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背景流行病学和自然历史的丙型肝炎病毒(HCV)感染在英国是不确定的。先前的报道来自小或选择的人群如献血者或三级转诊中心。
的目标是丙肝病毒感染的流行病学和自然历史研究。
方法前瞻性研究包含五个中心特伦特地区。病人管理和跟进根据商定的协议。
主题共有1128名丙肝病毒阳性患者。血友病患者、人类免疫缺陷病毒和慢性肾功能衰竭被排除在外。
结果1991年9月至1998年12月,2546年anti-HCV阳性患者发现其中有1128(44%)被加入队列。感染的危险因子(s)中确定患者完成了问卷的93.4%;81%的患者HCV RNA阳性。总共有397年首次肝活检得分由一个病理学家。这些显示高酒精摄入和纤维化评分之间的相关性。多元分析显示纤维化与年龄超过40岁,过去的乙型肝炎病毒感染的证据,坏死炎性组织年级但不与性,和更高的病毒基因型,最大饮酒,估计持续感染,或传播方式。12(7.8%)的153名患者接受干扰素治疗持续血清病毒清除。六十六例患者在随访期间死亡,31日与肝脏相关的死亡原因。这代表了一个相当大的过剩超过预期死亡率为一群这年龄和性别分布。
结论丙肝病毒感染是一个新兴的健康问题在特伦特地区。识别风险因素感染和疾病严重程度将增进了解,促进改善干预。感染者的死亡率已经明显没有队列。
- 丙型肝炎
- 流行病学
略语
- 丙肝病毒
- 丙型肝炎病毒
- 乙型肝炎病毒
- 乙型肝炎病毒
- rt - pcr
- 反向transcriptase-polymerase连锁反应
- IDU的
- 注射吸毒者
- 艾滋病毒
- 人类免疫缺陷病毒
- anti-HBc
- 乙型肝炎核心抗原抗体
- HBsAg
- 乙型肝炎表面抗原
- NBA
- 国家血液权威
来自Altmetric.com的统计
丙型肝炎病毒(HCV)在1989年第一次描述了。1抗体检测使用的不断增加,承认感染的患病率增加,估计有21%的社区获得性急性病毒性肝炎现在据报道由于丙肝病毒。2临床上急性感染通常是沉默3但是现在丙肝病毒被认为是慢性肝病的主要原因之一。高达3%的世界人口可能会感染,相当于1.7亿年全球慢性丙肝病毒携带者。4在seroprevalence有相当大的变化。4的值> 10%报告从埃及为例5而在英国的估计丙肝病毒抗体阳性利率从0.08%到0.72%不等。6 - 8多达90%的丙肝病毒携带者可能发展为慢性肝病9和20 - 30%的可能发展为肝硬化及其并发症。10,11最近的证据表明,丙肝病毒感染是一个主要因素在最近的增加和年龄在美国减少肝细胞癌。12在大多数国家,数据是可用的,丙肝病毒感染是肝移植的主要原因。13
特伦特地区行政卫生区域在英格兰中部东部人口约512万。介绍后丙肝病毒抗体对捐献的血液进行筛查(1991年9月),特伦特国家血液中心机关(NBA)抗体阳性献血者安排转诊七诊所之一。详细的流行病学数据从这些捐助者收集在一个中央数据库。随后,相同的数据收集从任何抗体阳性患者从其他来源指的是区域中心和数据库已经扩大到包括实验室数据。特伦特丙肝病毒研究小组成立于1991年作为一个多学科协作的努力(传染病方面的专长,胃肠病学,病理学、流行病学、输血、和临床和分子病毒学)的客观研究丙肝病毒感染的流行病学和自然历史和促进丙肝病毒相关疾病的发病机理的研究。本文描述了丙肝病毒感染的流行病学特伦特。
方法
实验室和临床数据
anti-HCV阳性患者的总数在特伦特地区是由请求数据在所有样本发现anti-HCV积极从诊断实验室服务。最小的标识符/人口数据可用血液样本的日期,出生日期,性别,和源的测试请求(例如,医院医生、全科医生,泌尿生殖医学诊所)。
诊断抗体测试已经改变随着时间的推移和中心。Anti-HCV决心在血清样本使用第二代和第三代酶联免疫吸附试验,证实了标准协议。丙肝病毒RNA的存在血清样本测量最初使用自身的嵌套反向transcriptase-polymerase连锁反应(rt - pcr)测定14自1995年以来,由一个商用rt - pcr工具包(Amplicor;罗氏诊断,英国东苏塞克斯)。rt - pcr阳性样本的基因通过限制片段长度多态性分析。15
