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摘要
背景假设饮用咖啡对结直肠癌有保护作用，这已得到病例对照研究的支持，但尚未在前瞻性队列研究中得到证实。然而，队列研究的数量很少，而且病例数量很少，对混杂变量的关注有限，重度咖啡饮用者的比例也很低。
方法我们研究了在随访开始时未患癌症的瑞典女性大群体队列的数据，这些女性饮用咖啡的范围很广，有许多潜在混淆变量的信息，病例数量比以往任何关于咖啡饮用和结直肠癌的队列研究都要多。
结果在对61463名年龄在40-74岁的女性平均9.6年的随访中，我们观察到460例结直肠癌(291例结肠癌，159例直肠癌，10例双部位癌症)。我们发现喝咖啡与结直肠癌风险之间没有关联。每天喝4杯或4杯以上与不喝的风险比为1.04(95%置信区间0.63-1.69;P为趋势0.84)。对于远端和近端结肠癌和直肠癌的研究结果相似。
结论最近发表的关于喝咖啡有保护作用的肯定结论可能为时过早。对于寻求咖啡饮用建议的患者，有证据表明，适度甚至大量饮用咖啡可能不会影响结直肠癌的风险。
- 结直肠肿瘤
- 队列研究
- 喝咖啡
数据来自Altmetric.com
大多数关于饮用咖啡与结直肠癌风险之间关系的研究得出的证据使一些研究人员得出结论，这些数据令人信服地支持咖啡具有保护作用。1由于咖啡是一种常见的接触，而结直肠癌是发达国家最常见的癌症之一，2这一问题具有公共卫生重要性。在最近的一项元分析中，3.病例对照研究通常显示出一致的反向关联，而队列研究不支持保护作用。然而，研究这种关联的队列研究很少，而且往往只有少数病例，对潜在混淆变量的关注有限。3.此外，按地理区域汇总的结果显示，与南欧和美国进行的研究相比，北欧研究的反相关性更强。3.这种地理差异与斯堪的纳维亚半岛咖啡消费的较高范围是一致的4这表明，在一些队列研究中，接触咖啡的范围可能太窄，无法检测出真正的保护作用。
我们检查了来自瑞典大人群的前瞻性队列女性的数据，这些女性有广泛的咖啡消费，许多潜在混淆变量的信息，比以往任何关于咖啡消费和结直肠癌的研究都要多。
方法
瑞典乳房x线摄影筛查队列
从1987年到1990年，在瑞典中部的两个县引入了以人口为基础的乳房x光检查计划。在Västmanland县，所有在1917年至1948年之间出生的妇女都收到了1987年3月至1989年3月期间接受乳房x光检查的邮寄邀请(n= 41786)，并附有一份6页的问卷;33735名女性(76%)返回了完整的问卷。在乌普萨拉县，所有1914年至1948年出生的妇女都被邀请参加筛查，并在1988年1月至1990年12月收到了相同的问卷(n= 48517);34 916名女性(72%)返回了完整的问卷。因此，源人群中66651名(73.8%)女性在乳房x光检查前完成了问卷调查。这些问卷包括年龄、体重(kg)、身高(cm)、教育程度和饮食。
在目前的分析中，我们排除了年龄在40-74岁以外的女性(n=165)，丢失(n=707)或身份证号不正确(n=415)，以及问卷上没有日期的女性(n=608)，由于搬离研究区域而丢失日期的女性(n=79)，或没有死亡日期的女性(n=16)。在进一步排除了793名极端能量摄入估计(低于或高于平均值±3sd对数)的女性e换算成卡路里)，研究对象限制在63868名女性。通过与瑞典癌症登记处的联系，我们确定并排除了除非黑素瘤皮肤癌以外的所有既往癌症诊断的女性(n=2405)。因此，在随访开始时，研究队列包括61463名女性。
膳食评估
参与者被问及在过去六个月里，他们平均多久喝一次咖啡和其他66种常吃的食物。对于咖啡消费，使用了8种预定义的频率类别，包括:“从不/很少”、“每月1-3杯”、“每周一杯”、“每周2-3杯”、“每周4-6杯”、“每天一杯”、“每天2-3杯”和“每天4杯或更多杯”。为了计算营养，根据从研究人群中随机选择的213名女性5922天的称重食物记录的平均值，使用了特定年龄的份量(40-52岁，53-65岁，66-74岁)。根据瑞典国家食品管理局(Swedish National food Administration)的数据，计算营养素摄入量的方法是将每单位食物的食用频率乘以指定部分的营养素含量。5基于自我报告食物频率的膳食评估的有效性在队列中129名女性的子样本中进行了评估。在间隔3-4个月的4天、7天的时间段内，每位参与者称重并记录所有食用的食物。咖啡消费的效度估计是通过食物问卷和食物记录之间的Pearson相关系数来衡量的(r= 0.54)。
