你在这里gydF4y2Ba

条文本gydF4y2Ba

菜单条gydF4y2Ba
胃肠道癌症gydF4y2Ba
微卫星不稳定性和零星的结直肠癌的临床病理学特征gydF4y2Ba
免费的gydF4y2Ba
  1. R病房gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2BacgydF4y2Ba,gydF4y2BaegydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  2. 一个米格尔gydF4y2BabgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  3. 我汤姆林森gydF4y2BaegydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  4. T奥康纳gydF4y2BabgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  5. M NorriegydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2BacgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  6. R吴gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  7. N·霍金斯gydF4y2BadgydF4y2Ba,gydF4y2BaegydF4y2Ba
  1. 一个gydF4y2Ba医学肿瘤学部门,维多利亚圣圣文森特医院Darlinghurst,新南威尔士州,2010年,澳大利亚,gydF4y2BabgydF4y2Ba结直肠手术、维多利亚圣圣文森特医院Darlinghurst,新南威尔士州,2010年,澳大利亚,gydF4y2BacgydF4y2Ba新南威尔士大学医学院,2052年,澳大利亚,悉尼gydF4y2BadgydF4y2Ba病理学院2052年,澳大利亚,悉尼的新南威尔士大学gydF4y2BaegydF4y2Ba分子群体遗传学,帝国癌症研究基金,林肯的酒店领域,伦敦,英国WC2A 3 pxgydF4y2Ba
  1. R沃德博士,医学肿瘤学部门,维多利亚圣圣文森特医院Darlinghurst, 2010年,澳大利亚。gydF4y2Bar.ward在{}garvan.unsw.edu.augydF4y2Ba

文摘gydF4y2Ba

背景和目的gydF4y2Ba在这项研究中,我们前瞻性研究的临床意义微卫星不稳定性(MSI)表型在零星的结肠直肠癌,和调查方法为有效识别这些肿瘤的常规病理学实践。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba肿瘤DNA提取自310年连续收集了从302年个人零星的结肠直肠癌的治疗手术。微卫星地位是由聚合酶链反应扩增使用标准的标记,在免疫染色用于检查的表达一种MSH2和p53。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba百分之十一的肿瘤显示高水平不稳定(MSI-H), 6.8%有低水平的不稳定(MSI-L),其余是稳定的。MSI-H肿瘤明显更容易组织病理学评分高、粘液性表型,港口的上皮内淋巴细胞数量增加。同时,她们也更有可能是正确的支持,发生在女性,与改进的整体存活率有关。总的来说,25例(8%)肿瘤显示为一种染色和三个肿瘤显示MSH2没有染色。积极的和消极的预测价值的免疫组织化学检测MSI-H肿瘤大于95%。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba我们得出这样的结论:MSI-H表型构成病态和零星的结直肠癌临床不同的亚型。免疫组织化学染色法对一种和MSH2代表一个廉价、准确识别这类肿瘤的方法。gydF4y2Ba

  • 结直肠癌gydF4y2Ba
  • 微卫星不稳定gydF4y2Ba
  • 生存gydF4y2Ba
  • 一种gydF4y2Ba
  • MSH2gydF4y2Ba
  • 免疫组织化学gydF4y2Ba

  • 略语gydF4y2Ba

    MSIgydF4y2Ba
    微卫星不稳定gydF4y2Ba
    MSI-HgydF4y2Ba
    高水平的MSIgydF4y2Ba
    MSI-LgydF4y2Ba
    低水平MSIgydF4y2Ba
    海量存储系统(MSS)中gydF4y2Ba
    微卫星稳定gydF4y2Ba
    HNPCCgydF4y2Ba
    遗传即结直肠癌gydF4y2Ba
    聚合酶链反应gydF4y2Ba
    聚合酶链反应gydF4y2Ba
    人力资源gydF4y2Ba
    风险比gydF4y2Ba

    • http://dx.doi.org/10.1136/gut.48.6.821gydF4y2Ba

    来自Altmetric.com的统计gydF4y2Ba

      请求的权限gydF4y2Ba

      如果你想重用任何或所有本文的请使用下面的链接,这将带你到版权税计算中心的RightsLink服务。你将能够获得快速的价格和即时允许重用内容在许多不同的方式。gydF4y2Ba

      DNA微卫星不稳定性(MSI)结果的现象从失败修复DNA的DNA复制后立即不匹配,gydF4y2Ba1gydF4y2Ba特征,实验通过收缩或扩张mono - di - tri -或tetranucleotide在DNA重复序列。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba的研究罕见的遗传性综合征即结直肠癌(HNPCC)导致识别MSI的生殖系突变的表型表达的一个或多个基因与DNA错配修复有关。gydF4y2Ba3 - 5gydF4y2Ba至少五个基因已经被鉴定包括MSH2、一种hPMS1 hPMS2, hMSH6 / GTBP。gydF4y2Ba6 - 9gydF4y2Ba然而,在一种或突变MSH2占大多数的已知HNPCC家系突变。gydF4y2Ba

      大肠癌癌引起HNPCC的设置,以及展示高水平MSI (MSI-H),有许多独特的临床病理特点,从疾病的零星的形式分开。重要的是,HNPCC患者相关肿瘤似乎更好的结果比那些零星的疾病相似的阶段和等级。gydF4y2Ba10 - 12gydF4y2Ba他们也在metachronous肿瘤发展的更大的风险。gydF4y2Ba

      然而,MSI并不局限于遗传性疾病的设置,可以在多达15%的大肠癌癌在那些没有疾病的家族史。gydF4y2Ba13 - 15gydF4y2Ba对于这些所谓的零星的结直肠肿瘤,MMR基因的变异是相对较少而bialleleic种启动子的甲基化似乎是最错配修复基因的失活的重要机制。gydF4y2Ba16日至18日gydF4y2Ba

      虽然已是不争的零星的结肠直肠癌的比例证明MSI-H表型,临床意义这样的发现尚未确定。一些研究表明,患有MSI-H肿瘤改善生存相对于那些MSS肿瘤相似的阶段。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba,gydF4y2Ba19号gydF4y2Ba其他人没有证明这样一种生存优势,gydF4y2Ba24 - 27日gydF4y2Ba和最近的一项研究表明,预后意义随站点在结肠或直肠。gydF4y2Ba28gydF4y2Ba最近,一些小回顾性研究也表明MSI-H零星的肿瘤患者metachronous癌症的风险更大。gydF4y2Ba22gydF4y2Ba,gydF4y2Ba23gydF4y2Ba,gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba,gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba最后,有迹象表明MSI-H肿瘤、遗传或零星的,可能对某些常用的化疗药物的行为,gydF4y2Ba33节gydF4y2Ba提高重要的可能性,新辅助或辅助化疗组患者可能有不同的结果。gydF4y2Ba

      目前很多混乱在文献中出现了关于这些肿瘤的临床意义,因为研究回顾,和一般局限于相对较小的人群。此外,他们往往是在癌症进行密集的家庭,或在选定的子组的零星疾病等患者发病早期疾病或与多个主要的肿瘤。gydF4y2Ba研讨会gydF4y2Ba

      增加这种混淆,它最近提出,零星的大肠癌癌可分为三个不同的组,与高(MSI-H)、低(MSI-L),或缺席(微卫星稳定,MSS)水平的微卫星不稳定性。gydF4y2Ba15gydF4y2Ba对于MSI-L零星的肿瘤,鲜为人知的预后影响或metachronous肿瘤发展的风险。gydF4y2Ba23gydF4y2Ba然而,它提出了MSI-L表型反映了肿瘤发展的独特途径可能反映在改变临床行为。gydF4y2Ba34gydF4y2Ba