特伦特的丙肝病毒研究队列
所有病人参与的诊所与丙肝病毒感染的诊断被邀请加入队列研究,知情同意。详细的流行病学调查问卷是由接受培训人员。调查问卷是为了确定一个广泛范围的因素可能导致血液传播病毒的传播。它包含基本的人口数据以及信息注入静脉吸毒(IDU),暴露于血液制品,纹身,和其他活动与身体等针穿刺,卫生保健工作,家庭的风险。16酒精消费记录在首次咨询(重型饮酒的历史,定义为> 50单位每周最周在一段时间内的6个月,每周平均消费时初始问卷)然后前瞻性记录以来的平均每周饮酒前诊所访问。为目的的酒精作为一个风险因素的分析,认识酒精摄入量最高的个体病人使用。
血友病患者,人类免疫缺陷病毒(HIV)感染,或接受肾脏替代治疗并不经常参加队列研究,感染的自然历史在这些患者团体可能有所不同。
所有患者根据区域性管理同意临床管理协议(无花果1)。干扰素治疗的基础,通常每周至少三次3 megaunits最初六个月,疗程延长到12个月的后期研究(这不是本研究的目的正式评估治疗反应控制的方式)。肝活检坏死炎性组织年级得分了0-18和纤维化阶段0 - 4使用Knodell系统。17评估肝活检的研究是由一个病理学家(JCEU)盲病人标识符以外的所有数据。
特伦特丙型肝炎研究小组评估和管理协议(1998)。丙肝病毒、丙型肝炎病毒;肝功能,肝功能测试;PCR,聚合酶链反应。
多中心和地方研究伦理委员会批准了这项研究。这些数据是匿名的,存储在一个Microsoft Access数据库。的χ2执行测试使用Epi-Info 6.04 b。置信区间为95%可信区间(CI)分析比例,Mann-Whitney,逻辑回归分析使用SPSS为Windows v8。
结果
丙肝病毒抗体阳性患者的人口统计学特伦特地区
anti-HCV阳性患者的总数记录在特伦特1991年9月1日至1998年12月1日是2546年。
假定总人口512万,这相当于一个整体患病率0.05%的已知丙肝病毒抗体的积极性。源抗体阳性患者的转诊医院顾问1836年(72%),其中619来自泌尿生殖医学诊所,全科医生298年(11.7%),和其他(例如,NBA,血友病服务),412年(16.1%)。
特伦特丙型肝炎队列研究
2546抗体阳性患者的特伦特218血友病,94是合并感染艾滋病毒,185年肾透析并不包括在特伦特队列研究。剩余的2049名患者,921没有参加参与的一个诊所的门诊预约;1128名患者参加至少一个医院门诊和表单下面描述的特伦特队列。已知的丙肝病毒感染患者的年龄和性别分布如表所示1。两组的男女比例是2:1。平均持续时间跟进的病人队列是三年七个月(四分位范围2年5个月至5年4个月)。
病人被称为队列的数量每年增加了23.4%在研究中,如无花果所示2。推荐的模式已经改变了;例如,NBA转诊率减少了50%的新患者在1991 - 1993年到1997年的2%。
新推荐的比例每年在研究期间,1991 - 1998。
民族起源的数据收集从704年组患者(62%):95%是白人。流行病学问卷调查的数据可以从719组患者(70%)。风险因素,表示为一个层次结构,个别病人分类根据最高水平的风险,如表所示2(顺序表所示)。百分之四十的病人承认不止一个风险因素。
860名(81%)患者的血清从695年由定性rt - pcr检测HCV RNA阳性;从剩下的165名(19%)患者血清是负的。PCR消极率相似的感染者通过IDU(18.6%)和感染者血液组件的收据(19.9%)。超过90%的已知PCR阳性患者队列中至少有两个PCR测试。有五名病人最初PCR阳性的实例成为PCR -跟进没有干预治疗。至少有三个病人被认为临床上有急性丙肝病毒感染。
感染丙肝病毒的基因型,检测304例,1例(47%),2例(10%),3例(39%),4(1%),5例(2%)。基因型的分布是不同的在这些病人的主要风险因素是收到血液成分与诱导器相比,具有更高的百分比1型感染前(60%v在后者(47%)和类型的3 43%v21%;χ2= 8,dfs = 2, p = 0.02)(表3)。