结肠癌和直肠癌病例的鉴定和队列随访
在1998年12月31日之前，通过将这两个县的结肠癌和直肠癌诊断计算机化区域癌症登记册与队列进行匹配，确定了侵袭性结肠癌和直肠癌病例。区域癌症登记册的质量控制是通过在该区域的病理部门检索病例和研究1987-1994年随访期间所有报告的个人医疗记录进行的。结直肠癌随访的完整性被记录为98%，国家癌症登记处作为一个整体的完整性也是如此。6结肠癌被定义为发生在腹腔腹膜轮廓以上的癌症，直肠癌被定义为发生在腹腔腹膜轮廓以下的癌症。近端结肠癌定义为发生于盲肠至脾屈曲的结肠癌(n=118)，远端结肠癌定义为发生于降结肠至乙状结肠的结肠癌(n=101);72个地点不明。通过瑞典死亡登记确定队列中的死亡日期，通过将队列与计算机化和不断更新的瑞典人口登记相匹配获得离开研究地区的日期。这项研究得到了乌普萨拉大学医院伦理委员会和卡罗林斯卡研究所地区伦理委员会的批准。
统计分析
Cox比例风险模型用于评估与侵袭性结直肠癌发生相关的不同解释变量的95%置信区间(CI)的风险率比。随访在死亡之日、移出研究区域之日或随访期结束时(1998年12月31日)进行审查。多元模型包括5岁年龄组的年龄、身体质量指数(四分位数)、教育水平(低于高中、高中和大学)、能量、总脂肪、膳食纤维、钙、维生素C、叶酸、维生素D、红肉和酒精摄入量的四分位数。作为趋势检验的基础，分数是由分类变量的中位数构建的。
结果
在对61463名妇女(588 270人年)平均9.6年的随访中，我们观察到460例结直肠癌事件(291例结肠癌，159例直肠癌，10例结肠癌和直肠癌同时发生)。诊断结肠癌和直肠癌的平均年龄分别为67岁和68岁。略多于18%的人每天喝四杯或更多的咖啡，大约78%的人每天喝两杯或更多的咖啡1)．喝咖啡会摄入更多的卡路里、红肉、钙和酒精，而维生素C和叶酸的摄入量则较低。咖啡消费量最高的受试者的中位年龄略低于咖啡消费量较少的受试者的中位年龄。在咖啡消费组中，脂肪摄入的中位数和身体质量指数没有明显的差异。
在年龄调整或多变量调整模型中，饮用咖啡与降低结直肠癌风险无关(表2)2)．由于某些接触类别的病例较少，原本的8个咖啡消费群体被分解为4个。在折叠数据中，最高暴露率(4杯/天)与最低暴露率(<1杯/天)的年龄调整比率为1.09 (95% CI 0.74-1.61;p为趋势0.73)，多变量调整率比为1.04 (95% CI 0.70-1.54;P为趋势0.95)。使用最初的8个类别，最高接触(4+杯/天)与最低接触(从不或很少)的年龄调整比率为1.11 (95% CI 0.68-1.81;p为趋势0.97)，多变量调整率比为1.04 (95% CI 0.63-1.69;P为趋势0.84)。同样，我们在原始数据或汇总数据中也没有发现结肠癌(全部、近端或远端)或直肠癌的相关性(显示多变量调整数据)。对年龄层(5岁年龄组)、体重指数(四分位数)、酒精、脂肪、纤维、叶酸、维生素C和维生素D的能量调节摄入量(四分位数)进行了检查，没有观察到咖啡摄入量与结直肠癌之间的关联(未显示)。
在其他分析中，咖啡因总摄入量最高四分位数与最低四分位数的多变量调整率比为1.10 (95% CI 0.80-1.51;P为趋势0.91)。饮茶与结直肠癌风险无显著正相关，但与咖啡相比，饮茶相对较低。为了消除由于临床前未诊断的结直肠癌导致的咖啡消费量变化可能影响我们的结果的可能性，我们在排除了随访前三年发生的病例后进行了分析。这种排除并没有改变我们的结果。
讨论
在我们以人群为基础的前瞻性队列研究中，咖啡消费范围广泛，迄今为止研究的病例数量最多，我们发现咖啡消费与总结直肠癌、近端或远端结肠癌或直肠癌的风险之间没有关联。与从不或很少喝咖啡的人相比，每天经常喝四杯或四杯以上咖啡的人患结肠直肠癌的风险并没有降低。对潜在混淆变量的统计调整并没有改变这一发现。在亚组分析中，我们没有发现与咖啡消费量的关系随年龄、体重指数或各种饮食因素而变化的证据。
