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背景的角色自然历史的干扰素治疗丙型肝炎病毒相关的肝硬化是有争议的。
目的评估的影响干扰素的临床过程补偿丙型肝炎病毒相关的肝硬化。
患者和方法七十二肝硬化患者干扰素和72 quinquennia未经处理的控制与治疗患者的年龄、性别和儿童的得分为潜在non-randomised对照试验。患者接受治疗leucocytic干扰素,升级时间为12个月。发生率和风险(Cox回归分析)的临床并发症(肝细胞癌、腹水、黄疸、血管曲张和脑病)和死亡。
结果在平均随访时间的55个月治疗和58未经处理的主题,7和9个病人,分别死了,和20 - 32,分别开发了至少一个临床并发症(ns)。在6治疗肝细胞癌发展到19岁未经治疗的患者(p = 0.018)。七治疗患者表现出持续aminotranferase正常化和没有死亡或发达的并发症。低白蛋白临床并发症显著相关,胆红素、凝血酶原和活动相关肝细胞癌明显没有干扰素治疗,食管静脉曲张和高α胎蛋白水平。通过分层分析,干扰素在统计学上显著的有益作用仅在患者基线α胎蛋白水平⩾20 ng / ml。
结论干扰素似乎并不影响整体或事件自由生存的丙型肝炎病毒相关的肝硬化患者虽然似乎预防肝癌的发展。患者实现持续转氨酶正常化幸存下来并没有出现任何并发症在跟进。
- 肝细胞癌
- 肝硬化
- 丙型肝炎病毒
- 干扰素
略语
- 丙肝病毒
- 丙型肝炎病毒
- 干扰素
- 干扰素
- ALT
- 丙氨酸转氨酶
- μ
- 大型单位
- SRs
- 持续的生化反应
- TRs
- 短暂的生化反应
- 关系,
- 无
来自Altmetric.com的统计
丙型肝炎病毒(HCV)感染是慢性肝病的主要原因在意大利,占大约60%的病例。1,2至少25%的慢性丙型肝炎患者将开发结束阶段肝脏疾病的并发症,包括肝功能衰竭、门脉高压和肝细胞癌。3事实上,慢性丙型肝炎代表肝移植的主要指标之一。3干扰素(IFN)治疗是否可以修改丙肝病毒的自然历史相关的肝硬化仍然是辩论。在过去的几年中一些研究4-15报道相互矛盾的结果的有效性干扰素在预防或延迟肝细胞癌的发展。研究评估结果的影响干扰素治疗在预防肝硬化并发症和改善病人的存活率也有争议。8,10,11,13,14,16,17所有这些研究,只有一个除外4是回顾,因此,选择偏见可能会限制结果的可靠性。在这种背景下,前瞻性随机临床试验将是最佳的研究设计。然而,相关的伦理问题的潜力,即使不是证明,保护作用的干扰素和长时间的观察期必要很难完成。18
因此我们进行了前瞻性non-randomised对照试验旨在评估的影响干扰素治疗丙肝病毒相关的肝硬化的自然历史的总体生存,生存无疾病相关的事件,和肝细胞癌的发展。
患者和方法
病人
我们进行了一项non-randomised前瞻性对照试验在内科,Cardioangiology和肝脏病学,博洛尼亚大学作为一个三级转诊中心。七十二名患者(平均年龄58(7)年;男性/女性分配39/33)与HCV阳性的诊断肝硬化治疗干扰素阿尔法在我们门诊从1992年5月至1994年5月被招募。患者从未接受干扰素阿尔法,承认相同的门诊,并加入了一个调查计划,评估肝硬化的自然历史,19匹配quinquennia治疗患者的年龄,性别,和儿童的得分,作为对照组。
处理和未经处理的患者根据入选标准如下:(1)肝硬化的诊断;(2)异常血清丙氨酸转氨酶(ALT)水平在入境前至少一年;(3)anti-HCV血清阳性;(4)缺乏乙肝表面抗原和所有其他潜在原因的慢性肝病;(5)人类免疫缺陷病毒seronegativity;(6)没有历史或肝硬化并发症的临床证据报名(腹水、消化道出血、肝性脑病、或黄疸);和(7)没有证据表明肝细胞癌在进入研究的基础上,超声检查和正常α胎蛋白水平。在情况下高架α胎蛋白水平(⩾20 ng / ml)计算机断层扫描肝脏也执行。
患者酗酒,定义为饮酒⩾60克/天,被排除在外。没有患者使用利尿剂。
肝硬化的诊断活检证实在57例(79%)干扰素治疗患者和48例(67%)控制。在其他情况下,诊断明确的存在以下标准:(1)在食管静脉曲张内镜或(2)血小板减少症(⩽100 000毫米3)和超声波门静脉高压的迹象。
所有患者接受上消化道内窥镜评估,和食管静脉曲张是分类别府和他的同事们。20.
