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背景先天性氯腹泻(CLD, 214700年人类)是一种严重的遗传性缺陷的肠道吸收电解液常染色体隐性的方式传播。高氯含量的主要临床表现是腹泻,可以平衡了替换。分子病理学涉及一个上皮Cl−/ HCO3−换热器蛋白质编码的溶质载体家庭26,成员3基因(SLC26A3),以前被称为CLD或半径标注(腺瘤中表达下调)。到目前为止,近30个不同SLC26A3基因的突变已确定在整个世界。没有明确genotype-phenotype相关性建立了。
患者和方法两兄弟姐妹呈现CLD研究疾病的历史,补充,或其他疗法,SLC26A3基因的突变。
结果突变分析显示纯合子I544N突变患者。然而,尽管统一CLD的遗传背景的家庭,疾病的临床情况和结果是兄弟姐妹之间的显著不同。哥哥有后期诊断和慢性病程而年轻的一个,他出生后不久就被诊断并立即收到补充疗法,正常生长和发育。
结论诊断时,替代疗法、合规和补偿机制更重要调节器CLD的临床情况比SLC26A3基因突变的类型。
- 氯腹泻
- SLC26A3基因;
略语
- CLD
- 先天性氯腹泻
- SLC26A3
- 溶质载体家庭26,成员3
- 聚合酶链反应
- 聚合酶链反应
来自Altmetric.com的统计
氯化先天性患者腹泻(CLD,人类214700;http://www.ncbi.nlm。nih.gov /人类)已报告在全球高加索,东方,黑人人口,成员和突变溶质载体的家人26日3 (SLC26A3)基因在染色体的位置7问负责发现所有患者的表型研究。1 - 5一般来说,CLD被认为是一种罕见的疾病,但有三个人群发病率更高。在芬兰中部,东部遗传效应(瓶颈现象)创始人的等位基因在有限数量的减少移民在16世纪。随后的孤立的创始人人口的扩张在18世纪导致浓缩单个V317del突变,估计在20 000的发病率。1在波兰,遗传研究揭示了至少三个相似但最近当地创始人的影响,加上一个主要i675 - 676 - ins创始人突变了1 200年每000个活产中死亡的发生率在波兰。2发病率低,所知甚少的波兰主要的变异在欧洲其他国家,特别是那些邻国波兰。孤独的存在,案例报告支持CLD作为一个已知的实体。最高频率(1 3200年)已报告在阿拉伯人在父母的血缘关系是很常见的;G187X突变负责90%以上的这些情况。零星的来自其他人群的患者3通常有两个以前uncharacterised独特SLC26A3等位基因突变现象没有以前怀疑CLD的家庭。显然,SLC26A3基因的突变似乎相对频繁发生,和病人的实际数字可能低估了。各种各样的突变使其可以评估phenotype-genotype相关性,如果存在。
案例报告
病人没有1
无关的祖先出生的第一个孩子的父母北越。怀孕八个月后婴儿是通过剖腹产,因为产妇羊水过多在香港的一个难民营。他的出生体重是2500 g。从出生,他指出水样便。志贺氏菌病治疗但腹泻持续导致严重的营养不良和长期的时间接受全静脉营养。他的汽车发展里程碑略有延迟。年龄为4.8岁,口服替代与氯化钾300毫克/天开始产生有益影响体重增加。
5岁时,全家搬到加拿大,因为慢性腹泻病人重新评估。兰伯氏贾第虫感染与灭滴灵治疗。然而,他大便保持水和频率增加到每天七次。他的身高和体重低于第三百分位的年龄。实验室测试显示正常红细胞沉降率,免疫球蛋白水平,血清尿素、肌酐、碱性磷酸酶和白蛋白。粪便定量脂肪,乳糖氢呼气试验,α1抗胰蛋白酶,α1抗胰蛋白酶间隙正常。没有代谢性碱中毒和醛固酮(120 pmol / l)和肾素(1.10 ng / l / s)水平在正常范围内。血浆血管紧张素转换酶水平略高(80 U / l,正常成人范围0 - 75 U / l)。血清钠、氯、钙、镁、和磷酸盐浓度在正常范围内,但他略hypokalaemic(血清钾2.7 -3.4更易/ l)。尿液分析是正常的。粪便Cl浓度是152更易/ l, 88 Na更易与l,和K 38更易/ l,充实CLD的两个诊断标准(粪便氯化物含量> 90更易/ l和粪便F-Na阳离子差距++ K+< Cl−)。补充治疗开始的剂量每天每公斤6更易与氯,平分秋色氯化钠和氯化钾。
