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在克罗恩病生存太久
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  1. 一迪萨博迪诺,
  2. G R CORAZZA
  1. 胃肠病学单位,IRCCS亲自马特奥
  2. 意大利帕维亚大学帕维亚
  1. 教授G R Corazza Unita di Gastroenterologia戴尔'Universita迪帕维亚IRCCS亲自马特奥,那里高尔基5,27100帕维亚,意大利。gr.corazza在{}smatteo.pv.it

http://dx.doi.org/10.1136/gut.49.1.6

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    见文章页35

    肠道炎症的结果错乱的先天和后天免疫机制巧妙地调节局部免疫反应。1这是克罗恩氏病和腹腔疾病的情况,这两个特征是粘膜淋巴细胞浸润,异常T细胞的激活,upregulation Th1细胞因子。2

    近年来另一块添加到纠缠难题的肠道炎症。细胞凋亡,高度控制细胞死亡的过程,3调节免疫和炎症反应通过限制扩张的激活T淋巴细胞和删除autoreactive T细胞克隆。4,5在肠粘膜级别,这个过程可能是特别相关的保证生理固有层的T细胞的激活,由于长期暴露在饮食抗原和外源性病原体,不会导致炎性组织损伤。否则,T细胞凋亡缺陷可能导致失控状态肠道炎症,并在腹腔疾病6和克罗恩病。7,8在前者,减少淋巴细胞凋亡被发现在上皮间的水平,6这个缺陷,有利于扩大上皮内淋巴细胞异常表型和限制,可能会先于耐火浇道9或T细胞淋巴瘤。10与腹腔疾病不同的是,克罗恩病的敏感性降低经历程序性细胞死亡影响固有层T细胞,已被证明是抗CD2介导细胞凋亡、7,可能是由于反的不平衡和proapoptotic监管bcl - 2基因产物和伯灵顿。8

    在这个问题上肠道,11伊藤等描述bcl - 2家族蛋白质含量、比例和相关性在外围和固有层T细胞与炎性肠道疾病患者(见页35)。他们扩大他们的以前的报告8通过研究纯化粘膜T细胞,包括Bcl-x的测量l,Bcl-x bcl - 2相关的l,伯灵顿表达水平。他们的研究结果表明,伯灵顿水平低和Bcl-x随之增加l伯灵顿比在固有层T细胞可能提供一个解释这些细胞的抗凋亡在克罗恩病。尽管本文并不完全是小说的主题,这些发现提出新的分子洞察一些可能的机制粘膜炎症在克罗恩氏病,理解可能潜在的新的治疗策略提供依据。

    如果肠道炎症伴有过度免疫细胞生存在克罗恩氏病,代理有能力增加T细胞凋亡,如图所示最近在实验结肠炎的封锁白介素(IL) -1212或il - 6反式信号通路,13可能特别有效治疗这种情况的一种形式。关键细胞因子il - 12在确定效应T细胞反应的结果,可能占主导地位的Th1反应在克罗恩病。14主要由单核细胞和巨噬细胞产生细菌,细菌的产品,或病毒、白介素促进Th1细胞分化。它最近已被证明,il - 12的抗体,抑制实验Th1介导结肠炎,似乎对他们的治疗效果的感应固有层通过Fas T细胞凋亡机制的依赖。12此外,当T细胞可能需要白介素保持水平的关键细胞内凋亡蛋白,anti-IL-12可能恢复淋巴细胞凋亡表达下调bcl - 2蛋白(无花果1一个)。12

    Potential strategies to hamper lymphoaccumulation by targeting defective T cell apoptosis in animal models of Crohn's disease. (A) Interleukin 12 (IL-12), produced by macrophages (M) in response to putative environmental factors, promotes differentiation of Th1 cells, which in turn upregulate macrophage IL-12 synthesis by releasing interferon γ (IFN-γ). Antibodies to IL-12 exert their therapeutic properties by reinduction of T cell apoptosis. (B) Soluble receptor of interleukin 6 (sIL-6R), released by macrophages, may complex with IL-6 and stimulate gp130 on the T cell surface, leading to a STAT-3 dependent cascade of antiapoptotic genes (Bcl-2 and Bcl-xL) and then to apoptosis resistance. Antibodies to IL-6R prevent this antiapoptotic pathway. (C) Tolerance induction following oral antigen administration may result in T cell production of transforming growth factor β (TGF-β) which mediates apoptotic deletion of T cells thus avoiding lymphoaccumulation.  
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    潜在的策略阻碍lymphoaccumulation针对缺陷T细胞凋亡在克罗恩病动物模型。(一)白介素12 (il - 12),由巨噬细胞(M)假定的环境因素,促进了Th1细胞的分化,进而可以上调巨噬细胞il - 12的合成释放干扰素γ(IFN-γ)。抗体reinduction白介素来发挥他们的治疗性质的T细胞凋亡。(B)的可溶性受体白介素6 (sIL-6R),巨噬细胞释放的,可能与il - 6和刺激gp130复杂的T细胞表面,导致STAT-3依赖bcl - 2级联抗凋亡基因(和Bcl-xl),然后细胞凋亡阻力。抗体IL-6R防止这种凋亡途径。(C)耐受诱导后口服抗原政府可能导致T细胞生产转化生长因子β(TGF-β)介导T细胞的凋亡删除从而避免lymphoaccumulation。 

    关于anti-IL-6受体的治疗效果,Atreya和同事13确定直接致病作用的复杂白介素及其可溶性受体(sIL-6R)克罗恩氏病和显示的治疗潜力这种形式的细胞因子信号中断。他们表明,固有层巨噬细胞释放sIL-6R可能复杂与il - 6和刺激gp130肠道固有层表面的T细胞,导致STAT-3依赖bcl - 2这样的级联抗凋亡基因和Bcl-xl然后细胞凋亡抵抗。通过阻断il - 6的反式信号通路,恢复T细胞对细胞凋亡导致抑制Th1介导结肠炎在几个慢性肠道炎症动物模型(无花果1B)。13促进固有层淋巴细胞凋亡也似乎是抗体的治疗效益的基础肿瘤坏死因子α在活跃的克罗恩病15但这种效应的机制是目前接受调查。

    最近的研究在粘膜反应T细胞受体(TCR)转基因小鼠的差别提出新颖的策略对这些异常T细胞生存的宽容感应口服抗原政府后,这可能是一个有前途的新方法治疗Th1 T细胞介导的实验性结肠炎和克罗恩病。16口服卵白蛋白(OVA) OVA-TCR转基因小鼠产生诱导T细胞生产转化生长因子β调解口服耐受过程中至少部分的特点是凋亡删除Th1 T细胞,两派尔集合淋巴结补丁和其他地区(无花果1C)。17

    总的来说,这些发现表明,未来的战略失败肠道炎症过度免疫细胞生存的差别应该包括对这些目标T细胞凋亡。然而,还需要进一步的研究来调查其他细胞因子参与组织损伤的作用,如IL-15、克罗恩病中高度表达18而且似乎保护粘膜T细胞凋亡。19只有通过定义复杂的连接的分子机制有缺陷的T细胞死亡将我们能够解决的问题在克罗恩病T细胞存活太久。

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