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幽门螺杆菌
的意义cagA + 幽门螺杆菌在返流性食管炎
免费的
  1. V J Warburton-Timms一个，
  2. 一个Charlettd，
  3. R M Valorib，
  4. J S风浪的c，
  5. N一个牧羊人c，
  6. H巴尔b，
  7. C A M麦克纳尔蒂一个
  1. 一个英国格洛斯特郡皇家医院公共卫生实验室b英国格洛斯特皇家医院格洛斯特消化病学小组c英国格洛斯特郡皇家医院组织病理学部d英国伦敦科林代尔大道61号PHLS统计单位
  1. C A M McNulty博士，公共卫生实验室，格洛斯特郡皇家医院，大西路，格洛斯特GL1 3NN。jwhiting在{}phls.nhs.uk

摘要

背景幽门螺杆菌是一种与溃疡、消化不良和腺癌相关的胃十二指肠病原体。最近的初步研究表明H幽门可能对食道腺癌有保护作用。此外，菌株H幽门由细胞毒素相关基因A (cagA)与食道腺癌呈显著的负相关。考虑到cagA+H幽门这些菌株可能对食管癌的前体食管炎有保护作用。

目标本研究的目的是调查cagA+H幽门内窥镜检查证实是食管炎。

病人研究组包括1486例常规上消化道内窥镜检查患者。

方法在内镜下评估食管反流疾病的证据，并根据标准方案分级。胃活检标本的培养和组织学测定H幽门的地位。的患病率cagA采用抗体特异性ELISA (Viva diagnostics，德国)进行鉴定。

结果663/1485(45%)和120/312(38%)食管炎患者存在幽门螺旋杆菌。499/640(78%)中发现抗caga抗体。H幽门积极的病人。同样，在422/521(81%)正常食管患者中，42/60(70%)轻度食管炎患者中，24/35(69%)中度食管炎患者中，11/24(46%)重度食管炎患者中发现抗caga抗体。感染大肠杆菌的患者发生严重食管炎的风险明显降低cagA+H幽门校正混杂变量后(优势比0.57,95%置信区间0.41-0.80;p = 0.001)。

结论这些结果表明，感染cagA+H幽门可以预防食道疾病

  • 幽门螺杆菌
  • cagA+
  • gastro-oesophageal返流性疾病
  • 食管炎
  • 食管腺癌
  • 食管裂孔疝

  • 本文中使用的缩写

    cag
    细胞毒素相关的基因
    cagA,细胞毒素相关基因A
    拜,致病性岛
    GORD
    gastro-oesophageal返流性疾病
    非甾体抗炎药
    非甾体抗炎药物
    PPI
    质子泵抑制剂
    洛杉矶
    下食管括约肌

    • http://dx.doi.org/10.1136/gut.49.3.341

    来自Altmetric.com的统计

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      幽门螺杆菌是一种重要和普遍存在的胃十二指肠病原体，与溃疡、消化不良和腺癌相关。1，2促进…发展的环境H幽门相关疾病包括宿主和环境的影响以及感染品系的特征。3.

      明显的胃十二指肠疾病与明显毒性的感染尤其相关H幽门具有细胞毒素相关基因(cag)致病性岛(PAI)的菌株。4cag PAI是一段与染色体其他部分相比具有独特核苷酸组成的DNA片段，包含被认为与发病有关的基因。与H幽门其他染色体序列的鸟苷和胞嘧啶含量为38-45%，cag PAI为35%。5cag PAI含有细胞毒素相关基因A (cagA)．6

      cagA在英国约70%的菌株中都存在。7病人感染了cagA+H幽门患十二指肠溃疡和胃腺癌的风险较大。8H幽门表达cagA也有助于显著的胃炎症和细胞因子的产生。9抗caga抗体通过a预测感染cagA+压力。CagA蛋白可能是一种表面表达蛋白，或者是刺激增强的局部炎症反应所必需的输出机制的一部分cagA+感染。5

      的作用H幽门胃食管反流病(GORD)的研究最近才得到重视，很大程度上是因为H幽门与正常人群相似。10然而,消灭H幽门患有十二指肠溃疡的患者可能会促进反流性食管炎，从而增加患食管/胃贲门腺癌的风险。11H幽门与cagA基因在食道腺癌患者中明显不那么普遍。12消化性溃疡和远端胃腺癌的减少与胃溃疡和胃腺癌发病率的下降平行H幽门发达国家的感染。13与此同时，食管腺癌、巴雷特食管腺癌、食管远端腺癌和胃近端腺癌的发病率也呈流行趋势，14这表明H幽门可以预防这些食道疾病，包括那些易患癌的疾病，如巴雷特氏食道。事实上，在一项嵌套病例对照研究中，巴雷特食管和食管腺癌不太常见H幽门被感染的病人。15