      在这项研究中,我们前瞻性地研究这些基因亚型的临床意义的零星的结肠直肠癌和评估最优方法对这些肿瘤的识别。gydF4y2Ba

      材料和方法gydF4y2Ba

      病人和标本gydF4y2Ba

      连续获得知情同意后,302个人接受腺癌的手术切除结肠或直肠圣文森特医院,悉尼,参加这个前瞻性研究从1993年持续至1998年。个人被排除在外,术前放疗或化疗被管理。炎症性肠病的患者或与一个已知的历史家族性腺瘤息肉病或HNPCC也排除在这项研究中,那些在人原发性肿瘤是不完全切除(R1和R2)。gydF4y2Ba35gydF4y2Ba

      新鲜的代表从所有肿瘤组织样本(500μg)和配对正常结肠粘膜立即冻结在−70°C。总共有310新鲜肿瘤标本化验从172男性和130女性(年龄在29 - 95年;意思是68.4 (12.4))。50一个肿瘤TNM阶段我在113第二阶段,97年是第三阶段,49四期。gydF4y2Ba

      结直肠癌家族史和其他恶性肿瘤是通过采访患者或其近亲。试图验证所有疑似癌症的诊断和确定死因,通过获得死亡证明和病历或治疗的医生联系。家族史是用来识别那些家庭遇到HNPCC阿姆斯特丹阿姆斯特丹或修改标准。gydF4y2Ba36gydF4y2Ba

      肿瘤组织病理学分析gydF4y2Ba

      所有肿瘤组织病理学类型、发展阶段和规模确定独立的部门内histopathologist解剖病理学,圣文森特医院的。肿瘤年级,粘蛋白生产的程度,肿瘤生长模式,以及它们出现的克罗恩病炎性浸润,上皮内淋巴细胞或peritumoural淋巴细胞测定没有知识的前瞻性的错配修复状态。肿瘤不到10%的细胞形成腺体被归类为优质(低分化),含50%以上细胞外粘蛋白被归类为粘液。gydF4y2Ba37gydF4y2Ba肿瘤生长模式解释为渗透性的或扩大的,根据以前公布的标准。gydF4y2Ba38gydF4y2Baperitumoural和克罗恩它们淋巴反应的程度是根据爵士乐和同事的方法分类。gydF4y2Ba38gydF4y2Ba上皮内淋巴细胞通过光学显微镜对苏木精和伊红部分细胞与淋巴细胞的形态,完全上皮内肿瘤。他们被归类为引人注目的,当超过30在场每10大功率领域。gydF4y2Ba

      肿瘤体积在这项研究估计从报道肿瘤尺寸,使用公式V =π((L + T) / 4)gydF4y2Ba2gydF4y2Ba×D, V =体积(ml);L =纵向尺寸(cm);T =圆周尺寸(厘米);和D =肿瘤(cm)的深度。gydF4y2Ba

      DNA提取gydF4y2Ba

      准备从新鲜组织的DNA,冷冻组织于500年被浸渍μl冰冷的裂解缓冲(10毫米三羟甲基氨基甲烷HCl液,1毫米EDTA, 100毫米氯化钠,1%钠十二烷基硫酸盐,500μg /毫升蛋白酶K)使用无菌埃普多夫匀浆器。孵化后一夜之间用颤抖的在50°C, DNA提取苯酚/氯仿和乙醇沉淀。gydF4y2Ba

      从石蜡包埋组织提取DNA, 4×5μm部分从组织块250年孵化μl石蜡裂解缓冲MgCl(氯化钾50毫米,2.5毫米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba0.45% Triton-X 10毫米TRISMA基地,500μg /毫升蛋白酶K)两个小时在65°C,然后一夜之间55°C。管被煮五分钟,离心机在14 000gydF4y2BaggydF4y2Ba前两分钟,最后冷冻切除DNA解下凝固的石蜡。为每个肿瘤块相邻节与苏木精和伊红染色,并通过光学显微镜检查,确保部分包含超过60%的肿瘤组织。gydF4y2Ba

      微卫星不稳定性分析gydF4y2Ba

      反应,DNA扩增100 ngμl卷包含的DNA, 200μM核苷酸,1.5毫米MgClgydF4y2Ba2gydF4y2Ba0.27每个引物μM 0.25 U t聚合酶在16.6毫米的缓冲区(NH4)gydF4y2Ba2gydF4y2Ba哌嗪,0.45% Triton x - 100, 0.2毫克/毫升明胶,和67毫米三羟甲基氨基甲烷盐酸,液pH值8.8(国际生物科技有限公司、西澳大利亚)。95°C的反应是孵化五分钟之后,35周期95°C, 57°C, 72°C的每一分钟。本研究中使用的引物Bat25, Bat26, D5S346, D2S123和D17S250。gydF4y2Ba39gydF4y2Ba产品运行在ABI 377测序仪(美国加州福斯特城)和使用检测和基因型分析软件。gydF4y2Ba

      MSI要么被定义为显著改变重复长度(经常出现“阶梯状”扩张)或作为一个新的离散乐队高于或低于预期的等位基因。小幅度的增加或数字口吃的肿瘤样本标记不被认为是代表不稳定。一个观察者(RW)进行分析的MSI和模棱两可的样本重新评估一个观察者(IT)。结果被报道没有知识的病理和免疫组织化学的地位。肿瘤样本被认为是MSI-H如果两个或两个以上的标记显示不稳定和MSI-L当只有一个标记是不稳定的。gydF4y2Ba39gydF4y2Ba在某些情况下MSI分析重复使用从石蜡包埋组织中提取DNA。这是个体在执行同步癌症和新鲜样品的起源是不确定的,在聚合酶链反应(PCR)扩增的DNA从新鲜组织并不令人满意,或者有不确定的结果从一个或多个标记。总的来说,石蜡中提取DNA的分析是必要的,以获得可靠的数据在29个肿瘤。gydF4y2Ba

      免疫组织化学染色MSH2和一种gydF4y2Ba

      在脱蜡和补液4μm组织部分硅烷涂层幻灯片,内源性过氧化物酶被用3%的过氧化氢甲醇20分钟。抗原检索是由压力烹饪五分钟在0.1 M柠檬酸缓冲(pH值6.0)。幻灯片被阻塞正常马血清稀释20% 2%牛血清白蛋白/隔夜孵化前三羟甲基氨基甲烷缓冲液盐与单克隆抗体MSH2(1:400)和一种(1:200)(Pharmingen,圣地亚哥,加利福尼亚州,美国)。结合抗体检测与生物素化的马antimouse免疫球蛋白(1:10 0;Dako Dakopatts、丹麦)和辣根过氧化物酶标记链霉亲和素(SA-HRP 1:200;Dako)。染色被视为应税核染色是在基质或胚卵泡淋巴细胞,或在正常上皮细胞在隐窝的基础。应税幻灯片,完全没有染色的肿瘤细胞的一个错配修复蛋白染色的存在对于其他蛋白质被认为是的错配修复缺陷的说明。gydF4y2Ba

