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摘要
背景肝豆状核变性是一种罕见的疾病，以严重的肝功能不全为先兆，紧急肝移植被认为是唯一有效的治疗方法。
目标报告17例威尔逊氏病伴严重肝功能不全患者的特征，并在研究的第二阶段评估早期给予d -青霉胺的治疗方案的疗效。
病人连续研究了17例威尔逊氏症患者。在研究的第一阶段(直到1979年)，没有患者接受d -青霉胺。在第二阶段(1979年以后)，所有入院时无脑病的患者都接受d -青霉胺治疗。
结果在第一阶段观察到的4例入院时没有脑病且未接受d -青霉胺治疗的患者进展为脑病并死亡。在第二阶段连续观察的13例患者中，2例入院时患有脑病的患者未接受d -青霉胺治疗并进行了移植。其余11例患者均接受d -青霉胺治疗。其中10例患者在不需要移植的情况下存活下来，并在没有肝功能不全的情况下复发为代偿性肝病。1例患者肝功能不全进展，必须进行肝移植。
结论在大多数以严重肝功能不全和入院时无脑病为前兆的威尔逊氏病患者中，早期给予d -青霉胺与不进行移植的生存相关。这些结果提示在脑病发病前早期诊断这种类型的威尔逊氏病的重要性，并有利于早期给予d -青霉胺，在大多数情况下可以避免移植。
- 威尔逊氏病
- 急性肝衰竭
- 肝移植
- 肝性脑病
数据来自Altmetric.com
威尔逊氏病通常诊断于表现为神经精神障碍或与慢性肝病相关表现的患者。初次表现与急性肝损伤相似的情况很少。1 - 4值得注意的是，威尔逊氏病首先表现为严重肝功能不全的患者转归较差。在这些患者中，大量肝细胞坏死可在几天或几周内导致急性肝衰竭。除了急性肝衰竭外，肝细胞坏死还会导致铜大量释放到血液中，从而导致急性溶血性贫血。
d -青霉胺是慢性肝病患者的首选治疗药物，一般认为对急性肝衰竭患者无效，建议紧急肝移植。5 - 9然而，这一假设缺乏有力的证据。
本研究的目的是分析连续17例肝豆状核变性伴严重肝功能不全患者的临床特征和结局，并评估在无脑病的肝豆状核变性患者中系统给药d -青霉胺的结果。
病人
本研究共纳入1969年1月至1999年5月收治的17例患者(男5例，女12例)。14名患者被送往Hôpital法国博戎。以色列哈大沙大学医院收治了两名患者，然后转诊到Hôpital Beaujon。一名患者被瑞士Hôpital Cantonal de Genève收治。这些患者符合以下三个标准。首先，症状出现在入院前不到两个月。其次，再生性溶血性贫血，定义为血红蛋白低于11克/分升，网织红细胞计数>为15万/毫米3.在住院期间第三，入院时凝血酶原低于正常的50%。
威尔逊病的诊断基于以下标准。在所有患者中，排除了肝损伤的其他原因。特别是，A、B、C型肝炎病毒感染的血清学标记物缺失(在所有有可用检测结果的患者中)，而且抗细胞器抗体缺失。12例患者铜蓝蛋白浓度较低，其余5例正常。所有患者尿铜量均在5 μmol/24小时以上(正常<0.5 μmol/24小时)。13例患者出现Kayser-Fleischer环。9例患者的家族史提示有威尔逊氏病，其中5例有一级父母血缘关系，4例患者的兄弟姐妹有威尔逊氏病。12例被测患者肝脏铜浓度较高(高于5 μmol/g干重)。个别结果见表1．
平均年龄16.6岁(8-22岁)。首次出现症状至入院的平均时间间隔为14天(范围1-60天)。首发表现为乏力、厌食、腹痛、发热、黄疸。入院时，所有患者均存在黄疸。4例腹水，8例发热，2例脑病。入院时没有脑病的15例患者中有5例随后发展为脑病。入院时，2例患者(16和17例)急性肾功能衰竭，血清肌酐水平分别为234和203 μmol/l。另外7例患者随后发生急性肾功能衰竭(1-6号和14号)。个别特征如表所示2．
肝脏组织学检查显示17例患者中有13例肝硬化。在没有肝硬化的4例患者中，组织学特征与慢性活动性肝炎一致，其中3例轻度纤维化，1例广泛纤维化。所有患者均出现炎症浸润、脂肪变性和肝细胞坏死。