      我们的研究旨在评估cagA+H幽门在一组未选择的大队列患者中进行上消化道症状调查，并通过内窥镜证实食管炎。这些信息是在质子泵抑制剂(PPIs)广泛使用之前收集的。

      方法

      病人

      格洛斯特郡皇家医院开放内窥镜检查服务已有20年。1986年的一项研究H幽门对1486例上消化道疾病患者进行了上消化道内镜检查，因此形成了一个理想的队列来检查上消化道疾病的作用H幽门的GORD。内窥镜检查由胃肠病学顾问医生、外科医生、实习胃肠病学医生、全科胃肠病学医院执业医生和临床助理进行。检查结束后，所有内窥镜医生立即填写详细的内窥镜检查报告。这已经在科室中例行使用了几年，所有的内窥镜医生都受过培训，熟悉分级。内窥镜医生记录食管形态为正常，轻度食管炎(食管脊上明确的轻度红斑性炎症)，严重食管炎(合并炎症伴浅表溃疡)，或中度食管炎(中度或合并炎症，无溃疡)。这种评级是基于黑石集团描述的体系。16裂孔疝、静脉曲张、贲门失弛缓症、念珠菌病或运动障碍均为正常。食管溃疡、狭窄和长段Barrett食管(食管括约肌上方2厘米的同心柱状上皮)被认为是严重食管炎的证据。短段巴雷特的存在，一个实体在1986年没有很好地识别，没有记录。从所有患者的胃活检标本在幽门5厘米和存在H幽门通过组织学、微氧培养和活检脲酶试验评估感染情况。

      组织病理学检查

      两份胃活检标本置于10%甲醛盐水中进行组织病理学评估。切片用苏木精和伊红染色，周期性酸希夫染色，半克法染色。17在不了解患者临床细节的情况下，组织病理学家对活检标本进行了评估。切片分级为中性粒细胞(多形核)浸润、单个核细胞、粘蛋白耗竭、H幽门0-3分，肠化生，淋巴样聚集，3分为严重。根据标准方案将慢性活动性胃炎的严重程度分为轻度、中度或重度，或活检结果正常。

      的文化H幽门

      2个活检标本在生理盐水中送往实验室进行培养。活组织切片被涂抹在巧克力琼脂培养基和弯曲杆菌选择性培养基。H幽门型菌株NCTC11637与分离株一起孵育，以控制大气条件的变化。然后培养皿在微氧气氛中培养5-7天。在第5天和第7天检查盘子。H幽门革兰氏膜和快速脲酶试验证实。H幽门感染被认为是存在的H幽门经培养或组织学证实。

      CagA血清学

      静脉血(10 ml)作为血清保存在−70°C，一份两份。在事先不知道的情况下测定抗caga抗体滴度H幽门使用p120 CagA ELISA试剂盒(Viva diagnostics, Germany)诊断食管炎。这是一个半定量套件与校准计算为每个板。用Titertek Multiscan (mcc/340 MK11)酶联免疫吸附测定仪在450nm波长下读取印版。根据制造商的说明和通过western blot (Helicoblot 2.0;英国Biorad)。

      数据收集

      通过护士在内镜检查前填写的标准问卷，获取患者同意研究的年龄、性别、既往病史、药物史、吸烟、饮酒(无、轻度<15单位/周、中度15 - 30单位/周、重度>30单位/周)和上消化道疾病家族史(配偶、父母、兄弟姐妹或儿童的消化性溃疡、恶性肿瘤、裂孔疝、消化不良)的数据。问卷的全部细节可以从作者那里获得。获得了格洛斯特郡皇家医院伦理委员会的伦理批准，患者对活检标本的采集给予知情的签字同意。

      统计数据

      最初，食道炎和H幽门而且cagA用χ χ进行状态评估2关联和趋势的测试。同时也评估了食管炎与其他因素之间的关系。任何有相关证据的因素(p<0.2)被用于多变量逻辑回归分析。

      本分析的因变量是患者是否有内镜证实的食管炎。候选预测变量来自几个领域。人口统计因素包括:年龄组(<40、40 - 49、50-59、60-69，或大于70)、性别(男性或女性)、吸烟(没有、以前或现在)、饮酒(没有、轻度、中度或重度)、既往或当前裂孔疝病史。家族史因素为:其他消化道疾病和父母有消化道疾病。用药史因素为:每周两次以上抗酸剂、非甾体抗炎药(NSAID)、阿司匹林和H2作为治疗或维持的阻滞剂。组织学因素有:肠化生(无或有)，粘膜类型，单核和多形核浸润。最后一个因素是内窥镜医生的地位。变量给H幽门状态分类为H幽门负的,H幽门积极的,cagA−,或H幽门积极和cagA+．