      分析体细胞p53和K的变化gydF4y2Ba拉gydF4y2Ba

      密码子的突变在第一和第二基地的K - 12gydF4y2Ba拉gydF4y2Ba选择性PCR基因检测使用限制性内切核酸酶介导,如前所述。gydF4y2Ba40gydF4y2Bap53肿瘤细胞内积累的识别肿瘤组织的石蜡切片进行免疫组织化学分析p53,如前所述,gydF4y2Ba41gydF4y2Ba使用鼠标反人类的p53抗体DO7 (Dako)。肿瘤被认为是展示积累p53蛋白在20%以上的肿瘤细胞显示,核染色的中度到高强度,没有染色的基质细胞和正常的上皮细胞。gydF4y2Ba

      统计分析gydF4y2Ba

      生存测量日期切除的结直肠癌直到死亡,直到审查日期2000年3月1日。时间复发是肿瘤复发的从切除医疗文档。生存率和复发时间被审查时死亡的病人死于直肠癌以外的原因。生存曲线是根据卡普兰和迈耶的方法,准备和统计意义之间使用日志等级测试曲线进行了测试。单变量生存分析是由Cox比例风险模型和风险比及其95%可信区间(CI)对每个因素进行评估。逐步落后的多变量分析条件选择被用来确定哪些因素是为了生存的独立预后因素。210年个人活着的时候过去跟进,跟进时间中值为32个月(范围1 - 74)。gydF4y2Ba

      使用χ分类变量进行比较gydF4y2Ba2gydF4y2Ba测试或确切概率法。MSI状态的比较,学生gydF4y2BatgydF4y2Ba测试是用于分析患者年龄、Wilcoxson等级和测试分析,肿瘤体积,肿瘤和枪兵的测试阶段。一个概率值小于0.05被认为是显著的。所有数据使用SPSS统计软件分析了v9.0 (SPSS Inc .,芝加哥,伊利诺斯州,美国)。gydF4y2Ba

      结果gydF4y2Ba

      微卫星不稳定的频率gydF4y2Ba

      310年肿瘤的MSI分析是可能的,33 (10.6%)MSI-H, MSI-L 21例(6.8%),256(82.6%)海量存储系统(MSS)中。DNA来自新鲜和石蜡包埋组织的两个肿瘤PCR和不足从而MSI状态不可能在这种情况下决定。gydF4y2Ba

      Bat26生殖系等位基因(大约120个基点)出现在所有可评价的样品而额外缩短等位基因出现在105 - 118年英国石油公司在30 MSI-H肿瘤(图33gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。两个MSI-H肿瘤的稳定Bat26和Bat25另有肿瘤在Bat26 Bat25不稳定,但多态。不稳定的一个标志,敏感Bat25证明是略低于Bat26只有29的33个肿瘤在这个轨迹是不稳定的。而三人多态Bat25和/或Bat26(整体频率1.0%),同时分析允许的正常组织这些肿瘤(图的正确分类gydF4y2Ba1gydF4y2BaB)。gydF4y2Ba

      Microsatellite analysis of paired normal (N) and tumour (T) DNA using Bat 26 (A, B), and D5S346 (C, D). The tumours in (A), (C), and (D) are unstable. The tumour in (B) (stable) has a germline polymorphism that is only identifiable as such by the presence of the same pattern in normal tissue. (C) (laddering) and (D) (new allele) are representative of the patterns of changes observed at the dinucleotide markers. Size in base pairs is indicated, and the scale on the right shows signal amplitude.
      " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1gydF4y2Ba
      图1gydF4y2Ba

      微卫星分析配对正常(N)和肿瘤DNA (T)使用蝙蝠26 (A, B)和D5S346 (C, D)。(A)的肿瘤,(C)和(D)是不稳定的。(B)的肿瘤(稳定)具有遗传多态性,只是相同的存在可识别的模式在正常组织。(C)(抽丝)和(D)(新等位基因)的代表模式的变化观察到二核苷酸标记。在碱基对表示大小,右边的规模显示信号振幅。gydF4y2Ba

      最常不稳定二核苷酸标记D5S346,其次是D2S123和D17S250(无花果gydF4y2Ba1gydF4y2BaC, D)。虽然改变标记的模式依赖,出现一个新的等位基因是最频繁的模式出现在不稳定的肿瘤(30%)。相比之下,MSI-L肿瘤都稳定在Bat26 Bat25,和主要的二核苷酸的变化标志的外观是一个新的等位基因(50 - 60%的病例)。在MSI-L肿瘤,不稳定的标志被发现D5S346 52%, 30% D2S123, D17S250在20%的情况下。gydF4y2Ba

      病理学、遗传和临床相关的微卫星不稳定性gydF4y2Ba

      统计分析表明,MSI-L之间没有明显差异和海量存储系统(MSS)中肿瘤的临床病理特征研究。相比之下,从MSI-H MSI-L肿瘤显著不同肿瘤的权利本位主义(p < 0.001),上皮内淋巴细胞(p = 0.01)。在此基础上,MSI-L肿瘤在海量存储系统(MSS)中类别包括所有后续的微卫星分析状态及其与临床病理的关系和遗传变量。gydF4y2Ba

      MSI-H肿瘤明显更容易组织病理学评分高、粘液性表型,港口peritumoural和上皮内淋巴细胞的数量增加。同时,她们也更有可能是正确的支持和发生在女性(表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。虽然MSI-H表型似乎在II期肿瘤,代表本协会没有达到统计学意义。没有联系MSI-H状况和患者年龄或家庭历史,由阿姆斯特丹标准(表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba阿姆斯特丹)或修改标准(数据未显示)。gydF4y2Ba

      把这个表:gydF4y2Ba
      表1gydF4y2Ba

      比较不同的一系列MSI-H与海量存储系统(MSS)中大肠癌癌临床病理特征。海量存储系统(MSS)中肿瘤包括MSI-L组。除了表示(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba斯皮尔曼的),意义是由确切概率法(正反)gydF4y2Ba

      为每一个病理阳性和阴性预测值计算参数(表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)以及所有可能的简单组合的四个价值观(本位主义、上皮内淋巴细胞、品位,边缘类型)。在此基础上,很明显,任何个人临床病理参数有一个有用的阳性预测值。简单组合,权利本位主义和上皮内淋巴细胞的存在是最准确地预测MSI-H表型,阳性预测值为57%,阴性预测值为95%。gydF4y2Ba

      一般来说,MSI-H肿瘤肿瘤体积更大,尽管这不是统计学意义(MSS中位数13毫升,范围0 - 567;MSI-H平均25毫升,范围1 - 187;p = 0.06)。当考虑阶段,并没有出现在这种效应阶段我肿瘤,但出现在II期肿瘤(MSS平均15毫升,范围1 - 448;MSI-H平均24 ml,射程6 - 110;p = 0.20)和最显著的III期肿瘤(MSS平均12毫升,范围1 - 232;MSI-H平均31 ml,范围1 - 70;p = 0.12)。gydF4y2Ba

      16个人在研究同步(10人)或metachronous(7个人)大肠癌癌(个人都同步以及异时肿瘤)。一个人有两个同步MSI-H肿瘤而另一个同步MSI-H和MSS癌。MSI-H进一步个体肿瘤有两个metachronous直肠癌癌。剩下的13个人被海量存储系统(MSS)中,没有显著增加的频率metachronous或同步肿瘤MSI-H肿瘤(p = 0.39)。gydF4y2Ba

      K -gydF4y2Ba拉gydF4y2Ba突变检测在82年300年的肿瘤(27%),免疫组织化学分析p53积累的证据是309年157年观察到肿瘤(50.8%)。而K -的发病率gydF4y2Ba拉gydF4y2Ba突变是少与MSI肿瘤(16%)比在MSI-L(29%)或稳定的肿瘤(29%),差异不显著(p = 0.20)。另一方面,积累MSI-H p53是更常见的癌症(18%)比non-MSI癌症(55%)(p < 0.001)。gydF4y2Ba