他继续有水样大便每天6 - 8次,但血清钾浓度正常化。奥美拉唑的试验(20毫克/天6)没有影响大便频率或一致性。的低钾血症和轻微的代谢性碱中毒导致停药的替代疗法。病人拒绝接受电解质替代,没有赶上增长已被观察到。在他14岁身高和体重仍低于第三百分位。他进入了正常的学校定期和充分参与课外活动。
病人2号
在下一怀孕,孕产妇羊水过多是指出,宝宝是剖腹产下怀孕36周后交付。阿普加分数9/9和出生体重是2750 g。出生时,这个男孩被指出有腹胀,并没有观察到胎粪。钡灌肠后,他开始通过凳子。岁的他出院回家六天。三天后他重新因为黄疸,腹胀和呼吸暂停。肠阻塞被怀疑。他的血清电解质:2.4 K更易与l, 99 Na更易与l Cl 60更易/ l,他明显脱水代谢性碱中毒。静脉注射和随后的口服补液病情稳定。重新评估的家族史促使粪便电解质浓度的研究。 A diagnosis of CLD was confirmed on the basis of high faecal chloride concentration (120 mmol/l). Electrolyte supplementation was started and his total electrolyte intake was 10.6 mmol/kg Na, 5.4 mmol/kg K, and 11.3 mmol/kg Cl per day. He recovered and returned home at 26 days of age. He has been passing watery stools 4–8 times per day. He had a brief trial of omeprazole (10 mg/day) but was discontinued without any effects on his diarrhoea. On follow up, growth and development are normal, height being at the 75–90th percentile and weight at the 50th percentile for age. His serum electrolyte concentrations and kidney function are normal, and he excretes chloride in urine.
寻找SLC26A3基因的突变
从血液基因组DNA样本两兄弟和他们的父母准备根据标准程序。外显子特定引物和条件中使用聚合酶链反应(PCR)扩增基因组DNA的前面描述的。2,7PCR片段被找到并使用一个自动测序仪(ABI373A)测序。测序整个SLC26A3基因的编码区和exon-intron边界导致一个新颖的错义突变(图的识别1)。两兄弟姐妹是纯合子T 1631核苷酸位置改变外显子15,和他们的父母是杂合的运营商。的变化导致了异亮氨酸天门冬素改变密码子544 (I544N)预测SLC26A3跨膜蛋白序列。544密码子驻留在一个网站中高度保守的人类,动物,植物SLC26家族成员(以前称为“硫酸盐转运体家族”)。这些蛋白质相互分享高序列同源性和最作为阴离子转运蛋白,但结构明显不同于“古典”阴离子交换剂的家庭。分析健康个体2从柯瑞尔研究所发现的DNA多态性资源(n = 44)和匿名芬兰献血者芬兰红十字会(n = 30)并没有发现航母的核苷酸变化。没有其他的编码区序列变化或exon-intron SLC26A3基因被确定的边界在这些患者中,也没有轨迹异质性CLD而闻名8(表1)。因此这种氨基酸替换被认为是负责的功能异常Cl−/ HCO3−蛋白质。5
SLC26A3 I544N突变的外显子15两兄弟姐妹被测序。(上)纯合子的序列变化从病人无1。(底部)的正常序列控制个人的影响。箭头显示了T突变,改变一个异亮氨酸残544天冬酰胺。