跟进
进入治疗患者的研究被定义为治疗的开始。之间的时间间隔丙肝病毒补偿肝硬化的诊断和治疗的开始还不到六个月。进入未经治疗的患者的研究被定义为我们丙肝肝硬化的诊断或当已知的肝硬化患者第一次提到我们。
总持续时间跟进从入境日期计算,直到死亡,肝移植或观察期结束(1998年4月30日)。病人失去跟进审查在统计的时候辍学。
患者接受治疗leucocytic干扰素阿尔法(Alfaferone;阿尔法沃斯曼,意大利)升级计划基于生化反应。治疗始于1大型单位(亩)三次每周三个月,每三个月剂量逐渐增加到3、6和9亩如果不是一个完整的生化反应。对于突破(定义为增加血清ALT水平高于正常上限干扰素治疗期间发生后最初的生化反应),干扰素的剂量增加时的事件。治疗持续时间是12个月,平均总剂量的干扰素是741亩(范围160 - 1087)。总剂量的干扰素被定义为低如果是⩽468亩,媒介如果469 - 780亩,和高如果> 780亩。
患者干扰素被分成以下三个组的基础上改变血清ALT水平:(1)持续的生化反应(SRs)如果ALT水平保持在正常范围内治疗结束后6个月以上;(2)瞬态生化反应(TRs)治疗期间如果ALT水平下降到正常范围内但在六个月内增加超出正常水平的治疗;(3)无(NRs)治疗期间如果没有ALT水平正常化。
治疗的患者进行了临床和实验室评价干扰素治疗期间每月和季度之后,未经处理的同行也是如此。在两组中,我们研究了α胎蛋白水平每三个月,每六个月进行肝脏超声检查。死亡是归类为肝脏相关(肝功能衰竭、消化道出血、肾功能衰竭、感染)肝脏有关。计算生存时代,肝移植是与死亡相结合。
以下并发症被定义为事件:发展腹水(临床和/或超音波发现),黄疸(血清胆红素> 3 mg / dl),临床肝性脑病,消化道出血(呕血或黑粪症)和肝细胞癌的发生。如果肝细胞癌被怀疑的基础上增加α水平胎蛋白和/或超声检查结果,诊断或排除的基础上成立肝动脉造影术Lipiodol其次是计算机断层扫描。
统计分析
连续变量表示为意味着(SD)。的χ2和学生的t测试执行适当的;p值都是正反。kaplan meier方法被用来估计生存和生存的长度没有临床事件。21这些发病率的差异是由日志等级评估测试。以下变量被认为是单变量分析:年龄、性别、基线ALT、血小板、白蛋白、凝血酶原活动、胆红素、碱性磷酸酶,γ-glutamyltransferase,α胎蛋白,食管静脉曲张,干扰素治疗。
Cox比例风险模型22被用来评估生存和事件自由和癌症自由生存在一个多元回归分析。所有与SAS 6.08版本进行了分析。23Cox回归,PHREG过程使用。所有p值是正反和置信区间(CIs) 95%。我们证实Cox模型的最重要的问题是,假设比例危险的可能是不违反。比例的假设也检查使用分析和图形的方法。日志负对数图(即累积风险函数的对数)被用来检查比例模型的假设。所有变量之间的垂直等距离曲线表明,该假设似乎并没有违反。此外,我们执行一个测试趋势的风险比模型通过添加一个新的变量,代表预后变量之间的相互影响和跟进。作为这个变量不显著,我们可以得出结论,没有趋势(增加或减少)随着时间的推移,风险比。
结果
治疗和治疗患者的基线特征被发表在表1。两组相似,尽管α胎蛋白水平⩾20 ng / ml中更频繁地观察病人和治疗患者食管静脉曲张治疗。
治疗组7例(10%)被列为SRs, TRs 16(22%),其余49(68%)的关系。四个SRs收到低和三个中等剂量的干扰素;在TRs,七个学科获得了低剂量,五一个中等,和四个高剂量的干扰素;七个关系,获得了低剂量,22中,20高剂量的干扰素。经过五年的跟进,四个治疗(5.5%)和三个治疗(4.1%)患者失去了跟进。跟进中位数为55个月(范围2 - 70)治疗组和58个月(范围27 - 71)治疗组。
生存
