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介绍内部肛门括约肌收到刺激α1肾上腺素能神经支配。使用一个肾上腺素能受体激动剂可能因此在粪便尿失禁患者治疗中的作用。
方法10例(7个女性,平均年龄66岁)与被动粪便尿失禁与软弱内部肛门括约肌进行了研究。所有病人都完好无损评估的肛门括约肌endoanal超声波。苯肾上腺素凝胶应用于双盲的方式在浓度为0%,10%,20%,30%,40% (Slaco制药公司(英国)有限公司,沃特福德,英国)在不同的日子。最大静息肛门压力(MRP) anodermal血流,血压、脉搏测量之前,和一两个小时后的应用程序。
结果所有浓度的苯肾上腺素凝胶MRP中值增加(65年43,48岁,54岁,70厘米H2O为安慰剂,10% (p = 0.122), 20% (p = 0.170), 30% (p = 0.002)和40% (p = 0.004),分别在一小时;与安慰剂比较)。这是持续两个小时。在一个小时有一个明显的剂量反应关系。更高的浓度提高MRP中值在正常范围内(> 60厘米H2O),在两个小时,所有的浓度大于20%相似度的压力增加,表明最初的浓度可能是重要的但考虑到某一阈值的影响并不重要的一段时间后。毒性是罕见的。两个病人经历了短暂的肛周的燃烧,在几分钟内解决。没有显著影响anodermal血流,血压或脉搏率。
结论本研究表明使用局部苯肾上腺素增加休息的可行性粪便尿失禁患者肛门基调。随机对照试验需要评估该代理的功效。
- 苯肾上腺素
- 粪便尿失禁
- 肛门的语气
略语
- MRP
- 最大肛门静息压力
来自Altmetric.com的统计
粪便尿失禁往往是相关的结构性括约肌损伤,如产科创伤,1意外创伤,或肛门直肠的手术后。尿失禁也可以发生在肛门括约肌肌肉结构完整,所评估的endoanal超声波。最常见的原因,这似乎是一个内部肛管的退行性疾病。2在这种情况下内部括约肌变得纤维化和弱,导致降低最大肛管静息压力(MRP)和被动粪便尿失禁发作(损失凳子没有病人的意识。3)
在小程度的粪便尿失禁,使用垫或肛门塞4可能缓解症状。洛派丁胺的使用和低纤维饮食也可能是适当的。外部患者肛门括约肌中断,手术修复的括约肌是有效的。5在严重的情况下,主要的整形外科手术,比如植入人造括约肌6或graciloplasty,7可能值得考虑。这样的程序但是仍在开发阶段和携带的并发症率高,再次手术。许多病人有相对较小的症状不值得这样的根治手术。
内部肛门括约肌存在于紧张性收缩状态,并负责的主要因素一代的肛管静息压。8鉴于内部肛管收到外在神经支配调节其语气,我们提出,它可能会模仿这种神经支配的作用和药物增加内部肛管基调。
去甲肾上腺素是一种选择性α1体外受体激动剂导致内部括约肌收缩9,10,从而提高了MRP在动物实验。11这个单位最近的初步研究表明,局部苯肾上腺素可以增加内部肛管语气在健康志愿者。12这个剂量范围研究表明10%苯肾上腺素凝胶的最佳浓度,提高MRP的意思是33%。这个海拔MRP持续平均七小时后单个应用程序。然而,当10%苯肾上腺素治疗粪便尿失禁的疗效对照试验评估,临床反应是令人失望的。13的36例登记在这项研究中,六个报告他们的症状明显改善。粪便尿失禁患者已知一个内部肛管减少响应在体外α肾上腺素受体受体激动剂。14穷人体内反应可能因此应用凝胶的浓度不足有关。
因此本研究旨在评估局部去甲肾上腺素的影响在MRP被动粪便尿失禁患者和确定其最佳浓度。
患者和方法
我们研究患者完全被动的粪便incontinence-that,损失的凳子上没有病人的意识。所有抱怨的液体或固体粪便排泄物的尿失禁。
所有患者的肛门直肠的生理评估测试和endoanal超声波扫描。15患者只包括如果他们压痕完整括约肌可论证的endoanal超声波扫描,和低MRP的内部肛门括约肌功能受损的说明。
患者被排除在外,如果怀孕,有缺血性心脏病,动脉瘤,不受控制的高血压、炎症性肠病或其他疾病导致二次粪便尿失禁。
病人参加五访问至少48小时。在第一次访问,失禁分数为每个病人评估。自制被评为从0(完美的自制)24(每天的尿失禁固体粪便主要生活方式限制)使用最近出版的粪便失禁评分量表。16
