条文本
PDF
摘要
背景对于直肠癌，周缘1mm内是否有肿瘤是影响局部复发和生存的重要独立预后因素。食管癌的类似前瞻性数据尚未报道，我们希望确定食管癌潜在治愈性切除术后这一变量的预后重要性。
目的前瞻性评估食管癌切除术后周缘受累性(肿瘤在1mm以内)的影响。
患者与方法在一项前瞻性研究中，研究了135例仅接受可能治愈性食管切除术的患者的切除标本，使用墨迹边缘和标本的横断面切片，研究其周缘(切缘阳性)1mm内是否存在肿瘤。所有肿瘤也采用1987年UICC TNM分类进行分期。对患者进行了平均19个月的随访，并分析了总体生存期和癌症特异性生存期。
结果在周缘1mm内发现肿瘤细胞(CRM+)是潜在治愈性食管切除术后生存的重要和独立预测因素。总体而言，64例(47%)患者为CRM+。该组的中位生存期为21个月，而CRM−组为39个月(p=0.015)。CRM状态对生存的影响仅见于低淋巴结转移负担(<25%淋巴结阳性)的患者。当涉及CRM时，食管癌死亡风险的优势比为2.08 (p=0.013)。
结论食管癌在可能治愈的切除后，在周缘1mm内是否存在肿瘤是一个重要的独立预后变量，应常规报告。
- 食道癌
- 生存
- 周切缘
本文中使用的缩写
- CRM
- 周切缘
数据来自Altmetric.com
在发达国家，食管癌是导致癌症死亡的第七大常见原因，而食管癌的发病率比其他任何癌症都要快。1尽管非手术治疗最近取得了进展，2手术仍然是潜在治愈治疗的主要手段。食管癌手术切除后的结果通常很差，但不同中心之间的报道结果差异很大。手术切除后，局部肿瘤复发是常见的3.而且几乎无一例外的是病人很快就会死亡。
对于乳腺癌来说，局部复发和肿瘤周围正常组织的边缘之间的联系已经得到了很好的证实。4最近，直肠癌手术后的局部复发和生存已被证明与周切缘(CRM)受累密切相关。5在这项前瞻性研究中，在被认为是潜在治愈性切除的患者的切除标本的周缘(侧缘)1mm内发现肿瘤是局部复发和生存的一个非常重要的预测因素。这一病理变量显著增加了仅由常规TNM分期提供的预后信息。
到目前为止，食管癌手术切除的患者还没有类似的数据，尽管该部门的一项小型回顾性研究表明，对于直肠癌，周缘可能很重要。6这项前瞻性研究的目的是在可能治愈的食管切除术后，将周缘1mm内肿瘤的发现与生存联系起来。
患者与方法
在1990年至1997年间，所有在一家医院信托(联合利兹教学医院信托)内接受了可能治愈的食道切除术的患者都被前瞻性地纳入了这项研究。这些患者未使用新辅助治疗。如果手术中肉眼未见残留病变，且病理检查近端和远端手术边缘无肿瘤，则认为切除具有潜在的疗效。
有135例患者接受了可能治愈的切除:88名男性和47名女性。98例(73%)有腺癌。平均年龄64岁(29-82岁)。
研究的持续时间跨越了信托内部的发展时期。虽然有11名顾问医生参与了这项研究，但大多数切除手术是由4名顾问上消化道外科医生进行的。在研究的最后两年里，几乎所有的切除手术都是由两位专攻食管胃手术的外科医生完成的。采用多种手术技术:4例患者采用左胸腹入路1期，101例患者采用右胸腹入路2期，4例患者采用3期手术，19例患者采用胸腔镜下食管切除术(3期，不开胸)，5例患者采用经尿道入路。术后住院死亡16例(11.9%)，30天死亡率为11.1%。
切除的食管未开封送病理科。标本的外部用印度墨水涂上，并固定至少48小时，不打开标本的肿瘤部分。然后将肿瘤连续横切，检查标本以确定肿瘤与最近的墨迹边缘之间的距离(图1)．当测量距离为1mm或以下时，认为涉及CRM。TNM分期的其他方面取自1987年UICC TNM分类。7
食管癌切除标本，边缘上墨，连续横切面连续切片
生存数据来自临床记录，并与约克郡癌症登记处进行交叉参考。术后由各自的手术小组对所有患者进行随访。平均随访19个月(中位数16)，无患者丢失随访。死于癌症的患者的中位随访时间为9个月，研究结束时存活的患者的中位随访时间为26个月。使用Kaplan-Meier生命表分析构建3年的癌症特异性和总体生存曲线。使用Cox多元回归模型计算肿瘤类型(鳞状癌或腺癌)、分化程度(良好、中度、较差)、T分期、N分期和CRM受累对生存的影响。
结果
64例(47%)患者在CRM (CRM+) 1毫米范围内发现肿瘤。37例鳞癌患者中，18例(49%)CRM阳性，98例腺癌患者中46例(46%)CRM阳性。在中三分之一肿瘤患者中，54%的患者CRM阳性，远三分之一肿瘤患者CRM阳性的比例为45% (p=0.4)。表格1为客户关系管理参与在T和N阶段的分解。3年总生存率为36%(95%置信区间(CI) 46-26%)，中位生存期为21个月(95% CI 16-25个月)。3年癌症特异性生存率为45% (95% CI 57-34%)，中位生存期为32个月(95% CI 18-45个月)。鳞状癌患者的生存期(中位生存期39个月)与腺癌患者的生存期(中位生存期32个月;p = 0.7)。对于所有后续的生存分析，将使用癌症特异性值。随后对总生存期进行了分析，并没有改变得出的结论。