      疾病预后和微卫星状态gydF4y2Ba

      分析总体生存率和复发时间进行所有人经历了潜在的治疗肿瘤切除术(阶段》、R0)。gydF4y2Ba

      考克斯的单变量分析表明,女性性(风险比(人力资源)0.4(可信区间0.17 - -0.87);p = 0.02),降低肿瘤分期(HR 4.62 (CI 2.3 - -9.5);p < 0.0001), peritumoural淋巴细胞(HR 0.24(可信区间0.07 - -0.77);p = 0.02),限制肿瘤边缘(HR 3.46 (CI 1.75 - -6.8);p < 0.003),上皮内淋巴细胞增加(HR 0.29 (CI 0.09 - -0.95);p = 0.04)都与改善整体存活率有关。没有生存的差异给予其他病理因素,MSI状态或存在p53积累或K -gydF4y2Ba拉gydF4y2Ba肿瘤中的突变。在多变量分析中,肿瘤分期(HR 4.34(可信区间2.1 - -8.77);p < 0.001)和女性(HR 0.41 (CI 0.18 - -0.91);p = 0.03)被证明是改善生存的唯一的独立的预后因子。gydF4y2Ba

      第二和第三阶段的癌症患者的生存曲线根据微卫星状态,以及总体存活率按性别、图所示gydF4y2Ba2gydF4y2Ba。虽然微卫星组之间的差异没有达到统计学意义很明显,患者MSI-H肿瘤显示趋势免费延长复发时间间隔和提高总体生存率。值得注意的是,17 II期癌症患者,没有了复发性疾病或死于癌症的审查日期。gydF4y2Ba

      Kaplan-Meier survival curves for individuals with colorectal carcinoma. (A, B) Survival according to microsatellite instability status in stage II and stage III tumours, respectively. (C) Overall survival as a function of sex. MSI-H, high level of microsatellite instability; MSS, microsatellite stable.
      " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2gydF4y2Ba
      图2gydF4y2Ba

      kaplan meier结直肠癌患者的生存曲线。根据微卫星不稳定性(A, B)的生存状态在II期和III期肿瘤,分别。(C)总体存活率的函数性。MSI-H,高度的微卫星不稳定性;海量存储系统(MSS)中,微卫星稳定。gydF4y2Ba

      与生存,同样重要的是要注意,有增加数量的II期肿瘤MSI-H组和相应减少相对而言在第三和第四阶段(表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。然而,这些阶段分布的差异没有达到统计学意义并没有反映在提高总体生存率。gydF4y2Ba

      MSI使用IMMUNOHISTO -化学检测gydF4y2Ba

      肿瘤的典型外观染上一种抗体和MSH2图所示gydF4y2Ba3gydF4y2Ba。无法解释在两个肿瘤,免疫组织化学从海量存储系统(MSS)中集团,因为失败的正常细胞的染色。总的来说,25例(8%)肿瘤染色显示,损失的一种,另有三个肿瘤(1%)显示为MSH2没有染色。没有显示肿瘤与抗体染色的损失。gydF4y2Ba

      Typical appearance of tumours showing loss of mismatch repair enzymes, as demonstrated by immunohistochemistry for MLH1. (A) Poorly differentiated carcinoma cells (upper) show no nuclear staining for MLH1 while normal crypt epithelium (lower left) and stromal lymphocytes show nuclear positivity (brown stain); bar=500 μm. (B) Details of negative tumour cell staining in the presence of dark staining positive lymphocytes, both within tumour epithelium and in surrounding stroma. Normal epithelium is seen in the lower left; bar=100 μm; immunoperoxidase with haematoxylin counterstain.
      " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3gydF4y2Ba
      图3gydF4y2Ba

      肿瘤的典型外观显示错配修复酶的损失,作为一种通过免疫组织化学方法显示。(A)低分化癌细胞(上)没有核染色时一种正常的隐窝上皮(左下)和间质淋巴细胞显示核积极性(棕色污点);酒吧= 500μm。(B)的细节-在黑暗的存在肿瘤细胞染色法染色阳性淋巴细胞,上皮内肿瘤和周围的基质。正常上皮可见左下方;酒吧= 100μm;immunoperoxidase与苏木精复染色。gydF4y2Ba

      MSI-H之间有高度显著相关状态和表达MSH2损失或一种(表(p < 0.001)gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。事实上,免疫组织化学分析提供一种和MSH2 MSI检测的特异性为99.6%,275年只有一个海量存储系统(MSS)中肿瘤报告显示亏损的表达错配修复酶(包含IHC假阳性)。免疫组织化学分析的敏感性是81%,它是无法检测到六33 MSI-H肿瘤(包含IHC假阴性)。的免疫组织化学检测的阳性预测值MSI-H肿瘤被计算为96%,阴性预测值为98%。gydF4y2Ba

      把这个表:gydF4y2Ba
      表2gydF4y2Ba

      微卫星分析的比较与MSH2和/一种免疫组织化学研究。错配修复缺陷的肿瘤是癌显示一种或损失MSH2通过免疫组织化学表达gydF4y2Ba

      一个包含IHC MSI-L了假阳性肿瘤基因检测。然而,这是决定使用新鲜组织和可能有不足的肿瘤样本,以确保所有标记的准确分析。gydF4y2Ba

      六个包含IHC假阴性肿瘤的临床病理学特征如表所示gydF4y2Ba3gydF4y2Ba。虽然大多数情况下的典型形态MSI-H肿瘤横结肠中有趣的是,两种情况没有显示上皮内淋巴细胞或粘液性表型水平增加,中度分化,p53的突变。微卫星分析而言,这两种情况之一(FN3)不稳定只BAT25和BAT26而另一案例(FN4)只在D5S346和D2S123不稳定。其他4例显示不稳定的三个或更多的微卫星位点,包括蝙蝠标记。免疫组织化学数据的审核确认,他们都表达了MSH2和一种蛋白质。gydF4y2Ba

      把这个表:gydF4y2Ba
      表3gydF4y2Ba

      个人特点和肿瘤MSI-H肿瘤但是没有错配修复缺陷,由疣状(假阴性包含IHC)gydF4y2Ba

      临床数据的基础上,结合免疫组织化学和遗传分析,肿瘤,这是可能的,六个人在这项研究中,显然零星MSI-H肿瘤可能实际上港口错配修复基因的种系突变。其中包括三个患有肿瘤,通过免疫组织化学方法对MSH2不利(46岁、72和80年)作为基因的体细胞突变报告在零星MSI-H罕见的癌症。gydF4y2Ba15gydF4y2Ba,gydF4y2Ba17gydF4y2Ba有趣的是,这些三人完成了阿姆斯特丹标准。另外,减少MSH2在这些肿瘤中的表达可能是继发于另一个基因缺陷。gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba另外两个人用一种消极的肿瘤被认为可能与生殖系疾病作为一个代表个人当时32岁的手术,而另一个(享年67岁)实现了阿姆斯特丹的标准。最后,六分之一个人有个人历史三个大肠癌癌从38岁以及一种消极的肿瘤。她被后续的基因测试显示有生殖系突变的外显子9种阿姆斯特丹即使她不满足标准。gydF4y2Ba

      当个体可能对生殖系缺陷被排除在分析之外,其余21个人MSI-H肿瘤缺乏一种表达不同于其他个体的研究,他们年龄(平均年龄76年(9);p = 0.004),更有可能是女性(66%女性;p = 0.04)。gydF4y2Ba