在每五天学习,测量由MRP, anodermal血流,血压,和脉冲速度基准(pre-gel应用程序),以及一两个小时后应用程序。当基线测量获得,一个2.5厘米的测试凝胶应用于远肛管用戴着手套的调查员的食指。
MRP是测量在每个主题使用一个8通道灌注水肛门直肠测压系统(加拿大安大略省梅科学)。车站度过难关技术每隔1厘米用来识别MRP的地步。导管然后离开原位建立一个稳定的压力。MRP是由八个圆周压力测量的均值。使用DRT4 Anodermal血流测量激光多普勒流量计(沼泽仪器,英国德文郡)。皮肤探针应用于肛门的皮肤,直到一个稳定的阅读。Anodermal血流量计算通过四象限读数的平均值在肛门周围。
凝胶不含活性成分(安慰剂),10%,20%,30%,和40%苯肾上腺素。所有凝胶中提供相同的编码由Slaco箔管制药公司(英国)有限公司(英国沃特福德)。研究者和病人都不知道每个凝胶的性质。凝胶被应用在一个随机的顺序之前定义的开始学习。
伦理委员会批准的研究获得了耙和地区研究伦理委员会。从每个病人知情同意了之前的研究。
统计方法
数据分析使用Shapiro-Wilk测试来评估为正态分布。作为数据不是正态分布,进一步分析了利用非参数测试。魏克森讯号等级测试是用于比较数据与基线数据1和2小时。弗里德曼测试(非参数方差分析)是用来评估肛门压力之间的差异治疗和安慰剂,一个和两个小时。作为多个分析对于每个浓度,Bonferroni调整为每个p值了。纠正p值小于0.05的被认为是具有统计学意义。数据分析后选取。
结果
病人
10例(三个雄性)持续时间的中位数失禁两年(范围1 - 7)进行了研究。尿失禁评分中位数为13.5(范围7-20 24)。
Endoanal超声显示所有患者肛门括约肌的完整性。内部肛门括约肌的平均厚度为1.9毫米(范围1.1 - -2.7)。病人选择的时候,肛门直肠的生理测试演示了一个38.5厘米的MRP中值H2O(13-60范围,正常在我们实验室> 60厘米H2O), 100厘米的紧缩压力中值H2O (H范围51 - 288,正常> 60厘米2O)。平均左阴部神经终端汽车延迟是2.1(范围1.3 - -2.2)。中值对阴部神经终端汽车延迟是2.2(范围1.6 - -2.2)。
对最大静息压力的影响
之间没有显著差异基准可机读护照5研究日子安慰剂和四个不同浓度进行了测试。应用程序的所有浓度的苯肾上腺素凝胶中值增加导致了MRP在两个时间点(表1)。这种效应是与安慰剂比较,具有统计学意义(p < 0.05), 1和2小时的苯肾上腺素凝胶浓度为30%和40%。应用30%和40%苯肾上腺素导致的增加平均可机读护照为本单位在正常范围内(60 - 120厘米H2O),个体患者数据显示在无花果1 - 3。三个患者最小响应所有浓度的苯肾上腺素研究(定义为海拔不到10厘米H2O在最大静息压力时间点)(无花果1 - 3)。
单个应用程序的影响安慰剂凝胶的最大肛门静息压力(MRP) 10粪便尿失禁患者,测量应用程序之前,一个小时后应用程序(折线表示中间值)
影响单个应用程序的30%去氧肾上腺素凝胶最大肛门静息压力(MRP) 10粪便尿失禁患者,测量应用程序之前,一个小时后应用程序(折线表示中间值)
影响单个应用程序的40%去氧肾上腺素凝胶最大肛门静息压力(MRP) 10粪便尿失禁患者,测量应用程序之前,一个小时后应用程序(折线表示中间值)
对皮肤的影响通量
有宽的变化值获得anodermal皮肤变化,内部和之间的病人。对皮肤无显著影响通量指出了研究去甲肾上腺素的浓度。
对心血管系统的影响
没有观察到显著变化脉搏率或舒张压苯肾上腺素的浓度。
当地的副作用
一个病人报道刺痛的感觉立即应用30%苯肾上腺素凝胶。另一个病人报道瞬态燃烧应用去甲肾上腺素的20%和40%,但不与其他浓度。在所有情况下,当地的不适在20分钟内解决。剩下的八个病人没有报告任何地方的副作用直接质疑。皮疹没有病人的报道。
