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超过四分之一个世纪被广泛接受,绝大多数胃癌症出现通过多步过程从慢性胃炎与进步通过萎缩,肠上皮化生(IM),浸润性癌和发育不良。1语料库萎缩导致胃酸过少,这有利于形成致癌物质,而萎缩性胃炎和化生hyperproliferative州支持诱变。因此萎缩和化生通常被认为是癌变前的条件虽然协会的力量是有争议的。最近,它已被证实感染幽门螺杆菌胃致癌作用的主要风险因素,按照这个,感染已经直接与萎缩和即时通讯的发展。2 - 4这个姿势可以根除的问题”H幽门逆转这些癌变前的条件和中断atrophy-carcinoma序列?“为了回答这个问题一分之一必须了解这些条件的生物学和自然历史,然后探索逆转的可能性。
萎缩的本质
胃萎缩是传统(简单的)定义为“腺体的损失”。这种损失可能遵循与破坏腺体层或溃疡,更加频繁,由于长期炎症过程中多个腺单元分别进行破坏。然而,萎缩也可以被认为是“专业的丧失细胞”。在这个广泛的定义可以包括顶叶和首席(酶原)没有腺体破坏细胞。这样的部分或“pre-atrophy”被描述在人类自身免疫性胃炎5并经常遇到在自身免疫性胃炎动物模型6和慢性幽门螺杆菌感染。7后者在这些情况下壁细胞取代完整的由粘液腺管颈细胞内(跨国公司)。更有趣的是,部分损失的壁细胞和更换主要跨国公司是一个频繁但未发现在发炎语料库H幽门胃炎。8跨国公司最初认为是运输的细胞群之间的中间干细胞和完全分化的顶叶和首席细胞。然而,三叶草的曲目肽和生长因子由跨国公司表明,这是一种独特的细胞谱系,分享其他的属性胃肠道黏膜保护细胞谱系。9此外,很明显,跨国公司解释扩散的外观新腺体萎缩后形成的,所谓“幽门化生”。
有两种主要途径萎缩,一个干细胞舱和/或腺被破坏直接损伤或由于宿主炎性细胞反应,第二专业的选择性破坏上皮细胞发生时保存的干细胞。两种路线可能适用于慢性H幽门感染;一方面细菌毒素,或者更有可能的是,蛋白酶激活释放的多晶型物可能摧毁腺上皮细胞和干细胞10另一方面产生自身抗体与抗原表位的反应在质子泵壁细胞。11
肠上皮化生的本质
化生代表一个non-neoplastic细胞表型的变化,通常出现在应对持续的不良环境。改变表型是体细胞突变的结果在干细胞或表观遗传事件产生不同分化的子代细胞。随后出现的表型改变占主导地位的人口是选择压力的结果对微环境的改变。12,13基因表达的模式确定的控制下细胞表型是一个复杂的转录因子的层次homeodomain蛋白质是重要的成员。这些蛋白质本身的监管同源框基因的表达是关键的细胞分化和器官形成。14因此同源框基因Cdx-1和Cdx-2通常只表示在肠道,但相应的转录因子(Cdx-1蛋白质)是在我的腹部。15然而,这样的表达是否结果从干细胞的突变或表观遗传变化尚未确定。当然范围广泛的基因变化包括端粒减少,微卫星不稳定,和p53的突变,APC和k -拉IM中描述,甚至在发育不良的发生。16
我可以分为三个亚型,可能会有不同的组织发生和关系carcinogenesis-namely, I型(完成)相似小肠,II型(incomplete-goblet细胞化生)和类型III(不完整,“结肠”类型)。有趣的是,它是后者类型港口最多的基因变化17,18唯一的IM表型,为胃癌风险更高。19
可逆性可能吗?
在任何考虑的可逆性萎缩必须注意区分替换丢失的腺体和腺体内的专门细胞再生完整。在后一种情况下,干细胞舱是保存和删除一个有害因素可能导致壁和首席细胞的再生和修复的功能。这显然已经被证明在一个动物模型,撤军的药物引起的壁细胞的选择性损失是其次是壁黏膜的完整归还。20.腺体和它们相关的干细胞已经被完全摧毁,替代品将不得不来自相邻完整坑腺单位。在发展中哺乳动物的胃,乘法的腺体分泌酸的发生通过出芽的过程,重复、裂变和分离。21类似的过程是否发生在成人是有争议的。看来多数再生后腺损失涉及跨国公司血统,但有证据表明,尽管从少量的主题,表明完全恢复腺体分泌酸的可以按照萎缩。22当萎缩加上进一步化生逆转的范围是有限的。在IM坑腺单元取代了neocrypts干细胞室坐落,像正常的肠,隐窝的底部。虽然出芽intestinalised隐窝是一个截然不同的可能性是不大可能产生正常腺体分泌酸的安排,和只会导致化生的疫源地的扩张。
我更有可能是可逆的,如果它发展为一个适应不利的因素可以被识别和移除。例如,细胞因子在慢性炎症细胞,特别是Th2辅助淋巴细胞可能是负责“自适应”我H幽门感染。23当然,肠细胞不能被殖民的有机体,因此享受生存优势。然而,我可以有其他原因(例如,胆汁返流,高盐饮食,和酒精)其中一些可能作用表现为协同作用。这意味着,即使在H幽门感染对象,非感染因素可能引发或加速化生的变化。如果我是干细胞的稳定的体细胞突变的结果,直接粘膜环境的变化也许不能实现逆转。体细胞突变可能是一个因素在所有类型的IM中有趣的是,基因病变类型III IM类似发现在胃发育不良(上皮内瘤)。16日至18日,24这些研究结果加深了对潜在的可逆性的怀疑这种特殊亚型的IM。即使我是表观遗传变异的结果,例如那些导致甲基化的基因参与细胞分化,25逆转的范围可能会严格限制。
逆转的萎缩和肠发生吗?