在本研究的第一阶段，1979年以前，我们机构收治的以严重肝功能不全为先期的威尔逊氏病患者没有给予d -青霉胺，因为我们认为(在文献中普遍认为)这种药物无效。在本研究的第二阶段(1979年至1999年)，为了评估d -青霉胺的潜在疗效，我们系统地给以严重肝功能不全为先期的威尔逊氏病患者使用该药物，前提是他们入院时没有脑病。确实，在肝性脑病患者中，紧急肝移植被系统地考虑。因此，两组患者被确定。第1组包括4名患者(编号1 - 4)在第一期入院，未给予d -青霉胺;第2组包括第2期入院的13例患者(5-17例)。这13例肝性脑病患者中有2例(第5和第6例)入院时未接受d -青霉胺治疗，根据我们的政策考虑进行紧急肝移植。其余11例患者(7-17号)在入院后48小时内接受高剂量d -青霉胺治疗。初始剂量为300mg /天，20天内逐渐增加至2400mg /天。
结果以平均值(SD)表示。统计分析使用学生的t和费雪的精确测试p值< 0.05为有统计学意义。
结果
第一组患者年龄(12.7(3.3)岁)明显小于第二组(17.8(3.1)岁;p < 0.05)。入院时平均凝血酶原水平(1组和2组分别为21.7(11.7)和33.7(9.4)%)，平均血红蛋白浓度(1组和2组分别为10(0.8)和8.8 (2.7)g/dl)，平均血清胆红素(1组和2组分别为159.7(32.2)和326.8 (361.1)μmol/l)，两组间差异无统计学意义。
1组4例患者入院时无肝性脑病。这4例患者入院后因肝功能不全加重而出现凝血因子下降。所有患者都在几天或几周内发展为脑病并死亡。根据我们在本研究第二阶段确定的政策，2组入院时患有肝性脑病的2例患者未接受d -青霉胺治疗，并列入紧急肝移植。这2例患者进行了移植，其中1例在移植后立即死亡。2组其余11例患者给予d -青霉胺治疗。其中1例患者(第14例)持续存在严重溶血性贫血，需要反复输血红细胞单位。尽管使用d -青霉胺，凝血酶原时间下降到正常的10%，并保持一个月不变。最终，患者在入院36天后出现肝性脑病。在神经状态没有明显改善的情况下进行血浆置换，她被列入紧急肝移植名单。 The patient was transplanted and survived. The remaining 10 patients in this group survived without the need for transplantation with a mean follow up of 6 years (range 3 months to 12 years). It is interesting to note that within the first seven days after D-penicillamine was started, prothrombin time continued to decrease from 31 (11)% to a nadir of 26 (11)% of normal. Thereafter, a progressive increase in prothrombin time was observed with an average of 41 (13)% of normal one month after admission. In parallel, mean serum bilirubin decreased from 298 (318) μmol/l at admission to 56 (32) μmol/l one month after admission. Patients were discharged from hospital on average 36 (15) days after admission (range 12–60 days). In all patients, prothrombin time was above 80% of normal within six months after admission. It is noteworthy that all returned to a state of compensated liver disease without hepatic insufficiency. Individual features are listed in table3.．
总体而言，2组患者在不进行移植的情况下存活的比例(10/13)明显高于1组(0/4)(p=0.01)。在接受d -青霉胺的患者中未观察到明显的副作用，在本系列中无需停止治疗和/或切换到曲恩汀。
讨论