三个病人没有响应或者只有最小响应确定苯肾上腺素(无)。之间没有明显的差异反应无与临床或临床实验的参数。数字太小了比较统计学上,考虑到有三个无和七个急救员。
讨论
这项研究表明,它可以增加休息的语气内部肛管病人粪便尿失禁。这已经不是以前了。我们也表明这是可能使用外用制剂,最小化潜在的系统性副作用。剂量反应关系表明,高剂量导致静息压力增加。休息与高剂量的增加压力的大小在正常范围内的压力增加,表明这种影响有治疗潜力。
最小的毒性。去甲肾上腺素在眼科局部使用了局部过敏的报道17和心血管副作用。18然而,角膜可能提供更大的比anoderm进入体循环。在最近的研究中,即使有更高浓度的凝胶,只有轻微的皮肤过敏是观察到两个病人,这几分钟后解决。长期研究需要探索当地的副作用进行更详细的。Anodermal血流量没有影响,这表明vasoconstrictive苯肾上腺素是由当地其他因素平衡的效果。没有观察到对血压的影响。
从我们以前的工作单位证明,10%局部苯肾上腺素显著增加了MRP在健康的志愿者,12,更高的浓度没有达到更大的压力。这个浓度是一项双盲研究中使用的患者ileoanal袋和粪便尿失禁。19这些病人有一个结构正常肛门括约肌压力,正常休息,与粪便尿失禁认为与缺乏正常的神经括约肌控制。一半的患者达到临床益处,三分之一完全失禁的分辨率。
然而,当苯肾上腺素的浓度在一个双盲试验的粪便尿失禁患者由于弱,但完整的括约肌,13好处是经历了只有少数的病人,没有显著的影响集团作为一个整体。这使我们重新考虑这些病人的病理的本质,因此药物的需求。体外研究表明,内部粪便尿失禁患者的肛门括约肌不如肌肉对肾上腺素能神经递质从健康的病人,有剂量反应曲线的转变。14目前的研究表明,这是反映临床。
凝胶浓度测试的范围在本研究选择实际问题与配方的基础上,从志愿者的研究虽然是预期12和体外的工作14的浓度大于40%不太可能是必需的。在一个小时的不同产生不同的括约肌压力的增加凝胶剂量相关的方式。在两个小时浓度相似程度似乎增加了压力,虽然获得的压力反应与10%和20%苯肾上腺素并不重要。这表明最初的浓度可能是重要的但考虑到某一阈值的影响并不重要的一段时间后。这可能与一定量的药物所需的时间通过anoderm扩散和饱和相关的受体。
分析在本研究中进行了使用与安慰剂比较在不同的一天。虽然浓度10%和20%苯肾上腺素导致适度的休息中值压力增加,这不是统计学意义。相比之下,30%和40%的应用去甲肾上腺素导致显著增加休息的压力与安慰剂比较,在两个时间点。
数据1 - 3证明三个病人休息肛门压力最低的最低响应局部治疗,甚至这种低反应发生凝胶为40%。一亚组病人可能会因此明显的纤维化和括约肌的弱点,这是对治疗。这纤维化20.和缺乏药理反应14已经观察到体外。
一个小时后应用不同浓度的剂量反应关系。压力的反应保持在两个小时。鉴于这两个小时响应,从志愿者和数据研究表明,单个应用程序的局部去甲肾上腺素的影响持续平均七小时,12我们认为可能有一个持续的临床反应。
在夹杂物,所有患者的MRP不到60厘米H2O(正常范围的下限为单位)。每个病人进行了几次。在其中的一些后续的场合,MRP的基线值略大于60厘米H2o .这反映了自然的变化测量。这些病人然而有被动粪便尿失禁和休息很低压力测量在不止一个场合。
这个剂量范围研究仅限于括约肌薄弱和被动粪便尿失禁患者。这个小组可能需要最集中的去甲肾上腺素改善括约肌功能。这种类型的局部治疗将可能影响括约肌功能甚至在结构损伤的存在,或者当括约肌的主要抱怨是紧迫感和完好无损,运转正常。去甲肾上腺素引起直肠体外循环肌肉放松,10和这种影响也可能有助于改善自制。一个开放的研究是苯肾上腺素的管理系统在结肠蠕动志愿者证明没有变更21;这些研究表明,意外直肠局部管理苯肾上腺素不会影响rectoanal压力梯度。本研究的目的是限制使用局部α探索的可行性1受体激动剂增加肛门休息的压力。进一步的研究可能评估局部去甲肾上腺素的影响在直肠的能动性。
粪便尿失禁患者的临床研究,现在需要评估这种治疗的疗效。
确认
是由杰克M J Cheetham Slagel基础。
略语
- MRP
- 最大肛门静息压力
引用
脚注
的利益冲突。金融支持研究收到SLA制药。