      Logistic回归分析导致一些信息的丢失，因为食管炎的顺序分类被分为存在和不存在。采用似然比检验评估预测变量的显著性。

      结果

      1485/1486(787名男性，53%)非重复患者的食管分级可用。在多变量分析中，没有特定级别的内窥镜医师报告食管炎的可能性增加或减少。H幽门663/1484例(45%)和120/312例(38%)食管炎患者中检测到感染(表1)．

      把这个表:
      表1

      有和没有食管炎的受试者幽门螺杆菌感染的患病率

      499/640(78%)检测到抗caga抗体H幽门积极的病人。的cagA663的状态H幽门阳性患者及其与食管炎的关系见表2．cagA+H幽门422/521例(81%)食管正常，42/60例(70%)轻度食管炎，24/35例(69%)中度食管炎，11/24例(46%)重度食管炎。和a的逆关联cagA即使在校正多变量logistic回归分析中的其他混杂因素后，应变仍然存在3.)．对于那些病人来说H幽门积极与cagA+食道炎的发生率是对照组的近一半H幽门阴性组(优势比0.57,95%可信区间(CI) 0.41-0.80;p = 0.0001)。那些病人H幽门积极的，但有一个cagA−菌株发生食管炎的几率略高(优势比为1.05,95% CI为0.67 ~ 1.66);然而，这在统计上并不显著。

      把这个表:
      表2

      不同类型食管炎cagA阳性患者的比例

      把这个表:
      表3

      多变量逻辑回归分析

      多变量logistic回归模型的结果见表3.．考虑到年龄是一个危险因素，40 - 49岁年龄组发生食管炎的几率与<40岁年龄组相比没有显著增高。在其他三个年龄组中，与<40岁的人群相比，患食管炎的几率增加了50%以上(50-59岁、60-69岁和70岁及以上年龄组的比值分别为1.55、1.71和1.72)。优势比的模式表明，食管炎的频率并没有随着年龄的增长而稳步增加，而是在50岁左右出现了大幅度的上升。

      女性患食管炎的风险明显较低，优势比约为男性的三分之二。吸烟状况与食管炎之间无相关性。食道炎的估计概率随着酒精摄入量的增加而增加。线性趋势检验(p=0.11)表明证据不足。估计比值比的精确度可以表明，观察到的增加完全是由于偶然。

      服用非甾体抗炎药的患者发生食管炎的几率增加(优势比1.54,95% CI 0.76-3.15)。然而，这一增长没有达到统计显著性可能是因为数字小;只有46名患者服用了非甾体抗炎药。每周服用两次以上抗酸剂的患者发生食管炎的几率增加(估计的优势比为1.58,95% CI为1.19-2.11)。与阿司匹林或H2阻滞剂(p分别为0.89和0.92)。

      一些组织学变量显示出与食管炎等级的弱相关性。然而，多形核浸润和肠化生是与食管炎显著相关的唯一变量。在考虑其他变量后，肠化生和食管炎之间仍然存在微弱的联系;肠化生患者发生食管炎的风险降低(优势比0.83,95% CI 0.57-1.21)。

      既往有裂孔疝病史或目前有裂孔疝病史的患者发生食管炎的风险显著增加(估计优势比4.86,95% CI 3.59-6.57;p < 0.0001)。

      讨论

      本研究的目的是调查cagA+H幽门内窥镜检查证实是食管炎。我们的研究前瞻性地对1486例未选择的连续患者进行开放获取内镜检查以调查消化不良。这项研究是在PPIs广泛使用之前进行的，因此我们的结果不受次氯酸钠的影响。其他初步研究也发现了类似的结果，但都是多中心调查，在许多情况下缺乏血清学，18或者在更少的病人身上进行。19一些研究调查了与H幽门但尚未确定CagA的地位。20.，21

      我们发现被感染的病人cagA+H幽门患食道炎的可能性比感染cagA−H幽门还有那些没被感染的超过80%的H幽门分离自内镜下食管正常的患者cagA+在轻度、中度和重度食管炎患者中，这一比例分别下降到70%、69%和46%。当在多变量logistic回归分析中考虑与食管炎发展相关的其他因素时，这种关系cagA+H幽门仍然是显而易见的。食管炎的风险cagA−H幽门阳性患者与对照组无明显差异H幽门消极的病人。

      我们研究的一个可能的缺点是，根据内镜下表现对食管炎分级不一定反映胃食管反流的程度。24小时动态pH监测是反流的金标准测试，但它很繁琐，很难在这样的研究中证明。22鉴于重症食管炎患者少且患病率差异极显著cagA，我们认为我们的结果是准确的。一个批评可能是我们识别cagA通过血清学积极性。虽然cagA基因是PAI存在的标志，它可能不是完全可靠的毒性标志。一些cagA+菌株可能比其他菌株有更多的毒性基因，这取决于cag PAI的含量。这一问题可以通过一种更可靠的cag PAI完全完好标记来克服，但尚未有报道。在本研究中，检测抗caga抗体是最合适的鉴别方法H幽门它被认为是评估cag PAI表达的最准确的方法。23