在最近的一项元分析中，3.在五个病例数为126 - 269的队列研究中，“高”与“低”咖啡消费的计算相对风险为0.97 (95% CI 0.73-1.29;P为趋势0.83)。相反，12个病例对照研究的计算相对风险，包括瑞典的一项研究，7为0.72 (95% CI 0.61-0.84;P表示趋势<0.001)。17项队列和病例对照设计研究的计算相对风险为0.76 (95% CI 0.66-0.89;P代表趋势<0.001)，反映了更多病例对照研究的反向关联。研究设计导致不同结果的原因尚不清楚，但可能与由于对消化有不良影响而导致病例中咖啡摄入量的变化有关。8 - 10除了我们的研究之外，荟萃分析后报告的另一项前瞻性队列研究(185例结直肠癌病例)的结果显示，喝咖啡与结肠癌或直肠癌之间没有显著相关性。11
研究设计结果的差异似乎不太可能用咖啡冲泡方法的差异来解释。在这段时间里，过滤或煮沸已经不再是煮咖啡的流行方法，来自病例对照研究的结果显示，喝咖啡和结直肠癌风险之间没有明显的关联趋势。3.此外，在我们收集数据的同一时间段内，对咖啡消费的评估显示，在之前瑞典同一地区的病例对照研究中，7我们会怀疑酿造方法是类似的。煮咖啡，而不是使用咖啡过滤器，10年前在瑞典最北部地区的居民中很流行。12在美国的病例对照研究中也发现显著的负相关13和意大利14在未过滤咖啡消费被认为是很少的时期。15，16然而，酿酒方法与结直肠癌的关系尚未得到正式研究，进一步研究这一问题可能会提供信息。
我们研究的优势包括我们队列的大样本量和基于人群的设计，对大多数结直肠癌病例的特异性亚位点诊断，以及瑞典癌症登记系统随访的完整性。未确诊的早期结肠癌或直肠癌不太可能改变了咖啡的摄入量，因为在排除了随访前三年发生的癌症病例后，我们也没有发现任何关联。此外，大量的病例使我们能够以合理的统计能力检查人群亚组和结直肠癌子位点之间的相关性。在我们的研究中，暴露的前瞻性评估消除了选择性回忆的信息偏差，这是对病例对照研究有效性的潜在威胁。我们的数据受到一定程度的测量误差的影响。这种非差别错误分类往往会降低相对风险估计17但很难解释队列研究和病例对照研究之间的差异。我们不能排除饮用咖啡的微弱影响，尽管我们的发现与其他队列研究的一致性表明，不太可能有强烈甚至中等的保护作用。
我们无法调整运动的相对风险估计值，因为基线时没有收集这些信息。能量摄入是身体活动的一个近似指标，18在我们的数据中与结直肠癌无关，我们的结果没有因能量摄入或体重指数的影响而改变。此外，饮用咖啡最多的人的身体质量指数中位数与饮用咖啡最少的人相似，能量摄入中位数也更高，这表明饮用咖啡最多的人的身体活动更多。
另一方面，我们的67项食物频率问卷可能无法非常精确地估计能量摄入，因此对总热量摄入的调整可能无法完全解释由于能量摄入或身体活动造成的人与人之间的差异。因此，这些因素可能存在一些残留的混杂。由于缺乏吸烟方面的信息，我们的数据也很有限。在瑞典女性中，吸烟与结直肠癌风险之间没有关联，这可能是因为瑞典女性长期吸烟的比例较低。在1967年至1971年期间基于人群的吸烟评估中，191万多名女性中只有23人每天吸烟超过20支，在这一组中没有观察到与结直肠癌的关联。此外，在挪威的一项前瞻性研究中，吸烟的统计对照并没有改变咖啡的负面结果，20.在另一项控制吸烟的前瞻性队列研究中，也没有观察到饮用咖啡与吸烟有统计学意义的关联。21然而，我们不能排除由于吸烟在我们的数据中造成一些混淆的可能性。
总之，我们的研究结果基于一项大人群队列研究，涉及咖啡消费的范围广泛，迄今为止检查的病例数量最多，不支持与结直肠癌呈负相关。因此，最近发表的关于饮用咖啡的保护作用的肯定结论1也许为时过早。越来越多的公众意识到饮食因素，如咖啡，在疾病病因学中的潜在作用。对于寻求咖啡饮用建议的患者，有证据表明，适度甚至大量饮用咖啡不太可能影响结直肠癌的风险。
致谢
这项研究得到了瑞典研究规划和协调委员会以及瑞典癌症协会的资助。