      讨论gydF4y2Ba

      现在广泛接受,很大一部分的零星大肠癌癌出现通过通路的特点是DNA修复酶缺陷,MSI表型定义。这种现象在零星的疾病的程度和意义仍然不那么划定。gydF4y2Ba

      权责发生制的准确数据的频率和意义MSI在零星的结肠直肠癌必须基于无偏的选择情况。现在建立MSI-H肿瘤是相对较高的速度在某些选定的人口,包括年轻人(17 - 58%gydF4y2Ba使gydF4y2Ba(36%)和粘液性肿瘤gydF4y2Ba24gydF4y2Ba)。对于年轻的人口,这几乎肯定是更高频率的相关生殖系的缺陷。gydF4y2Ba45gydF4y2Ba在这项研究中,我们审查的频率和意义MSI前瞻性的方式从人口显然零星的结直肠癌患者。这是不可避免的,一些人参加这项研究有明显的零星的疾病实际上是窝藏遗传突变,我们估计,六个人在这个研究可能属于这一类。然而,在本研究中,所有人都被认为代表了零星的疾病,在某种意义上,他们提出了手术和病理评估肿瘤没有任何有关医务人员,他们的条件期望的遗传性疾病。实际上,我们认为,这是外科医生面临的“零星”人口,病理学家,或外肿瘤中心与遗传性疾病感兴趣,和人口数据MSI的价值和意义是最迫切需要的。gydF4y2Ba

      MSI在零星的结直肠癌的病理和基因特征gydF4y2Ba

      许多观察在这项研究中有关频率、表型和基因型的零星MSI-H肿瘤是一致先前发表的研究。gydF4y2Ba13gydF4y2Ba,gydF4y2Ba23gydF4y2Ba我们发现MSI-H肿瘤在右侧结肠更频繁,他们经常有粘液性和低分化表型,上皮内和peritumoural淋巴细胞浸润通常都突出。与别人的共同之处,我们发现MSI-H肿瘤与明显的躯体失去一种更常见的老年妇女,这MSI-H之间有很强的相关性和无p53突变,由免疫染色。gydF4y2Ba13gydF4y2Ba,gydF4y2Ba46gydF4y2Ba

      然而,MSI-H肿瘤被认为在只有10.6%的人口没有,速度比任何之前报道研究低。gydF4y2Ba22gydF4y2Ba,gydF4y2Ba23gydF4y2Ba,gydF4y2Ba27gydF4y2Ba原因上面所述,我们认为这个数字可能代表一个比以前更准确的估计是在文献中报道了零星MSI-H大肠癌癌。类似于其他报道,我们发现单核苷酸重复序列标记提供了最敏感的和特定的单一标记的不稳定。gydF4y2Ba15gydF4y2Ba,gydF4y2Ba47gydF4y2Ba

      由于这项工作,我们还能评论的重要性MSI-L表型在零星的结直肠癌。它曾被提出MSI-L表型反映了一种独特的肿瘤发展的途径,gydF4y2Ba34gydF4y2Ba除了单核苷酸重复序列。gydF4y2Ba15gydF4y2Ba虽然这项研究支持协会的数据MSI-H表型特征的病理特性,同样不能说MSI-L集团的癌症。事实上,我们找不到任何杰出的临床病理的特点这群癌症的海量存储系统(MSS)中。另一方面,MSI-L肿瘤显示清除MSI-H肿瘤病理的差异在许多地区。gydF4y2Ba

      临床意义的MSI零星的设置gydF4y2Ba

      设置的MSI检测遗传性疾病似乎确定个人在第二肿瘤的风险增加,以及那些改进的生存与海量存储系统(MSS)中肿瘤。到目前为止,还不清楚这些临床信息参数设置的零星的疾病。gydF4y2Ba

      几个小和回顾性研究表明,个人MSI-H零星肿瘤metachronous癌症的风险更大。gydF4y2Ba22gydF4y2Ba,gydF4y2Ba23gydF4y2Ba,gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba,gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba最近,Gryfe和同事们发现metachronous和同步肿瘤的发病率更高年轻MSI-H癌症患者的研究发现可能会包括更多患者生殖系错配修复缺陷。gydF4y2Ba45gydF4y2Ba然而,我们无法显示这类肿瘤的风险增加我们的学习小组,由主要的老年人。gydF4y2Ba

      MSI状态和疾病之间的关系结果零星的结直肠癌仍不确定。在这项研究中,MSI-H癌症患者改善临床结果,显示趋势和可能跟进的成熟的时期,这些差异将达到统计学意义。从其他未经选择的人群的研究结果,结合我们自己的,表明MSI-H肿瘤生存优势。gydF4y2Ba48gydF4y2Ba

      有趣的是,迄今为止最强有力的证据增加生存的零星MSI-H肿瘤来自年轻的个体的研究。gydF4y2Ba45gydF4y2Ba可能结果在最近的研究报告的差异可能反映了生物区分老和年轻肿瘤患者微卫星不稳定。在这方面,它已经被提出,MSI可能通过诱导抗肿瘤反应,影响生存就是明证,标志着肿瘤淋巴细胞浸润。人们很容易推测,明显改善了生存在年轻人与MSI-H肿瘤可能与这些人更强烈的宿主免疫反应。gydF4y2Ba

      进一步考虑评估的趋势是生存MSI-H肿瘤从二期,三期无法进步。这是体现在这研究II期肿瘤的比例增加,减少比例的III期肿瘤,并观察,MSI肿瘤往往比稳定在所有阶段除了肿瘤的生物学基础阶段。这一现象从这项研究不清楚,但可能与p53突变的低频在MSI肿瘤,可能导致抑制肿瘤进展。重要的是,如果延迟进展从当地(阶段二)转移性疾病(第三阶段)MSI肿瘤的特性,这可能会导致一个整体的生存优势,即使没有特定阶段改善生存。gydF4y2Ba

      交替MSI检测肿瘤的方法gydF4y2Ba

      虽然PCR扩增微卫星重复仍然是黄金标准MSI表型的识别,这种方法显然是在常规病理学实验室并不可行。然而,潜在的形态学和免疫组织化学分析的有效性识别零星的肿瘤仍不确定。本研究的一个重要目标是确定最合适的方法来检测MSI-H肿瘤的常规病理学实践的设置。gydF4y2Ba

      承认,零星MSI-H直肠癌分享一些遗传性疾病的重要病理特征,并有人建议,仔细观察肿瘤形态可以帮助识别这些不稳定的肿瘤。gydF4y2Ba49gydF4y2Ba很明显从这个研究,虽然一些形态学参数可以帮助识别那些不太可能MSI-H的肿瘤,也是不正确的识别肿瘤可能MSI阳性。基于数据从这个研究中,一个简单的评分,考虑存在的权利本位主义和上皮内淋巴细胞的阳性预测值57%,阴性预测值为95%(表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。然而,这样的策略会想念13 33 MSI高肿瘤识别在这个研究。gydF4y2Ba

      形态对比,我们发现,免疫组织化学检测的错配修复酶的表达提供了一个非常具体的方法来识别肿瘤微卫星不稳定(阳性和阴性预测值分别为96%和97.8%)。与MSI PCR分析不同的是,它还提供了一个快速和技术上对这个问题的简单方法。gydF4y2Ba