7个治疗(10%;2 TRs、5 9未经治疗的患者(12.5%)表明,在观察期间去世。两个治疗(NRs)和两个未经治疗的患者移植,因为肝功能衰竭。在治疗的病人,死亡原因是肝衰竭在五,一个血管曲张,肝细胞癌。在未经治疗的患者中,5死因为肝功能衰竭,两个从静脉曲张的出血,一个从肝细胞癌,一个从non-liver相关事件。生存中值为48个月(范围13-60)治疗和52个月(范围37-60)未经治疗的患者。生存的长度没有明显不同处理和未经处理的病人(图1一个)。
(一)整体生存和(B)的累积概率事件免费治疗和治疗患者的生存。风险的患者数量显示在括号。
临床并发症
二十治疗(28%;八TRs, 12评分量表)和32未经处理的开发至少一个(44%)病人的临床并发症。没有发现显著差异在事件处理和未经处理的病人之间的自由生存(无花果1B)。在临床并发症,肝细胞癌是最常见的(6治疗患者和19未经处理的),其次是腹水(11和11未经治疗的患者)治疗,消化道出血(两个治疗和一个未经处理的),和临床肝性脑病(一个治疗和一个未经处理的)。
在单变量分析(表中2),6个基线变量显著相关的临床并发症的风险:血小板减少,低白蛋白低总胆红素、碱性磷酸酶高、低凝血酶原的活动,和食管静脉曲张。在多变量分析(表3),只有白蛋白、总胆红素、凝血酶原活性被证明是独立危险因素临床并发症的发生。
肝细胞癌
关于肝细胞癌的发生,老六个治疗失败的病人发展(8%;两个TRs和四个关系)和19个发达肝癌治疗(26%)在观察期内。六个治疗肝细胞癌患者中,四个收到低和两个中等剂量的干扰素。
发展中肝细胞癌治疗患者的累积概率在两年和5 1.5%和11%,分别为11%和27%,分别在未经治疗的患者(图2A)。这些差异具有统计学意义(p = 0.0006, p = 0.013)。在单变量分析(表中4),五个基线参数与肝细胞癌的风险显著相关:低白蛋白、凝血酶原活性低,食管静脉曲张,增加α胎蛋白水平,以及缺乏IFN治疗。在多变量分析(表5静脉曲张),只有α胎蛋白,大小,和干扰素治疗肝细胞癌的独立危险因素。未经治疗的病人患肝癌的风险高4.3倍(CI 1.6 - -11.4)比用干扰素治疗。这种风险大小一样,表现出由患者基线α胎蛋白水平⩾20 ng / ml。当分层处理和未经处理的患者根据基线α胎蛋白水平(⩾20或< 20 ng / ml),未经治疗的患者有肝细胞癌的累积发病率显著高于处理只有在地层与α胎蛋白⩾20 ng / ml (p = 0.003)(图2B)。
(一)累积概率的肝细胞癌(HCC)病人在治疗和治疗。(B)累积概率的肝癌治疗和治疗病人根据基线α胎蛋白(法新社)治疗血清水平(法新社< 20 ng / ml v治疗< 20 ng / ml, ns;对法新社⩾20 ng / ml v未经处理的法新社⩾20 ng / ml, p = 0.0026)。风险的患者数量显示在括号。
讨论
干扰素的作用在预防丙肝病毒相关的肝硬化的并发症是有争议的。到目前为止,只有一个随机研究报告在肝细胞癌的发病率显著减少患者接受干扰素比未经处理的主题。4然而,这项研究已经受到许多批评5,18,24,25由于方法论上的缺陷。第一个报告之后,许多回顾性研究旨在评估干扰素对丙肝病毒的长期结果的影响相关的肝硬化发表-但是他们的结果在很大程度上是不一致的。这可以解释,至少在某种程度上,通过不同的设计,舞台上的疾病,持续跟进,类型的干扰素,治疗和进度。然而最有可能这种差异的主要原因来源于许多回顾性研究的局限性,如敏感性、干预,选择偏见,可能使结果不可靠。26一个随机临床试验是“黄金标准”,但这可能不是可行的从实用和伦理的观点。15,18,25因此,探讨干扰素治疗对生存和发展的影响的临床并发症在丙肝病毒相关的肝硬化,我们决定执行non-randomised前瞻性对照试验。病人在我们的研究人群是齐次的招聘标准,舞台肝病的条目,跟进(所有患者招募和评估在同一部门),和治疗(治疗所有患者接受相同类型的干扰素为12个月,如果容忍,并没有病人接受任何招生辅助治疗)。虽然这项研究是不随机,我们试图减少敏感性和选择偏见不含酒精中毒患者和匹配的对照组成员根据潜在的混杂变量。26尽管如此,两组的基线特征(血清ALT,α胎蛋白水平,血小板数,和食管静脉曲张)被证明不是相似(表1)。然而,基于多元分析的结果确定临床并发症的独立预测因素,这种差异不应该影响我们的结果。事实上,在不均变量中,只有α胎蛋白⩾20 ng / ml,食管静脉曲张的存在证明是肝细胞癌发展的独立预测指标。因此,未经治疗的患者产生的风险高的食管静脉曲张应该有点平衡的高患病率α胎蛋白⩾20 ng / ml中发现病人治疗。最后,检查潜在的混杂因素,我们使用多元统计技术在数据分析。
