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临床警报
甲氨蝶呤:克罗恩病的有效替代品?
免费的
  1. 霍桑
  1. 威尔士大学医院
  2. Heath Park, Cardiff CF14 4XW，英国Barney.Hawthorne在{}UHW-TR.wales.nhs.uk

http://dx.doi.org/10.1136/gut.49.1.9

数据来自Altmetric.com

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    研究人员还在继续寻找安全有效的长期治疗方法，以改变侵袭性克罗恩病的病程，减少频繁手术或长期使用皮质类固醇的需要。硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤仍然是最广泛使用的免疫调节剂，但需要替代品，特别是对于10%不能耐受这些药物的患者。甲氨蝶呤多年来一直用于治疗克罗恩病1 - 3一项对照试验显示对活动性皮质类固醇依赖疾病有好处4然而，它仍然没有被广泛使用。可能的原因包括担心毒性(特别是肝纤维化、超敏性肺炎和致畸性)，需要肠外给药，以及缺乏长期获益的证据。

    费根和同事最近发表的文章5提供关于甲氨蝶呤长期作用的重要信息。虽然从论文的标题上看不太明显，但这实际上是一项安慰剂控制的停药研究，研究对象是76名患者，他们在每周肌注甲氨蝶呤25 mg，持续4-6个月后达到缓解(由克罗恩病活动指数判断)。40名患者每周肌肉注射甲氨蝶呤15毫克，其余患者接受安慰剂注射，持续40周。甲氨蝶呤治疗组(65%)的缓解期明显高于未治疗组(39%)。维持治疗的好处当然是在高度选择的一组患者中，这些患者已经表现出对甲氨蝶呤的反应性，并且也能耐受更高剂量的药物(17%之前退出了25mg的研究4)．也许不出意料，维持剂量耐受性良好，只有一次因恶心而停药，没有一例因白细胞减少或肝功能异常而停药。

    有了最近增加的对照证据，总结一下我们目前对氨甲蝶呤治疗克罗恩病的认识是合适的。累积剂量达到5克不会造成肝毒性，6，7并且不需要常规的肝活检。甲氨蝶呤每周服用一次，因为每日服用会增加中毒的风险。每日1毫克叶酸可减少血液毒性。副作用很常见，特别是恶心和头痛，但通常是轻微的，与剂量有关，只有10%需要停药。3.咳嗽或呼吸困难应引起怀疑肺炎，但这并不常见(1-2%)，如果立即停用甲氨蝶呤，通常用皮质类固醇治疗。

    小肠克罗恩病患者口服吸收不减少8但吸收是高度可变的，也是剂量依赖性的，当剂量从每周7.5 mg增加到15-20 mg时，生物利用度平均降低13.5%。9有轶事证据表明反应的剂量阈值，但没有证据表明剂量高于25毫克是有益的。反应者应改用口服给药，并应继续使用最低有效剂量;如果患者因低剂量而复发，增加剂量或从口服治疗改为肌注治疗是合乎逻辑的。

    现在有强有力的证据表明甲氨蝶呤在克罗恩病中的作用，但仍有许多问题。它比嘌呤类似物起作用更快吗?(唯一一项面对面的研究并没有显示出这一点。10一开始总是需要肌肉注射吗?应答者的治疗应该持续多长时间?理论上对恶性肿瘤的关注仍然存在于所有长期的免疫抑制。虽然总体耐受性与嘌呤类似物相当，但甲氨蝶呤仍将是我的第二选择，特别是对女性，因为其致畸性。然而，它是一种有用的替代品，经过仔细监测和剂量调整，值得更广泛地使用。

    参考文献

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    问题

    在接受甲氨蝶呤治疗后病情缓解的克罗恩病患者中，继续服用甲氨蝶呤是否会延长缓解期?

    设计

    随机双盲试验，持续治疗或停药40周。

    设置

    北美的七个大学医疗中心。

    病人

    76例既往患有慢性活动性克罗恩病且无甲氨蝶呤毒性危险因素的患者，已成功完成甲氨蝶呤注射疗程(每周肌肉注射25mg，持续16周)，招募时克罗恩病活动指数为150或以下且未服用强的松。

    干预

    患者被分配到每周肌肉注射15毫克甲氨蝶呤或安慰剂注射组，持续40周。

    结果测量

    主要结局是克罗恩病复发的发生，定义为CDAI增加至少100或需要强的松或抗代谢物，或两者兼有，以缓解复发症状。需要强的松是次要结果。

    结果

    在125例患者中，38例患者拒绝同意。在76例符合条件的患者中，23例来自之前的随机试验，53例来自开放标签研究。在40周时，65%(26/40)的甲氨蝶呤治疗患者仍处于缓解状态，而接受安慰剂注射的患者为39% (14/36)(p=0.04，复发风险绝对降低26%，95%置信区间4-48%)。安慰剂组缓解期的中位数为22周，而甲氨蝶呤组缓解期超过40周。甲氨蝶呤组28%(11/40)需要强的松，而安慰剂组58%(21/36)需要强的松(p=0.01)。甲氨蝶呤组出现恶心和呕吐的频率更高(40%)v25%)，但其他副作用在两组中同样常见。没有患者出现严重到需要停用甲氨蝶呤的白细胞减少，甲氨蝶呤组没有患者出现严重不良事件。

    结论

    甲氨蝶呤给予40周，每周肌肉注射15毫克，维持缓解，耐受性良好，似乎是安全的。