      最近,Cawkwell和他的同事们提供的证据的临床效用这种方法回顾性分析的高度选择表型的肿瘤。这项工作的基础上,他们得出的结论是,所有MSI-H癌症可以被免疫染色。gydF4y2Ba22gydF4y2Ba然而,目前的研究明确指出六个肿瘤还MSI-H显然正常表达一种MSH2疣状。免疫组织化学类似的假阴性率曾被报道gydF4y2Ba50gydF4y2Ba,gydF4y2Ba51gydF4y2Ba,可能是多因素的。gydF4y2Ba

      一个可能的解释是,错义突变的DNA修复酶基因导致表达的免疫活性差功能的蛋白质。第二种可能性是,这些假阴性肿瘤港口在其他错配修复基因突变,或未知的基因影响MMR功能。例如,hMSH6突变已报告与MSI-H HNPCC和零星的大肠癌癌。gydF4y2Ba52gydF4y2Ba尽管有这些发现,hMSH6的作用仍有待确定,因为这些MSI-H肿瘤也有在其他错配修复基因突变,和最近的一项研究使用结直肠癌细胞系确定了两个细胞系hMSH6但是没有MSI的突变。gydF4y2Ba53gydF4y2Ba不管遗传病因学,我们觉得这样MSI-H肿瘤与正常免疫染色代表一个虽小但是很重要的一组肿瘤的进一步研究。gydF4y2Ba

      在这项研究中,我们已经检查了MSI在一大群结直肠癌患者显然零星的疾病。在这些工作的基础上,它看起来可行将疣状结直肠肿瘤的标准评估的一部分。这些知识是相当大的相关性为所有个人未来的管理策略和微卫星不稳定的癌症。gydF4y2Ba

      确认gydF4y2Ba

      作者希望承认凯瑟琳·希恩,大卫Wanigesekera圣文森特医院的安迪·戴维斯和设备的员工公园,帝国癌症研究基金会的技术援助和罗德尼·斯科特教授有益的讨论。圣文森特的诊所提供的支持基金会的资助。RLW得到了澳大利亚麦格理Bank-Royal医学院奖学金和澳大利亚的阿斯特拉补助金胃肠病学的社会。MN支持研究生奖学金来自国家卫生和医学研究委员会。gydF4y2Ba

      略语gydF4y2Ba

      MSIgydF4y2Ba
      微卫星不稳定gydF4y2Ba
      MSI-HgydF4y2Ba
      高水平的MSIgydF4y2Ba
      MSI-LgydF4y2Ba
      低水平MSIgydF4y2Ba
      海量存储系统(MSS)中gydF4y2Ba
      微卫星稳定gydF4y2Ba
      HNPCCgydF4y2Ba
      遗传即结直肠癌gydF4y2Ba
      聚合酶链反应gydF4y2Ba
      聚合酶链反应gydF4y2Ba
      人力资源gydF4y2Ba
      风险比gydF4y2Ba

