在怀孕期间得到良好控制的患者中，这种疾病的多样性很难预测这种复发。为什么有些患者的AIH在怀孕期间加重，而另一些患者则保持缓解，直到产后复发尚不清楚。这些事件不仅在AIH中有记载16但在其他自身免疫性疾病中也是如此33，34可以预期，母亲在妊娠期间保护胎儿的自然轻度免疫抑制将有利于缓解，但现在已经充分认识到，自身免疫性疾病的免疫反应受到雌激素、催乳素、孕酮和睾酮的相对浓度的深刻影响。35因此，AIH患者在怀孕期间和怀孕后的不同结局可能与个体之间复杂激素谱的差异有关。
硫唑嘌呤在妊娠AIH患者中的适宜性仍有争议。该药物已被发现对小鼠和兔子有致畸作用，但对大鼠没有。17，18，36这些物种和菌株差异的原因尚不清楚，但可能与硫唑嘌呤代谢的差异、组织对药物或其代谢物敏感性的差异、剂量相关效应或这些因素的组合有关。尽管硫唑嘌呤可以穿过胎盘，24在新生儿中记录的致畸性的缺乏表明人类胎儿没有明显受到药物的影响。37也没有证据表明会对基因组或性腺造成永久性损伤。淋巴细胞减少、低γ球蛋白血症和胸腺发育不全已在母亲在怀孕期间服用硫唑嘌呤和泼尼松龙的孩子中报道，但这些变化被认为是可逆的。29在本系列中，我们几乎没有发现表明这种药物或其代谢物在妊娠期是有毒的。虽然没有对这里描述的母亲所生的孩子进行正式的血液学或免疫学评估，但在任何儿童中都没有可归因于硫唑嘌呤的免疫反应缺陷或其他异常的报告。
由于对硫唑嘌呤敏感的个体通常在开始治疗的前几个月表现出药物的副作用，在怀孕期间重新出现AIH时，使用类固醇单药治疗最初达到缓解可能是谨慎的。然而，在服用硫唑嘌呤期间怀孕的患者中，几乎没有证据表明应该减少剂量或停药。这对于已确诊疾病的患者尤其相关，其中硫唑嘌呤对维持缓解至关重要，因为妊娠期间AIH复发对胎儿的风险可能大于硫唑嘌呤治疗。38用于维持缓解的剂量，无论是1或2毫克/公斤/天，似乎对胎儿在怀孕早期或晚期无害。因此，目前的观察表明，终止妊娠纯粹作为一种预防措施，并不是强制性的妇女谁怀孕的药物。此外，由于患者通常已经服用该药多年(本队列中平均为7.2年)，突然停用该药可能是不可取的。如果考虑停止硫唑嘌呤治疗，应该记住，该药物用于AIH的“类固醇保留”作用，可能需要补偿性增加类固醇剂量以维持缓解。
鉴于在本研究中无法确定任何因素来预测哪些患者在怀孕期间可能经历AIH激活，因此需要在怀孕期间进行仔细的监测和疾病控制。用另一种高风险情况作类比，比如怀孕中的糖尿病患者，在怀孕的四分之三的时间里，预期可以活产，31，32据报道，密切关注低血糖显著减少新生儿并发症。31因此，可以认为，对于AIH应该存在类似的范例，鉴于长期使用硫唑嘌呤和泼尼松龙等药物的经验，免疫抑制退出可能是不必要的，可能对母亲和孩子有害。
本文中使用的缩写
- AIH
- 自身免疫性肝炎
- AST
- 天冬氨酸转氨酶
- 安娜
- 抗核抗体
- SMA
- 平滑肌抗体
- anti-LKM1
- 肝-肾微粒体抗体
参考文献
脚注
↵__现地址:美国北卡罗来纳州27710达勒姆市杜克大学医学中心消化内科3923号包厢
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