过去的507例检测标记(乙肝核心抗体抗原(anti-HBc))或现在(乙肝表面抗原(HBsAg)乙型肝炎病毒(HBV)感染,185 (36.5%)anti-HBc积极和18 (3.5%)HBsAg阳性(两个也e抗原阳性)。
肝活组织检查数据
诊断肝活检进行588组患者,其中397人得分(Knodell系统)的病理学家(表相同4):157(40%)有Knodell总分6或更高。所有患者的肝脏活检,8.3%有肝硬化(纤维化阶段4)表示。
因素的分析可能影响肝纤维化的发展最初的活检。单变量分析图所示3最高的已知每周饮酒承认每个病人和纤维化(阶段3和4)活检证明了一个强大的协会之间的两个因素(χ2= 48,df = 3 p < 10−8)。在所有情况下最高的前知道每周饮酒是最初的临床评估。
最高知道饮酒与肝纤维化等级3和4在331例丙型肝炎患者(数字框代表的患者数量)。
多元逻辑回归分析(向后回归,可能性比率)进行检查与纤维化相关变量作为因变量(0或1v3或4)。变量包含在模型当前的年龄、性别、感染途径、基因型、酒精(最高每周饮酒),乙型肝炎的地位,年龄感染和感染时间,坏死炎性组织年级和。这演示了一个纤维化3期或4期之间的联系和接触乙肝病毒的证据(anti-HBc积极,无论存在与否HbsAg),年龄活检时,坏死炎性组织年级,和如表所示5。没有独立与性别、基因型、饮酒,估计持续感染,或感染的途径。老年患者更有可能有一个更高的饮酒史(p = 0.03),可能会影响研究结果的统计模型。然而,统计模型并没有显示酒精作为一个独立的变量。
共有153名患者(26%的人经历了肝脏活组织检查)和干扰素治疗。30一个患者(20%)治疗撤回或剂量减少由于副作用的原因,45例(29%)有一个最初的病毒学反应(PCR -或3个月),但33停药后复发。12个病人仍丙肝病毒PCR -在治疗后6个月,持续响应率为7.8%。
死亡率和发病率
组的六十六名患者已经死亡。平均年龄在死亡和死亡的根本原因,死亡证明上注明,如表所示6。在12名患者被诊断为肝细胞癌。肝移植是在五个病人(最后一个与肝癌和四个阶段肝脏疾病)。
预计死亡人数为患者的年龄和性别结构特伦特组,计算年龄和性别特定的死亡率(国家统计局),13.5是5.5男性和女性。在我们组有52名男性死者和14名女性死亡(表6)。因此,死亡人数相对增加男性的3.9倍(95% CI 3.3 - -4.4)和2.5倍女性(95% CI 1.1 - -3.9)。有4人死亡(所有男:两个肝脏有关,一个自杀,一个呼吸衰竭)在这些群体的成员的丙肝病毒感染是由于他们发现呈现献血者。使用相同的方法如上所述,相对增加的死亡在这群是男性和女性的0.5倍1.7倍(ns)。无关的“医学”死亡类似于预期的死亡人数患者的年龄和性别结构特伦特人群中多余的有关“肝”、“肝相关”,“生活方式”的死亡。
讨论
丙型肝炎感染发病率数据发表在英国从0.08%变化到0.72%,主要来源于选择人群如器官捐赠者,三级转诊中心,献血者,产前诊所。6 - 8我们建立了一个多学科地区广泛研究小组研究丙型肝炎的流行病学和自然历史在512万年英国人口众多。特伦特地区不包含一个三级转诊中心晚期肝病患者,因此我们的数据没有偏见对这个病人组的代表。我们注意到不断攀升,新诊断的丙肝病毒感染的病人队列(每年23.4%)。研究对象包括那些被称为一个参与中心和高达44%的所有已知的丙肝病毒阳性患者。按照其他的研究,大多数患者丙肝病毒抗体也丙肝病毒RNA阳性。没有确定的PCR - 19%之间的流行病学特征。
的性别比例2:1(男:女)相同的队列和该地区已知阳性但形成鲜明对比的是美国报道1:1的比例从一个基于社区的研究。18出生日期不同的分布略有所有已知阳性和群体之间的患者,与患者出生于1950年代的后者,在随后的几十年前组(表1)。我们发现丙肝病毒感染是最常见的在年轻的成年人中,超过一半的人出生在1960年代,这与先前的观察是一致的。19这个年龄分布和男:男女比例反映当前注射吸毒者的社会学特征。20.现在或过去的诱导器是最常见的感染危险因素存在于群体的65%,一个值高于其他群组研究。18,21,22这可能反映了我们的选择性偏差,血友病患者排除,已知的艾滋病病毒感染者和病人接受肾的支持。教育措施,以减少风险的预防传播感染的药物使用社区在格拉斯哥显然是可取的,虽然最近的经验表明,这可能是比艾滋病更难以实现。23
第二个主要风险因素(18%),特伦特队列是血液组件的收据。落入这一类病人的比例下降随着时间的推移,目前的风险获得通过输血感染丙肝病毒的血液组件或产品现在非常小,虽然不是缺席。24
感染源(表的数据2)提出了,似乎只有一个风险因素的风险等级为每个病人尽管40%的人承认,不止一个风险。我们发现患者流行病学问卷调查完成的数量但承认没有可识别的丙肝病毒感染的危险因素很低(6.4%);这与之前报道的价值已超过12%25和可能反映出调查问卷的详细性质及其辅助完成由经验丰富的人员。一些人可能不承认曾参与,也许是暂时性的,在药物或针在life-recall早期相关活动的不愉快的记忆是出了名的挑剔26,这可能是相关的一些“没有风险”。
基因型1是最常见的类型在西方国家价值观的63 - 72%。10,27虽然这是最常见的基因型的特伦特队列,它只占47%的感染。基因型之间的显著相关性感染3和由IDU与血液成分。这是以前观察到的28但是没有在每一个研究。29日
397年首次肝活检得分由一个观察者,建立肝硬化明显8.3%。其他的研究已经报道更高价值的17 - 59%,10,11,22,25,30.没有本质的差异可能与特伦特队列相比,数据来源于病人参加三级转诊中心。管理的一个重要的临床问题是确定感染丙型肝炎病毒的发展为慢性肝脏疾病的危险因素。目前的单变量分析符合他人31日在更高层次的承认饮酒与先进的肝纤维化有关。
多变量分析的风险因素表现出很强的相关性之间的纤维化和年龄在活组织检查,患者50年来有131倍的风险增加纤维化的患者相比,3期或4期不到30岁(95% CI 4.4 -253)。这可能反映了长期的感染(尽管估计感染持续时间不是确定为一个独立的危险因素,并不是在所有情况下都可定义),不同的主机响应随着年龄的增长,再接触酒精摄入,或其他因素。这强大的协会与年龄可能解释没有酒精从最后的多元模型作为一个独立因素。
一个意想不到的发现是,过去感染乙肝病毒的血清学证据也与风险增加(相对危险度3.4,95%可信区间1.0 - -11.1)的活检显示纤维化3期或4期。这并不是由于过去的乙型肝炎病毒感染和酒精消费水平之间的相互作用。与过去的乙肝病毒感染(即anti-HBc积极,HBsAg负)此前还没有报道据我们所知,虽然“血清学沉默”或“神秘”乙型肝炎病毒感染(HBV DNA阳性,HBsAg负面,anti-HBc正面或负面)已经与组织学严重性增加分数在慢性丙肝病毒感染。32这个观察具有重要的临床意义,尤其是对加强努力提供乙肝免疫收购丙肝病毒感染的风险,尤其是在药物注射。坏死炎性组织年级高也是一个独立因素相关程度的纤维化,进而可能反映疾病活动和纤维蛋白的生产水平。没有其他独立协会指出,特别是关于性,基因型,路线的感染,感染的酒精摄入量,和持续时间。
干预我们的队列是目前针对患者总得分Knodell⩾6。然而,在我们的经验中干扰素单一疗法取得了持续反应率仅为7.8%,低于公布的15 - 20%。33,34这种差异可能是因病人选择不同的方法,使用方案后来证明是次优的(例如,6个月的课程),和不同的临床试验患者的合规率而未经选择的医院诊所求诊的患者。然而,它确实给一个真正的社区响应值对干扰素治疗1998群体和强调,临床试验的结果可能不直接翻译到常规临床设置。使用干扰素和利巴韦林联合治疗现在已经取代干扰素单一疗法成为标准治疗。27,35
66人死亡的发生似乎出奇的高,相对年轻的患者群。不相关的医学死亡没有显示出比预期的数量增加。“肝”和“肝脏相关的“死亡负责所有死亡的47%在这个队列由Seef高于观察研究等发现肝脏相关死亡率的只有3.3%,但病人输血感染丙肝病毒,研究老,根据定义,患有其他疾病可能导致他们的死亡。36的“生活方式死亡”可能与毒品有关的生活方式这样的患者,在一项研究中,是22倍过早死去而一个等价的普通人群。37尽管少数献血者中死亡的这一群人,这群有过多的男性死者是兼容的假设男性死者在整个群体的增加代表一个真正的风险。
到目前为止已经确诊的肝细胞癌在12组患者,和五个肝移植已执行。卫生经济成本管理丙肝病毒感染的另一项研究的主题。
总之,丙肝病毒感染是一个新兴的健康问题在特伦特地区。清晰识别感染的危险因素和因素与进步的疾病将增强我们对丙型肝炎的理解,促进更好的针对治疗干预措施。感染者的死亡率已经明显在这个队列。这群区域提供了研究丙型肝炎的自然历史的机会在一个大人口和社会学的进一步研究方面,卫生经济学,发病机理,病毒学,治疗非常重要的传染病正在进行中。
附录
贡献者
丙肝病毒的特伦特迷设计的队列研究计划和詹姆斯,将欧文,Bing琼斯,罗杰·芬奇基思•尼尔大卫三角(已故),迈克尔·麦肯德里克Jan弗里曼布莱恩·斯科特,卡尔·尼科尔森和马丁Wiselka。危险因素问卷是由基思设计的尼尔·琼斯和必应。基因组扩增化验是由欧文和Goura Kudesia。所有肝活检评估,取得了由詹姆斯·安德伍德。病人检查和照顾简•弗里曼(Derby),卡尔·尼科尔森和马丁Wiselka(莱斯特),布莱恩·斯科特(林肯),罗杰·芬奇史蒂夫•莱德和布莱恩·汤姆森(诺丁汉),德莫特·格里森,斯蒂芬·T绿色,迈克尔•麦肯德里克·阿卜杜勒·莫森,罗伯特•读和马提亚施密德(谢菲尔德)。曼迪霍利迪,玛吉尼科尔斯,伊冯·道斯和朱莉·詹姆斯研究护士负责招聘和长期随访的病人,问卷调查,管理和维护数据库。本文编写委员会编写,审核并同意由特伦特丙肝病毒研究小组的所有成员。
编写委员会(按字母顺序)
圣绿,王欧文,达·琼斯,MW McKendrick, Mohsen,基米-雷克南Neal, SD赖德。
TRENT丙肝病毒研究小组(数字在括号中显示当前的病人数量导致了群体参加每个诊所)
Derby市立医院,英国德比(胃肠病学,113)J·弗里曼FRCP;莱斯特皇家医院,莱斯特,英国(传染病,170)James SRN J,公斤尼科尔森FRCP,乔丹Wiselka FRCP;英国林肯郡医院,林肯(胃肠病学,91)BB斯科特FRCP;英国国家血液权威,特伦特中心詹姆斯•FRCPath, V·琼斯MB,慢性乙肝(集团)部长;诺丁汉市医院,英国诺丁汉(传染病,185)RG芬奇FRCP,霍利迪SRN, BJ汤森MRCP检查;女王医疗中心,英国诺丁汉(医学,221),M尼科尔斯SRN, SD赖德DM(微生物),王欧文FRCPath(集团)主席,(公共卫生医学和流行病学),基米-雷克南Neal MFPHM;英国谢菲尔德皇家Hallamshire医院(传染病,380)Y道斯SRN,圣绿色医学博士MW McKendrick FRCP, Mohsen MRCP检查,RC读FRCP,施密德MRCP检查(141年医学),D格里森FRCP(病毒),J Bremner MRCPath, G Kudesia FRCPath,(病理),JCE安德伍德FRCPath。
确认
特伦特丙型肝炎研究小组得到了研究经费来自卫生部、国家血液权威,罗氏制药。RFLP基因分型是由Chong-Gee Teo博士中央公共卫生实验室,Colindale,伦敦,英国。
这项工作是由啊Mohsen和特伦特丙肝病毒研究小组接到卫生部资助;这个发表的观点不一定是作者和卫生部。
略语
- 丙肝病毒
- 丙型肝炎病毒
- 乙型肝炎病毒
- 乙型肝炎病毒
- rt - pcr
- 反向transcriptase-polymerase连锁反应
- IDU的
- 注射吸毒者
- 艾滋病毒
- 人类免疫缺陷病毒
- anti-HBc
- 乙型肝炎核心抗原抗体
- HBsAg
- 乙型肝炎表面抗原
- NBA
- 国家血液权威
引用
脚注
特伦特丙肝病毒研究小组(详情见附件)