      引用gydF4y2Ba

      1. ↵gydF4y2Ba
        1. ModrichgydF4y2BaPgydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1991年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba错配修复机制和生物的影响。gydF4y2Ba为麝猫gydF4y2Ba25gydF4y2Ba:gydF4y2Ba229年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba253年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      2. ↵gydF4y2Ba
        1. KolodnergydF4y2Ba理查德·道金斯gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. MarsischkygydF4y2BaGTgydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1999年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba真核生物DNA错配修复。gydF4y2Ba当今麝猫DevgydF4y2Ba9gydF4y2Ba:gydF4y2Ba89年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba96年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      3. ↵gydF4y2Ba
        1. IonovgydF4y2BaYgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. PeinadogydF4y2Ba马gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. MalkhosyangydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1993年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba无处不在的体细胞突变在简单重复序列揭示结肠致癌作用的新机制。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba363年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba558年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba561年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      4. ↵gydF4y2Ba
        1. 锡伯杜gydF4y2BaSNgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 布伦gydF4y2BaGgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. SchaidgydF4y2BaDgydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1993年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba微卫星不稳定性在近端结肠癌症。gydF4y2Ba科学gydF4y2Ba260年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba816年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba819年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
      5. ↵gydF4y2Ba
        1. PeltomakigydF4y2BaPgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. AaltonengydF4y2Ba拉gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. SistonengydF4y2BaPgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1993年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba基因位点诱发人类结肠直肠癌的映射。gydF4y2Ba科学gydF4y2Ba260年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba810年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba812年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
      6. ↵gydF4y2Ba
        1. 费舍尔gydF4y2BaRgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. LescoegydF4y2Ba可gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 饶gydF4y2Ba先生gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1993年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba人类的突变基因相同器官MSH2及其对遗传性非息肉性大肠癌协会。gydF4y2Ba细胞gydF4y2Ba75年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1027年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1038年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      7. ↵gydF4y2Ba
        1. NicolaidesgydF4y2Ba数控gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 帕帕多普洛斯gydF4y2BaNgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 刘gydF4y2BaBgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1994年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba突变的两个PMS同系物在遗传性非息肉病性大肠癌。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba371年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba75年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba80年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      8. ↵gydF4y2Ba
        1. 帕帕多普洛斯gydF4y2BaNgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. NicolaidesgydF4y2Ba数控gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 魏gydF4y2BaYFgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1994年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba突变mutL同系物的遗传性结肠癌。gydF4y2Ba科学gydF4y2Ba263年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1625年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1629年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
      9. ↵gydF4y2Ba
        1. 帕帕多普洛斯gydF4y2BaNgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. NicolaidesgydF4y2Ba数控gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 刘gydF4y2BaBgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1995年gydF4y2Ba)gydF4y2BaGTBP突变的基因不稳定细胞。gydF4y2Ba科学gydF4y2Ba268年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1915年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1917年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
      10. ↵gydF4y2Ba
        1. 贾维gydF4y2Ba沪江gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. MecklingydF4y2Ba摩根大通gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. SistonengydF4y2BaPgydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1995年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba筛选减少结直肠癌率有遗传性非息肉病性大肠癌的家庭。gydF4y2Ba胃肠病学gydF4y2Ba108年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1405年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1411年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      11. ↵gydF4y2Ba
        1. SankilagydF4y2BaRgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. AaltonengydF4y2Ba拉gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 贾维gydF4y2Ba沪江gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1996年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba更好的在MLH1-associated遗传性结直肠癌患者生存率。gydF4y2Ba胃肠病学gydF4y2Ba110年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba682年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba687年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      12. ↵gydF4y2Ba
        1. 枪gydF4y2Ba米gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. MustonengydF4y2BaHgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. MecklingydF4y2Ba摩根大通gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1998年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba结直肠癌的预后不同在不同的高风险条件。gydF4y2Ba地中海安gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba:gydF4y2Ba75年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba80年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      13. ↵gydF4y2Ba
        1. 金gydF4y2BaHgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 珍gydF4y2BaJgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 福格斯坦gydF4y2BaBgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1994年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba零星的大肠癌癌的临床和病理特征微卫星序列的DNA复制错误。gydF4y2Ba是中草药gydF4y2Ba145年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba148年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba156年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      14. ↵gydF4y2Ba
        1. 雷gydF4y2Ba米gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. ReatogydF4y2BaGgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. di CellegydF4y2BaPFgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1996年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba微卫星不稳定性与肿瘤的组织学特性在分家结肠直肠癌。gydF4y2Ba癌症ResgydF4y2Ba56gydF4y2Ba:gydF4y2Ba5470年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba5474年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
      15. ↵gydF4y2Ba
        1. 锡伯杜gydF4y2BaSNgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 法国gydF4y2BaAJgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 坎宁安gydF4y2BaJMgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1998年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba在结直肠癌微卫星不稳定性:不同的突变表型和hMLH1的主要参与。gydF4y2Ba癌症ResgydF4y2Ba58gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1713年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1718年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
      16. ↵gydF4y2Ba
        1. VeiglgydF4y2Ba毫升gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 卷gydF4y2BalgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. OlechnowiczgydF4y2BaJgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1998年gydF4y2Ba)gydF4y2BaBiallelic失活的hMLH1表观遗传基因沉默,一个新颖的机制导致人类MSI癌症。gydF4y2Ba《美国国家科学院刊gydF4y2Ba95年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba8698年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba8702年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
      17. ↵gydF4y2Ba
        1. 赫尔曼gydF4y2Ba詹gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 奥马尔gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 波里亚克gydF4y2BaKgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1998年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba发病率和功能性hMLH1启动子甲基化在结直肠癌的后果。gydF4y2Ba《美国国家科学院刊gydF4y2Ba95年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba6870年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba6875年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
      18. ↵gydF4y2Ba
        1. 坎宁安gydF4y2BaJMgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 克里斯坦森gydF4y2Ba呃gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 测试人员gydF4y2BaDJgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1998年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba结肠癌hMLH1启动子的甲基化和微卫星不稳定。gydF4y2Ba癌症ResgydF4y2Ba58gydF4y2Ba:gydF4y2Ba3455年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba3460年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
      19. ↵gydF4y2Ba
        1. 因gydF4y2Ba类风湿性关节炎gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. PeltomakigydF4y2BaPgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 梅尔gydF4y2Ba胃肠道gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1993年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba基因组不稳定性在结直肠癌:与临床病理的关系变量和家族史。gydF4y2Ba癌症ResgydF4y2Ba53gydF4y2Ba:gydF4y2Ba5849年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba5852年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
      20. ↵gydF4y2Ba
        1. BubbgydF4y2BaVJgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 柯蒂斯gydF4y2BaLJgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 坎宁安gydF4y2BaCgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1996年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba微卫星不稳定和hMSH2在零星的大肠癌的作用。gydF4y2Ba致癌基因gydF4y2Ba12gydF4y2Ba:gydF4y2Ba2641年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba2649年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      21. ↵gydF4y2Ba
        1. 布朗gydF4y2Ba老gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 菲南gydF4y2BaPJgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 大厅gydF4y2BaNRgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1998年gydF4y2Ba)gydF4y2BaDNA复制错误的发生率在多个主要的癌症患者。gydF4y2BaDis结肠直肠gydF4y2Ba41gydF4y2Ba:gydF4y2Ba765年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba769年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
      22. ↵gydF4y2Ba
        1. CawkwellgydF4y2BalgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 灰色的gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. MurgatroydgydF4y2BaHgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1999年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba结直肠癌的管理策略选择基于诊断免疫组织化学检测错配修复缺陷。gydF4y2Ba肠道gydF4y2Ba45gydF4y2Ba:gydF4y2Ba409年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba415年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
      23. ↵gydF4y2Ba
        1. 哈林舞gydF4y2BaKCgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 法国gydF4y2BaAJgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 麦克唐奈gydF4y2BaSKgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1999年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba微卫星不稳定和8 p等位不平衡阶段B2、C结肠直肠癌。gydF4y2Ba中华肿瘤杂志gydF4y2Ba91年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1295年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1303年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      24. ↵gydF4y2Ba
        1. MesserinigydF4y2BalgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. CiantelligydF4y2Ba米gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. BaglionigydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1999年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba微卫星不稳定性在零星的粘液性直肠癌预后意义。gydF4y2Ba哼分册gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba:gydF4y2Ba629年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba634年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      25. ↵gydF4y2Ba
        1. SalahshorgydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. KressnergydF4y2BaUgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 费舍尔gydF4y2BaHgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1999年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba微卫星不稳定性在零星的结直肠癌并不是一个独立的预后因子。gydF4y2BaBr J癌症gydF4y2Ba81年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba190年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba193年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      26. ↵gydF4y2Ba
        1. FeeleygydF4y2Ba公里gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. FullardgydF4y2Ba摩根富林明gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. HeneghangydF4y2Ba马gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1999年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba微卫星不稳定不是零星的结直肠癌患者预后的一项指标。gydF4y2Ba中草药gydF4y2Ba188年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba14gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba17gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      27. ↵gydF4y2Ba