本系列患者在入院前两个月或更短时间内均无症状，临床表现均类似急性肝损伤。标准诊断标准(即低血清铜蓝蛋白、高尿铜、Kayser-Fleischer环、提示威尔逊氏病的家族病史和高肝铜浓度)提供了证据，急性样肝损伤实际上与威尔逊氏病有关。然而，值得注意的是，所有这些患者都有潜在的慢性肝脏病变，以肝硬化为主。
人们普遍认为，除了威尔逊氏病最初表现为严重肝功能不全的患者接受特定治疗或进行移植外，其结果可能是迅速致命的。1，4，10 - 13因此，本研究第一期中未接受d -青霉胺且未接受移植的4例患者在入院后1个月内死亡也就不足为奇了。有趣的是，所有患者入院时均未出现肝性脑病，这表明无论最初的严重程度如何，此类患者的自然史均以肝功能的进行性恶化为特征，如果不给予特定治疗或不进行移植，则会导致脑病的发生和死亡。在这些威尔逊病患者中，潜在的慢性肝脏病变的存在可能是快速肝脏再生的重要限制因素，而肝脏再生是康复的必要条件。
本研究最重要的发现是，与第一阶段观察到的患者相比，第二阶段观察到的患者在大多数情况下有良好的结果。事实上，11名接受d -青霉胺治疗的患者中有10人在不需要紧急移植的情况下存活了下来。必须指出的是，在我们的系列中，平均凝血酶原、平均血红蛋白浓度、平均血清胆红素以及入院时脑病患者的比例在两组中没有显著差异。这些结果有力地表明d -青霉胺在2组患者的快速改善中发挥了重要作用。理论上，对照研究将是明确确定d -青霉胺在这种类型的威尔逊氏病中的疗效的唯一方法。然而，由于这是一种罕见的情况，对照研究将特别难以进行。此外，考虑到在该系列中观察到的d -青霉胺的有利影响，对照研究在伦理上存在问题。
d -青霉胺是一种铜螯合剂，它通过增加尿铜排泄来减少铜的体库。由于这一过程缓慢，在治疗开始后的几周或几个月，体内的铜库就会显著耗尽。因此，铜消耗本身似乎太慢，不能解释d -青霉胺给药后观察到的快速改善。除了d -青霉胺的螯合特性外，有人认为该药的疗效可能与铜对肝细胞的细胞毒性的快速降低有关。14，15最近在Long-Evans肉桂大鼠中进行的一项实验研究，在与人类威尔逊氏病基因同源的基因中发生突变，导致铜的积累，对d -青霉胺的性质提供了重要的见解。16Long-Evans肉桂大鼠在出生后的头几个月内自发地发生急性肝损伤，一半死于暴发性肝衰竭。在这项实验研究中，给健康或患病的动物注射d -青霉胺可以预防或逆转肝损伤。作者表明d -青霉胺阻止溶酶体富铜颗粒的形成或诱导溶溶，这是一种铜的形式，似乎对肝细胞特别有毒。与此同时，这种药物对铜在细胞质中与金属硫蛋白结合的影响很小，即使在相对高浓度的情况下，这种形式似乎也能很好地耐受。这项实验研究的结果有力地支持了我们在本系列文章中观察到的发现。
显然，Wilson病以严重肝功能不全为先征，经d -青霉胺治疗后病情好转的患者，在肝功能不全恢复后仍留下不可逆的慢性肝损害(大多数情况下为肝硬化)。因此，这些患者可能暴露于肝硬化的延迟性并发症，因此他们可能在初次发病几个月或几年后仍然是肝移植的潜在候选者。然而，必须指出的是，在我们的系列研究中，d -青霉胺治疗后病情好转的患者没有一例需要移植，随访时间为6个月至12年，这似乎反映了在持续使用铜螯合剂治疗时，由于威尔逊氏病引起的慢性肝脏病变没有进展。此外，即使在初步改善后必须进行择期肝移植，其风险也比紧急肝移植低。9
令人惊讶的是，在使用d -青霉胺后病情有所改善的10名患者中，没有人因为副作用而不得不停药或暂时停药。事实上，本系列中观察到的良好耐受性与其他系列中报道的10-20%的并发症率形成对比17对于这种明显的差异，除了偶然之外没有其他解释。然而，在其他系列中，相当比例的患者可能出现并发症。此类患者应暂时或无限期地改用其他铜螯合剂，如曲恩汀或四硫钼酸盐，这些药物似乎有不同的副作用。18然而，即使这些制剂被证明是有效的铜螯合剂，也没有证据表明它们具有与d -青霉胺相媲美的解毒性能。
总之，本研究结果表明，如果不给予d -青霉胺或肝移植，大多数以严重肝功能不全为预兆的威尔逊氏病患者可能发展为脑病和死亡。在脑病发生之前的早期阶段识别疾病是至关重要的，因为早期给予大剂量d -青霉胺可能与快速改善有关，避免了紧急移植的需要。然而，当首次表现出现后诊断延迟或病程太短时，入院时可能出现严重脑病、急性肾功能衰竭或败血症。在这种情况下，d -青霉胺可能无效。在决定对急性肝衰竭患者进行移植的同时，19我们建议凝血酶原时间下降到正常水平的20%以下，并且发生脑病应导致紧急肝移植。