有几个障碍可逆性的适当的评估,其中包括组织学的失败解释,抽样错误,“自然的回归”。当腺体层的深度渗透慢性炎性细胞,分离萎缩的腺体可以产生一个假的印象。解决炎症随后消灭H幽门会持续几个月,恢复正常腺体密度。这不是逆转萎缩,但组织学误解。同样,假设一些小粘膜样品代表整个高度怀疑在处理多焦点的过程。因此存在一些固有的困难比较萎缩和肠间基线和跟进内窥镜检查。最后,即使在没有治疗的情况下,所有的跟踪研究慢性胃炎在少数受试者显示明显的回归。在哥伦比亚,大型队列随访研究26“回归”利率的变化从萎缩到正常(或浅表胃炎)和从IM萎缩7.5和4.4/100人年,分别。虽然是一个整体净进展的重要性抽样误差引起这些结果强调。
鉴于抽样错误总是混淆组织学解释可能是认为间接措施的萎缩将会提供一个更准确的估计,但这种方法也有缺陷。现在明确的是,胃酸过少和血清胃蛋白酶原I和II比率的变化会导致语料库炎症。27因此一些深刻的胃酸过少患者显示根除后酸产量大幅度增加H幽门归因于解决炎症而不是再生的腺体分泌酸的。28
抽样误差在IM的评估更成问题。然而,靶向活检利润率的消化性溃疡和随后的“疤痕”清楚地表明,IM(通常的类型I和II)经常随着时间发展再生上皮和退化。29日
干预的前景是什么?
有这样的认识,H幽门在胃中扮演着中心角色致癌根除感染干预的概念变得越来越有吸引力。消除炎症将拥有自己的有益的结果,但萎缩和肠会回归吗?
发表研究可逆性的萎缩和化生根除H幽门已经产生了相互矛盾的结果。一般跟进的时间越长越有可能萎缩的研究将揭示回归,但变化很小的大小。最近的研究对IM状态的共识是,没有明显变化。更实质性的好处是声称在第一个报告随机干预试验的影响H幽门根除和膳食补充维生素C或β-carotene。30.这是胃癌高发地区进行(哥伦比亚)852感染受试者萎缩性胃炎和/或IM入口和活检,在36个和72个月后干预治疗。作者得出的结论是,消除H幽门产生“显著和显著增加率的回归前体病变”。但也获得了类似的相对风险的其他疗法孤独,像污点所指出的,31日这就是反干扰H幽门单独给予治疗有效,但没有传达(添加)当与维生素C或β-carotene受益。虽然结果是有前途的,吸干得出的结论是,鉴于缺乏一致性,调查结果进行解释时应特别谨慎。可能进一步升值时谨慎是呼吁,改变从IM基线多病灶的萎缩性胃炎在跟踪成为了一种“回归”根据组织学协议。
而萎缩的真正回归和IM取决于粘膜再生的能力,专业的腺体组织,至少适当的识别和消除的原因可能是将防止恶化。然而,很明显,萎缩和肠有许多causes-bile回流,饮食刺激,和自身免疫,以及H幽门感染。因此清除感染的可能不足以产生逆转。
似乎最有可能再生的正常分泌酸的腺体与替代真正的腺体萎缩后纤维化至少会是有限的。同样,恢复正常分化IM是不可能存在的稳定的突变干细胞。实际上,某些形式的萎缩和化生通过了一项“临界点”,无法逆转。在我看来,希望通过消除干预H幽门本身会导致重大的逆转萎缩和化生是不切实际的期望。然而,已经建立了一个更现实的结果。H幽门根除导致解决炎症,消除活性氧的DNA损伤,减少细胞营业额,增加酸产量hypochlorhydric主题,和逐步回归的抗坏血酸分泌胃液。这些证明后果可能是更重要的预防胃癌的希望逆转萎缩和化生。
略语
- 即时通讯
- 肠上皮化生
- 跨国公司
- 粘液颈细胞
引用
脚注
主要表达作者的观点和文章的编辑和编辑委员会。2022世界杯决赛32强