讨论
尽管制服CLD的遗传背景的家庭,疾病的临床情况和结果显著不同的兄弟姐妹。一个新生儿,迅速发展严重潜在致命的脱水,hypoelectrolytaemia, hyperbilirubinaemia CLD的经典演讲。他们不通过胎粪和巨结肠病可能是怀疑。水样腹泻可能会注意一段时间,因为它很容易与尿液混淆。一个婴儿可能会失去超过10%的重量在生命的第一天。8 - 11早期诊断是至关重要的就像襁褓中的hyponatraemic集可能导致心理和精神运动障碍。12家族史可能提供有价值的信息。这里,有据可查的历史渊源者适合的弟弟CLD的这些特性。他有暴发性hypoelectrolytaemia产后和脱水,家族病史,提醒怀疑CLD的儿科医生。补充疗法在新生儿期开始提供正常的成长和发展的机会。6和8之间的最佳剂量的氯变化更易在新生儿/公斤/天(给出2:1氯化钠:氯化钾)和小剂量(4更易/公斤/天)在老年患者足够,维持血清氯水平在正常范围内与氯在尿液排泄。8
仍未确诊的患者在早期阶段和生存,像渊源者,有慢性病程持久hypovolaemia和hypoelectrolytaemia导致生长迟缓。老年患者的诊断和/或治疗疾病更容易出现变异的临床情况作为膳食的补偿,如食用盐、患者之间的差异。急性恶化的临床状况可能遵循普通感染或呕吐。的渊源者岁就被诊断患有CLD五年之后很长一段来历不明的慢性腹泻。此后,符合电解液和流体替换很穷,抑制正常生长。从长远来看,慢性血管内空间的收缩容易使这些患者肾功能损害和痛风等并发症。8,11,13,14迄今为止,4名患者诊断晚期或接收不佳或没有替换长时间开发结束阶段肾功能衰竭导致透析和肾移植(开始,未发表)。
治疗策略以减少腹泻的成功率很低。11消胆胺减少粪便量在短期内。15这可能反映了消胆胺结合胆汁酸的能力达到与增加回肠结肠废水和刺激额外的氯化物分泌反应。11唯一的其他情况下,腹泻是减少慢性血管内体积收缩,从长远来看,会导致肾损伤。的胃质子泵抑制剂奥美拉唑,建议对CLD病人由于其能力抑制分泌胃粘膜的氯。在CLD患者和严重腹泻,奥美拉唑治疗大便量减少氯亏损和凳子卷。6在这种情况下,优化口服盐替代可能会有同样的效果,因为替代渗透加剧腹泻的机制。因为氯吸收CLD患者发生被动和由氯化的管腔内的浓度决定,它可能会腹泻可以减少减少管腔内的Cl−浓度,通过抑制Cl−分泌或通过限制口服盐替换。因此,这些病人发展Cl−缺乏、慢性血管内体积收缩,肾脏疾病高危开发结束阶段。理想情况下,电解质的浓度在小肠应该仅略高于等离子体,使净吸收的盐和水。奥美拉唑治疗的病人没有有益的影响。
没有必要在替代CLD因为腹泻和尿失禁患者大大降低他们的生活质量。监测水、电解质平衡、pH值和排泄尿液中氯提供有价值的信息在这些病人的微妙的电解质平衡,并且应该经常进行定期在第一年的生活,在成人。此外,家庭应提供详细说明额外的替换和/或接触他们的儿科医生在中途发生的传染病或呕吐。在成长的孩子,电解液剂量需要定期增加体重的增加到满足要求,但不应超过4更易与氯化/公斤/天在年长的儿童和成人。不一致的,在替换患者应该定期肾小球滤过率测量。
我们得出结论,诊断时,最佳的替代疗法、合规、和补偿机制,如饮食习惯和激活renin-aldosterone系统调节器更重要的疾病的临床表现比SLC26A3的特定类型的突变基因。筛选粪便氯浓度应该执行在所有患者中,特别是新生儿先天性家族病史的氯化腹泻或未定义的肠道吸收缺损临床征象包括羊水过多,早产,和慢性水样腹泻。早期诊断和维护的最优治疗会增加这些儿童生长和发育正常的可能性,并避免长期在成年后的并发症。
确认
我们感谢女士Merja Nissinen为她熟练的实验室援助。儿科研究提供的支持基金会的资助,乌拉Hjelt基金,赫尔辛基大学医院研究基金会,芬兰科学院,Sigrid Juselius基础。
略语
- CLD
- 先天性氯腹泻
- SLC26A3
- 溶质载体家庭26,成员3
- 聚合酶链反应
- 聚合酶链反应