        1. 伦gydF4y2BaBgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. LenehangydF4y2BaKgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 马尔卡希gydF4y2BaHgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba2000年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba复制错误表型,临床病理的变量,和病人的结果在公爵的B阶段II (T3, N0, M0)结直肠癌。gydF4y2Ba肠道gydF4y2Ba46gydF4y2Ba:gydF4y2Ba200年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba204年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
      28. ↵gydF4y2Ba
        1. JernvallgydF4y2BaPgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. MakinengydF4y2Ba乔丹gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. KarttunengydF4y2BaTJgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1999年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba微卫星不稳定性:对癌症恶化的影响在近端和远端结肠直肠癌。gydF4y2Ba欧元J癌症gydF4y2Ba35gydF4y2Ba:gydF4y2Ba197年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba201年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      29. ↵gydF4y2Ba
        1. MasubuchigydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. KonishigydF4y2BaFgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. TogashigydF4y2BaKgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1999年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba微卫星不稳定性的意义在预测的发展metachronous多个家庭之外大肠癌癌患者结直肠癌。gydF4y2Ba癌症gydF4y2Ba85年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1917年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1924年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      30. ↵gydF4y2Ba
        1. 森古普塔gydF4y2Ba某人gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 姚gydF4y2BaCYgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 布洛斯gydF4y2BaPBgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1997年gydF4y2Ba)gydF4y2Bametachronous直肠癌患者的遗传不稳定性。gydF4y2BaBr杂志gydF4y2Ba84年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba996年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1000年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      31. ↵gydF4y2Ba
        1. CarethersgydF4y2BaJMgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. ChauhangydF4y2BaDPgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 芬克gydF4y2BaDgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1999年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba错配修复能力和体外对5 -氟尿嘧啶的回应。gydF4y2Ba胃肠病学gydF4y2Ba117年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba123年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba131年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      32. ↵gydF4y2Ba
        1. ColellagydF4y2BaGgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 出面协调gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 迪gydF4y2Ba米gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1999年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba错配修复缺陷与抗DNA小沟烷基化剂。gydF4y2BaBr J癌症gydF4y2Ba80年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba338年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba343年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
      33. ↵gydF4y2Ba
        1. 芬克gydF4y2BaDgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. AebigydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 豪厄尔gydF4y2Ba某人gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1998年gydF4y2Ba)gydF4y2BaDNA错配修复耐药性的作用。gydF4y2Ba中国癌症ResgydF4y2Ba4gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba6gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba
      34. ↵gydF4y2Ba
        1. IinogydF4y2BaHgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 爵士乐gydF4y2Ba小gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 希姆斯gydF4y2Ba拉gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1999年gydF4y2Ba)gydF4y2BaDNA微卫星不稳定性在增生性息肉,锯齿状的腺瘤,和混合息肉:结肠直肠癌的轻度增变基因通路?gydF4y2Ba中国中草药gydF4y2Ba52gydF4y2Ba:gydF4y2Ba5gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba9gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba
      35. ↵gydF4y2Ba
        1. HermanekgydF4y2BaPgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. SobingydF4y2Ba韩gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1998年gydF4y2Ba)gydF4y2BaTNM。美国癌症联合委员会,手动癌症的分期gydF4y2Ba(gydF4y2BaLippincott-RavengydF4y2Ba,gydF4y2Ba费城gydF4y2Ba),gydF4y2Ba第五版。gydF4y2Ba
      36. ↵gydF4y2Ba
        1. OffitgydF4y2BaKgydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1998年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba临床癌症遗传学。gydF4y2Ba(gydF4y2Ba约翰•威利父子gydF4y2Ba,gydF4y2Ba纽约gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
      37. ↵gydF4y2Ba
        1. 爵士乐gydF4y2Ba小gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. SobingydF4y2Ba韩gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1989年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba肠道肿瘤的组织学类型。国际分类肿瘤谁gydF4y2Ba(gydF4y2Ba斯普林格出版社gydF4y2Ba,gydF4y2Ba柏林gydF4y2Ba),gydF4y2Ba第二版。gydF4y2Ba
      38. ↵gydF4y2Ba
        1. 爵士乐gydF4y2Ba小gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. AjiokagydF4y2BaYgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 艾伦gydF4y2Ba摩根大通gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1996年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba评估入侵增长模式,在结肠直肠癌淋巴细胞浸润。gydF4y2Ba组织病理学gydF4y2Ba28gydF4y2Ba:gydF4y2Ba543年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba548年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      39. ↵gydF4y2Ba
        1. 博兰gydF4y2BaCRgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 锡伯杜gydF4y2BaSNgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 汉密尔顿gydF4y2Ba老gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1998年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba国家癌症研究所癌症检测和微卫星不稳定家族易感性研讨会:国际标准开发微卫星不稳定性在结肠直肠癌的决心。gydF4y2Ba癌症ResgydF4y2Ba58gydF4y2Ba:gydF4y2Ba5248年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba5257年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
      40. ↵gydF4y2Ba
        1. 病房gydF4y2BaRLgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 霍金斯gydF4y2Ba新泽西gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. O ' gradygydF4y2BaRgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1998年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba限制endonuclease-mediated选择性聚合酶链反应:小说为k - ras基因突变的检测在临床试验样品。gydF4y2Ba是中草药gydF4y2Ba153年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba373年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba379年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      41. ↵gydF4y2Ba
        1. 病房gydF4y2BaRLgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 托德gydF4y2BaAVgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 圣地亚哥gydF4y2BaFgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1997年gydF4y2Ba)gydF4y2Bak - ras基因的激活癌基因在结直肠肿瘤与细胞凋亡的减少有关。gydF4y2Ba癌症gydF4y2Ba79年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1106年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1113年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      42. ↵gydF4y2Ba
        1. 该行gydF4y2BaCgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 克鲁斯gydF4y2BaRgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. RuelfsgydF4y2BaCgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1999年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba微卫星instability-a有用的诊断工具选择遗传即大肠癌的高危患者:一项研究在不同组的结直肠癌患者。gydF4y2Ba肠道gydF4y2Ba44gydF4y2Ba:gydF4y2Ba839年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba843年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
      43. ↵gydF4y2Ba
        1. 刘gydF4y2BaBgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 法灵顿gydF4y2BaSMgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 彼得森gydF4y2Ba通用汽车gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1995年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba遗传不稳定发生在大多数年轻的结直肠癌患者。gydF4y2BaNat地中海gydF4y2Ba1gydF4y2Ba:gydF4y2Ba348年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba352年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      44. ↵gydF4y2Ba
        1. LukishgydF4y2Ba小gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. MurogydF4y2BaKgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. DeNobilegydF4y2BaJgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1998年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba预后的意义在年轻的结直肠癌患者中DNA复制错误。gydF4y2Ba安杂志gydF4y2Ba227年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba51gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba56gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      45. ↵gydF4y2Ba
        1. GryfegydF4y2BaRgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 金gydF4y2BaHgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 谢长廷gydF4y2Ba等gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba2000年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba肿瘤微卫星不稳定和年轻的结直肠癌患者的临床结局。gydF4y2BaN拉米夫地中海gydF4y2Ba342年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba69年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba77年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      46. ↵gydF4y2Ba
        1. 藤原gydF4y2BaTgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. StolkergydF4y2BaJMgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 渡边gydF4y2BaTgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1998年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba积累的克隆基因改变在家族和零星的大肠癌癌广泛的微卫星序列的不稳定。gydF4y2Ba是中草药gydF4y2Ba153年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1063年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1078年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      47. ↵gydF4y2Ba
        1. DietmaiergydF4y2BaWgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 墙体gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 薄满乐gydF4y2BaTgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1997年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba诊断微卫星不稳定性:定义和相关错配修复蛋白表达。gydF4y2Ba癌症ResgydF4y2Ba57gydF4y2Ba:gydF4y2Ba4749年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba4756年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
      48. ↵gydF4y2Ba
        1. 莱特gydF4y2Ba厘米gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 凹痕gydF4y2Ba的gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 巴克gydF4y2Ba米gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba2000年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba预后的意义广泛的微卫星不稳定性在零星的C结直肠癌临床病理的阶段。gydF4y2BaBr杂志gydF4y2Ba87年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1197年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1202年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
      49. ↵gydF4y2Ba
        1. 爵士乐gydF4y2Ba小gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 做gydF4y2Ba卡gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 希姆斯gydF4y2Ba拉gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1998年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba形态学的零星大肠癌与DNA复制错误。gydF4y2Ba肠道gydF4y2Ba42gydF4y2Ba:gydF4y2Ba673年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba679年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
      50. ↵gydF4y2Ba
        1. 锡伯杜gydF4y2BaSNgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 法国gydF4y2BaAJgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 罗氏公司gydF4y2Ba个人电脑gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1996年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba改变表达式hMSH2和hMLH1肿瘤微卫星不稳定、错配修复基因的基因改变。gydF4y2Ba癌症ResgydF4y2Ba56gydF4y2Ba:gydF4y2Ba4836年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba4840年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
      51. ↵gydF4y2Ba
        1. 教廷gydF4y2BaMCgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. PalmirottagydF4y2BaRgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 的香gydF4y2BaGgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1999年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba不平衡的细胞表达hMLH1 hMSH2等位基因遗传性非息肉病性大肠癌。gydF4y2Ba癌症ResgydF4y2Ba59gydF4y2Ba:gydF4y2Ba3570年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba3575年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
      52. ↵gydF4y2Ba
        1. 秋山gydF4y2BaYgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 佐藤gydF4y2BaHgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 山田gydF4y2BaTgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1997年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba细胞突变hMSH6 / GTBP基因在一个典型的遗传性非息肉病性大肠癌家族。gydF4y2Ba癌症ResgydF4y2Ba57gydF4y2Ba:gydF4y2Ba3920年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba3923年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
      53. ↵gydF4y2Ba
        1. KugydF4y2Ba莱托gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        2. 尹gydF4y2Ba卡gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        3. 金gydF4y2BaDYgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
        4. et al。gydF4y2Ba
        (gydF4y2Ba1999年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba突变hMSH6本身并不足以导致结直肠癌细胞系微卫星不稳定。gydF4y2Ba欧元J癌症gydF4y2Ba35gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1724年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1729年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
        OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba