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科学预警
交互的三叶草和黏蛋白家庭因素:它们的作用机制的线索吗?
免费的
  1. N的莱特
  1. 组织病理学,帝国癌症研究基金会
  2. 英国伦敦
  3. 和部门的组织病理学
  4. 帝国理工学院医学院
  5. 哈默史密斯医院,伦敦,英国
  6. n.wright在{}ic.ac.uk

http://dx.doi.org/10.1136/gut.48.3.293

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    评论

    近年来有很多评论和文章描述一群分子分布的知道的三叶草肽或三叶草的家庭因素(tff)。在哺乳动物中,家庭由三个成员,pS2 / TFF1, hSP / TFF2, ITF / TFF3。1他们的特点是拥有TFF主题,举行三环状结构紧密在一起通过二硫化物债券基于六个半胱氨酸residues-one这样的主题在pS2 / TFF1和ITF / TFF3,和两个在hSP / TFF2。这些分子被发现哺乳动物的胃肠道中或多或少地定义网站的例子,pS2 / TFF1位于孔穴的主要在胃粘膜的细胞,hSP / TFF2颈部粘液细胞,深层幽门腺和布鲁尼尔腺,ITF / TFF3表示主要的杯状细胞小,大肠。在异常情况下,如溃疡相关的细胞谱系(UACL)在克罗恩氏病,或上皮细胞迁移在治疗消化性溃疡的表面,所有三个tff可以表达。2的确,有证据表明tff协调表达,至少在转染细胞系。3

    两极分化上皮体外单层膜实验表明:tff促进细胞迁移,因此认为促进上皮损伤后归还。4,5老鼠在小肠pS2 / TFF1表达更耐诱导损伤6而老鼠ITF / TFF3淘汰了基因打靶表明减少阻力。7pS2 / TFF1基因被删除时,小鼠表现出明显的胃和小肠粘膜炎症,与腺瘤的发展和偶尔intramucosal窦癌。8

    但是没有普遍的作用方式三叶草因素对上皮细胞:一些报道声称胃肠道上皮细胞为TFFs-putative受体结合位点9 - 11此外,tff行动体外的芬芳的受体:配体interaction-application ITF / TFF3β-catenin的上皮细胞导致磷酸化酪氨酸在10秒。11其他众所周知的motogens,如肝细胞生长因子和表皮生长因子(EGF),也使磷酸化β-catenin,实际上在这个过程ITF / TFF3也激活EGF受体本身,12已被证实的发现。3但这似乎没有直接激活。此外,ITF / TFF3,再次肠细胞系,同时抑制ERK(细胞外信号相关激酶)和MAPK通路(有丝分裂原激活蛋白激酶),可能通过诱导酪氨酸磷酸酶。13

    可能TFF行动的核心是观察,他们可以形成homo和通过一个免费的半胱氨酸残基形成中守恒的酸性羧基终端领域,14 - 16当这二聚作用是预防,移植诱导和cytoprotective pS2 / TFF1破坏的性质。17然而,这一潜在重要的意义还不清楚。

    在本文中,Tomasetto等利用酵母两种混合系统搜索直接相互作用的蛋白质,采用小鼠胃和十二指肠的cDNA表达文库。在这些实验中,质粒编码鼠标pS2 / TFF1的分泌形式被引入一个适当的“记者”酵母菌株作为“诱饵”,然后这个应变转换用鼠标胃和十二指肠cDNA图书馆。上长了一个克隆的数量然后有选择性的媒体;这些是孤立和质粒分离,使变回原形记者应变。完整的cDNA序列的四个克隆分离的这个过程是决定:三个克隆人的重叠cDNA片段相同的基因编码和老鼠MUC5AC显示相当大的同源性和人类MUC2的羧基末端区。这些发现表明,蛋白质与pS2 / TFF1包括黏液蛋白的小鼠同系物,对应MUC2和MUC5AC。原位杂交探针来源于这些互补dna显示模式符合MUC2的分布和MUC5AC在小肠和胃。

    指出两个克隆人的共享副本的半胱氨酸富血管性血友病因子(VWF)领域常见的黏蛋白,和最初pre-pro-VWF中找到。有两个这样的领域,VWFC1 VWFC2。策略被用来确认涉及定点突变技术共同负责交互VWFC序列:删除VWFC域很大程度上阻止了交互。Tomasetto等得出结论,VWFCs交互与pS2 / TFF1的领域,和至少一个克隆,获得最大的领域是必要的交互。

    黏蛋白是极其重要的分子如胃肠道而言:它们严重糖化和在整个肠道上皮膜结合或分泌形式。目前有9个人类上皮黏蛋白,其中一些被发现或多或少在胃肠道中的特定位置。因此MUC2存在于肠道杯状细胞和MUC5AC在胃小凹的细胞。粘蛋白MUC2等分子包含重复序列的中部地区丰富的丝氨酸和苏氨酸,这里广泛糖化分子。有三种类型的半胱氨酸丰富的领域,类似于一些领域出现在pre-pro-VWF protein-namely D C, CTCK (C终端半胱氨酸结)。D域被认为是负责multimerisation而C域长约70个氨基酸残基,包含10个半胱氨酸,可能参与oligomerisation,虽然不是最初的二聚作用;二聚作用被认为是CTCK域的功能。

    有人知道tff和黏蛋白密切相关。在两栖动物中,TFF域分布的多个副本的苏氨酸丰富的领域。18此外,在人类的肠道,tff和黏蛋白往往coexpressed粘液细胞与MUC5AC manner-pS2 / TFF1密切相关,hSP / TFF2 MUC6,和ITF / TFF3与MUC219建议参与粘蛋白处理或粘蛋白结构,20.一个特定的相互关系,至少在正常状态。然而,有趣的是,pS2 / TFF1似乎也与MUC2交互,可能提供一个分子的原因偶尔报告描述pS2 / TFF1在结肠21,22MUC2的表达。体外研究也表明tff和黏蛋白在上皮保护之间的协调,23和Tomasetto等现在的论文表明这种关系的分子机制。

    TFF主题包含疏水结合口袋可以代表蛋白质侧链的结合位点,糖残基,或为一个特定的受体。24 - 26日Tomasetto等的发现表明tff绑定到VWFC域的黏蛋白,一个域被认为是参与这些大的oligomerisation粘蛋白分子,本身一个复杂的过程,最终的结果是形成高粘度的黏液凝胶。27

    然而,这一开创性的论文提出了更多的问题。如果tff的角色的顶端表面上皮细胞的过程是确保multimerisation黏蛋白的收益,这是如何与他们的角色motogens和cytoprotection吗?这是角色与黏蛋白介导仅仅通过其互动?然后我们怎么解释快速影响细胞信号机制,尤其是当这些介导通过肠道上皮细胞和基底外侧表面似乎涉及到EGF受体?有TFF受体,如果是,我们如何平衡这些受体介导效应与假定的mucin-oligomerisation作用?为什么二聚作用单一残留tff显得如此重要?毫无疑问,有趣的问题。

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    文摘

    三叶草肽或三叶草因素家庭(tff)是一组发现的分泌蛋白质主要在胃肠道粘膜分泌粘液细胞。tff引起了相当大的兴趣,因为他们可能在愈合后上皮细胞的损伤作用。然而,并没有通用协议有关的模式action-whether他们通过交互与分泌黏蛋白或通过交互行为与特定的受体或者确实与EGF受体的交互。使用酵母2台混合动力系统,pS2 / TFF1相互作用的蛋白质在胃和十二指肠寻求鼠标。克隆是孤立与MUC2的小鼠的碎片和MUC5AC黏蛋白。诱变研究表明,pS2 / TFF1绑定交互的血管性血友病因子(VWBF) C1和VWBFC2域的黏蛋白,这也是cysteine-rich。这些结果表明,tff的保护作用可能通过组织运作粘蛋白层保护粘膜的损伤。