与肿瘤距离周缘超过1mm的患者相比，证实有CRM累及的患者预后明显较差(p=0.015，对数秩检验)。CRM阳性患者的中位生存期为21个月(95% CI 19-22个月)，而CRM阴性患者的中位生存期为39个月(95% CI 17-60个月)2)．
在圆周切除边缘1mm内有肿瘤(虚线)和没有肿瘤(实线)的患者的总体癌症特异性生存。
当患者根据受累淋巴结数小于或大于25%分为低和高淋巴结转移瘤负担组时，受累周缘对生存的影响变得更加清晰。在阳性淋巴结少于25%的患者中，CRM受累效果显著，3年生存率分别为78%和44% (p<0.01)(图3.)．无论CRM状况如何(中位生存21个月)，在淋巴结阳性超过25%且生存期很差的患者中没有发现这种差异(图2)4)．
在周切缘1mm范围内，受累淋巴结小于25%，有(虚线)和没有(实线)肿瘤的患者的生存率
在周切缘1mm范围内有(虚线)和没有(实线)肿瘤的受累淋巴结超过25%的患者的生存率
使用Cox的比例风险模型，发现节点状态和CRM参与是唯一两个对生存有影响的独立变量(表2)2)．
讨论
我们的研究结果证实了周缘累及在评估食管癌切除术后预后中的重要性。简而言之，在被认为可能治愈的切除手术后，在周缘1毫米内发现肿瘤，患者在中短期内死于癌症的风险增加了一倍。我们已经证明CRM状态是生存的独立预测因子。我们的多变量分析检查了最常见的病理变量，但没有调查其他预后因素，如血管侵犯。需要一个更大的研究来全面评估整个预后情况，事实上，我们正在继续招募这项研究。未来的目标之一是研究是否正式引入更激进的整块切除术可以降低CRM受累的发生率。只有这样的整体切除，其他因素的预后影响，如胸膜侵犯也可以充分评估。
虽然这项研究没有具体检查复发模式，但食管切除术后局部复发是常见的，40-50%的复发有局部因素。3.这些复发发生在术后早期(中位10个月)，几乎所有病例都导致患者快速死亡(中位生存期4个月)。3.虽然在我们的研究中，患者的中位随访时间相对较短，但没有死于癌症的患者的中位随访时间超过了两年。由于从手术到局部复发和死亡之间的时间通常很短，我们认为在我们的研究中对患者的随访可以让我们得出有效的结论。
生存与CRM受累之间的关系并不简单，根据淋巴结受累程度的不同其重要性也不同;明确手术切缘的好处似乎仅限于转移性肿瘤负担低的患者。淋巴结肿瘤负荷的重要性已得到充分认识。对于食管鳞状细胞癌患者，存在超过4或5个阳性淋巴结已被证明预后较差。8，9同样，受累淋巴结与切除淋巴结的比例超过50%也与预后不良有关。10我们科室之前的数据分析表明，当累及的淋巴结超过25%时，预后开始恶化。有广泛淋巴结受累的患者在手术时可能有全身性疾病，而CRM受累的存在仅代表微观残留疾病的一部分。
在局部扩散有限的食管癌患者中，环周边缘清除似乎是最重要的，因此，外科医生在这类患者中的作用应该是切除食道时，在食道周围保留尽可能宽的正常组织。食管癌的CRM累及可能比直肠癌更常见，因为食道被重要结构紧密包围，不能全部切除。此外，与直肠癌的系膜筋膜和Denonvillier筋膜不同，食管癌的周向扩散没有特定的筋膜边界。
多发性淋巴结受累已被证明即使通过扩大淋巴结切除术也难以手术治愈，但低级别淋巴结受累的患者在根治性手术后可以获得长期生存。11，12虽然大多数作者认为根治性手术获得的生存优势是由于延长了淋巴和淋巴结清除，12 - 14我们的数据表明，这种好处可能部分是由于更宽的周向边缘。无论基本原理是什么，根治性切除技术通常包括整个食管切除术和两个或三个野淋巴结切除术，周缘和淋巴结切除术的个体作用很难分开。Altorki等对III期疾病进行整体食管切除术和标准食管切除术的结果进行了比较。14他们的标准食管切除术包括更近的周缘和较不彻底的淋巴结切除术。两组阳性淋巴结数量相似，但标准切除后的中位生存期明显较低(整体中位生存期27个月，标准12个月;p < 0.001)。对于淋巴结阴性肿瘤，也存在生存差异(3年生存，整体68%，标准27%)。作者将结果归因于淋巴结阴性患者在标准切除后淋巴结清除程度和分期不足的差异。关于周向缘受累性的数据没有提供，但两个手术的生存曲线与我们自己的CRM状态曲线惊人地相似。可以想象，两种程序在CRM参与方面的差异可能导致了组间的差异。
新辅助治疗可能提供了一个机会，以减少大体积疾病患者的周缘受累率，在这些患者中，初次手术不太可能实现周缘清除。然而，这一假设仍然是推测性的，特别是考虑到关于新辅助放化疗益处的相互矛盾的证据。15，16在未来任何新辅助治疗的研究中，基于本文提供的数据，准确和前瞻性地记录食管切除标本的CRM状态是重要的。
总之，我们已经证明，常规评估食管癌标本的周切缘显著增加了TNM分期提供的预后信息，因此，周切缘受累率应作为食管癌报告的最低病理数据集的一部分进行评估。
致谢
该研究的资金由HEFCE和NHS的核心资金提供。
本文中使用的缩写
- CRM
- 周切缘