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另一个引人注目的发展最近在肝干细胞的辩论,1与上面所述的两个报告的出版。因为论文的外观展示造血干细胞的潜力“transdifferentiate”肝上皮细胞在两个不同的啮齿动物骨髓移植模型,2,3已经提出几个问题。例如,都是肝干细胞来源于一个共同的造血的前兆或椭圆形细胞,现在被广泛接受的两性1(也就是说,能够分化成肝细胞或胆道上皮细胞(BEC)),在肝脏中发展,到成年吗?这种分化转化过程代表一个重要病理生理现象,如果是发生在人类吗?的效果取决于肝脏损害的程度?
在这两项研究,4,5两组患者检查;女性骨髓移植(bmtx)接受者接受男性供者细胞和男性与女性供体肝脏移植。供者骨髓来源的命运前和宿主细胞造血干细胞在后者被识别后男性派生细胞组织学部分肝脏使用分子探针特定的Y染色体。并行,表型标记被用来确认确实是造血的细胞分化成肝细胞或BEC。在第一项研究肝活检检查从两个bmtx和四个肝移植病例。4在大多数情况下在肝脏轻度炎症反应。第二,5样本来自11个男性的移植肝脏后来由于复发性疾病,从九bmtx病人,尽管小细节的肝脏病理(程度,如果有的话,损伤或炎症)是包括在内。
值得注意的是,整个的结果与前面的啮齿动物的研究。2,3在所有情况下检查,肝细胞也表达了Y染色体标记被确定。只有在Theise和他的同事们的研究4不过是建议BEC也来源于造血细胞。艾莉森等报道,Y积极的肝细胞的频率范围从0.5到2%,5的值关联的两个实验研究。2,3在Theise的研究等然而,数字技术“调整”后多变量和在某些情况下确实非常高;范围10 - 40%的肝细胞和BEC的4 - 38%。4
结论可以从这些研究无疑是符合这一假说,(一些)造血的细胞能增加肝脏上皮,因此代表着古老的研究极其重要的发现肝脏修复过程。然而,这些发展带来一些点需要进一步澄清。首先,这是广泛的细胞反应如何?表面上,由Theise外推值等似乎很高。如果这些反映真实的反应可以发生在体内,它清楚地表明,这是一个重要的现象,肯定是可以利用体外作为小说的人类肝细胞和胆管细胞来源其他研究,包括细胞移植、毒理学测试,或发展一个可行的生物人工肝系统。然而,存在大量的交易通过肝脏造血的细胞6可能会导致高估transdifferentiated细胞的数量。其次,这之间的关系是什么细胞反应和肝损伤的程度?目前,这是很难评估Theise的研究等,只有一个病人是任何重要程度的肝损伤表示和艾莉森的简短报告等缺乏细节。从概念上讲,这似乎不太可能分化转移现象会发生在这种情况下没有肝损伤细胞没有要求更换。另一方面,在其中一个实验动物模型中,没有直接调用肝脏损伤。3
另一个需要仔细考虑的问题是是否有离散族群的专门的血液衍生细胞可塑性或都可以造血的干细胞,如果暴露在正确的环境中,分化成肝细胞?还不知道具体的细胞表型。然而,在最近的工作,CD34或c - kit阳性细胞(标记表达造血的干细胞),孤立的人类肝脏正常和病变,已被证明在体外分化成BEC。7下一步将诱导分化成肝细胞表型。最后,这些观察帮助解决争议问题的肝干细胞(椭圆形)细胞的起源吗?这个问题的答案仍然是开放的,虽然当前的普遍看法是,很可能有一个以上的祖细胞群的能力这种细胞表型转变,因此多个细胞修复途径导致肝细胞的重新。
可能最具挑战性的问题将是阐明调控细胞分化过程的机制。答案可能是复杂但肯定在于细胞的微环境,产生的信号从细胞外基质粘附相关事件,8和可溶性的鸡尾酒(或膜锚定)配体现在已知控制细胞生长、分化和形态发生。9进步,这取决于合适的细胞移植的设计和基于细胞培养模型,快速移动。以及肝脏造血的干细胞能增加肌肉和大脑,反之亦然。10成人肝脏和大脑之间的平行,两个器官传统上认为细胞周转率很低,但这两个港口细胞具有干细胞特性,值得关注。确实,细胞的可塑性的问题已经超出了原本认为是这样,至少在成年。
这些最新报道Theise和同事4艾莉森和同事5扩展当前的造血的争议/肝干细胞的临床,因此加强寻找一种新型的人类肝细胞来源,大部分的需求。他们还建议另一种机制后肝再生和修复损伤的患者肝功能衰竭。虽然我们仍有一定距离的情况肝脏病学家指的急性或慢性肝衰竭患者的血液学诊所“枪”的魔力细胞药水,加速肝脏修复过程的能力通过这种方式可能是一个现实的可能性在可预见的未来。
注意添加在证明
最近的另一个重要的报告11表明在老鼠身上致命的遗传性tyrosinaemia,派生造血的骨髓干细胞移植可以拯救动物,导致肝细胞的重新。这个地址的一些问题。
引用
(1)。
文摘
它已被证明在动物模型中,肝细胞和cholangiocytes可以来源于骨髓细胞。我们一直在调查这样一个过程是否出现在人类身上。档案解剖和肝脏活检标本从2女性获得与男性捐赠者和接受者治疗骨髓移植从4男性女性捐赠者原位肝移植的接受者。与单克隆抗体免疫组织化学染色CAM5.2,特定细胞角蛋白8日18日和19日给典型的强烈的肝细胞染色,cholangiocytes,在所有组织和ductular反应,排除所有nonepithelial细胞。幻灯片被荧光系统拍摄然后restained原位杂交(鱼)X和Y染色体。使用形态学标准,系列比较荧光图像的显微照片之前,和持久性的diaminiobenzidene (DAB)染色鱼蛋白酶消化,Y-positive肝细胞和cholangiocytes可以确定男性控制肝组织和所有的研究标本。细胞数量调整基于Y-positive细胞的数量在男性控制肝脏纠正部分抽样3-micron薄核的组织部分。调整Y-positive肝细胞和cholangiocyte移植范围从4%到43%,从4%提高到38%,分别研究标本,高峰值被发现的情况下fibrosing淤胆型复发性丙型肝炎的肝移植受者。因此,我们表明,在人类肝细胞和cholangiocytes可以来源于肝外循环干细胞,骨髓起源的可能,这样的“分化转移”可以补充大量的肝实质细胞。
(2)艾莉森M, Poulsom R, R杰弗瑞,et al。肝细胞从non-hepatic成体干细胞。自然2000;406年:257。