本研究中使用的干扰素治疗计划不符合现有的指导方针。27,28然而,它应该记住这项研究始于1992年,当时没有建立经验治疗肝硬化患者。因此,我们选择了不断升级的计划来减少潜在危险由于干扰素诱导的副作用。尽管如此,治疗成功率密切匹配,获得使用治疗符合当前的指导方针。事实上,管理干扰素诱导持续在10%的病人和生化反应的耐受性良好。这些结果符合最近的几家大型研究相结合的分析方法进行丙肝病毒相关的肝硬化患者,而在9%的情况下取得了持续的生化反应。29日
我们的研究表明,肝硬化的自然历史没有明显影响干扰素治疗整体自由生存和事件处理和未经处理的患者之间没有什么差别。然而,应该注意的是,没有一个病人实现持续与干扰素治疗的反应或经历过任何并发症去世。预后因素而言,儿童得分的实验室参数基线(白蛋白、胆红素、凝血酶原活动)被发现为临床并发症的独立预后因素。
发现干扰素治疗不是生存或事件与改善自由生存与眉毛的结果和他的同事们在协议14和Eurohep回顾性多中心的分析。16相反,他们不同于其他报告。10,11,13潜在的偏见在个别研究可以解释这些差异。值得注意的是,在一些研究中,治疗和治疗患者的年龄和性别分布不均匀,这可能会影响结果。25此外,在回顾性研究、疾病严重程度可能影响资格干扰素治疗时我们使用疾病严重程度,根据儿童的评估分数,作为匹配的手段处理和未经处理的病人。
本研究中的一个重要的发现是累积发病率的显著降低干扰素治疗的患者相比,治疗肝细胞癌的患者。干扰素治疗和肝细胞癌的发展之间的联系也被证实了的多变量分析表明,干扰素治疗的缺乏是一个独立的因素与肝细胞癌的发展。干扰素治疗的影响是实现持续反应的患者中更为明显,据他人。6,12,15这些结果似乎与我们先前的回顾性分析5累积发病率20%的肝细胞癌患者用干扰素治疗后五年的跟进。这种差异不仅可以看做是不受控制的本质,研究还较低剂量的干扰素。有趣的是,在目前的研究中,观察肝细胞癌在关系或TRs接收低或中等累积剂量干扰素。这些观察结果表明,患者接受高剂量的干扰素和/或显示持续ALT正常化水平在跟进显著降低患肝癌的风险。
我们的研究的一个有趣的发现是观察,通过分层分析,干扰素是主要有效患者基底α胎蛋白血清⩾20 ng / ml,谁可以被认为是一个非常为发展肝细胞癌高危人群。30.,31日事实上,我们的数据表明,经过五年的随访,患者的肝细胞癌基底的累积发病率α胎蛋白血清⩾20 ng / ml在未经治疗的病人在治疗和66% 17%。考虑到困难在计划和执行一个随机临床试验,如上所述,这些数据表明,未来的试验旨在评估干扰素的疗效在预防肝细胞癌可能在选择进行高危病人的人口。
总之,我们的研究表明,干扰素治疗似乎并没有影响整体或事件自由生存的丙肝病毒相关的肝硬化患者虽然似乎防止或延缓肝细胞癌的发展。然而必须指出,所有患者取得了持续响应幸存和随访期间没有出现任何并发症。
确认
本研究支持的武器(每la Associazione Ricerca sulle Malattie Epatiche) c / o Semeiotica说,40138年通过Massarenti 9日博洛尼亚(意大利)。作者感谢佛朗哥Trevisani医学博士的专业协助。他们感谢Maurizio Biselli博士Loriana Di Giammarino,医学博士和Francesco Felline,医学博士,技术支持。
略语
- 丙肝病毒
- 丙型肝炎病毒
- 干扰素
- 干扰素
- ALT
- 丙氨酸转氨酶
- μ
- 大型单位
- SRs
- 持续的生化反应
- TRs
- 短暂的生化反应
- 关系,
- 无