      年龄和性别与患者的食管炎密切相关。此外，增加酒精消费的微弱趋势似乎与食道炎风险的增加有关。与…有关的保护作用cagA+H幽门即使在调整了年龄、性别、吸烟、酒精摄入、药物史和组织炎症后，感染仍然显著。许多研究表明，年龄会增加患食道炎的风险24大多数研究中都缺乏年龄调整的对照人群，这意味着这一点通常被忽视了。25我们发现食管炎和裂孔疝之间有密切的联系，这与其他关于这两种情况的研究是一致的。代谢途径这些研究表明裂孔疝在反流性食管炎患者中更为常见。26食管的酸暴露较高，食管下部括约肌(LOS)压力较低存在裂孔疝。27，28似乎裂孔疝和反流性食管炎之间的关系是因果关系，是由裂孔疝中对食管炎的保护机制减少介导的。

      这似乎是矛盾的cagA+H幽门与消化性溃疡和反流性食管炎这两种疾病呈正和负相关，这两种疾病都对控制胃酸分泌有反应。29-31这可能是由胃炎的严重程度和分布与H幽门在特定个体中的感染。胃窦突出性胃炎可能是十二指肠溃疡最重要的预测因素H幽门感染。25胃窦突出性胃炎导致胃窦D细胞密度和生长抑素浓度降低。这进而导致血清胃泌素升高，在正常体存在的情况下，胃酸增加，导致十二指肠酸负荷升高和十二指肠溃疡。32，33由于胃酸是在身体的胃腺中产生的，在任何胃中分泌的酸的量H幽门感染的胃在很大程度上取决于胃炎的严重程度。更严重的胃炎与较低的胃酸输出有关，当胃酸输出恢复正常时H幽门是根除。34，35

      相比之下,cagA消极的压力,cagA阳性菌株与萎缩性胃炎的增强发展相关36只要是胃里有这种生物的地方。体萎缩导致胃腺的破坏，进而导致次氯酸钠。随着这一过程的推进，十二指肠和食道的酸负荷减少，从而防止胃窦口炎。这种效果在H幽门会增加患食道反流的风险37-39一项研究支持了胃壁炎发挥重要保护作用的可能性，该研究显示，无食管炎的反流症状患者比伴有糜烂性食管炎的GORD患者更常发生活动性胃壁炎。40我们的数据显示，胃窦肠化生患者发生严重食管炎的可能性较低。在1986年没有进行组织学分析，因此我们无法预测胃炎的模式。H幽门几乎所有在胃窦和体内发现感染的患者都发生于贲门。41，42因此，出现胃肠道化生和萎缩的患者可能会增加胃癌的风险，但减少GORD的风险。43-45没有躯体萎缩性胃炎(所谓的胃窦突出性胃炎)的患者会有正常的胃酸产生，因此有较高的食道腺癌和食道腺癌的风险。

      胃食管反流是由LOS过弱或放松不当引起的。46，47LOS压可受吸烟影响48有趣的是，在我们的研究中发现，前吸烟者患食道炎的风险比现在的吸烟者更高，尽管没有显著增加。这可能表明，吸烟对LOS的影响是不可逆转的。然而，更有可能的是，持续的风险可能是由于持续的呼吸道疾病和慢性咳嗽可能促进胃食管反流。

      有研究表明，LOS压力可能是由血清胃泌素浓度的升高引起的H幽门感染。49尽管最初的动物研究证明了这种关联，50最近的一项研究表明胃泌素浓度的增加和LOS压之间没有联系。51

      影响胃炎模式和GORD可能性的一个机制是PPIs的给药。52我们的数据是在PPIs广泛使用之前收集的，全科医生被要求停止H2内窥镜检查前拮抗剂。每周服用两次以上抗酸剂的患者患食道炎的风险增加，但很难将这种关联解释为因果关系，因为它可能只是反映了使用抗酸剂缓解症状。

      H幽门感染本身与对食道炎的保护作用无关。一些研究发现两者呈反比关系H幽门和食管炎H幽门已经被根除11，43但大多数研究都发现，就像我们的研究一样H幽门与食道疾病无关，不管是正的还是负的51-55

      关于治疗感染的病人的争论H幽门仍在继续。世界卫生组织将H幽门作为一级病原体56因此，停止治疗这种感染或仅根据CagA状态进行管理是不明智的。57然而，我们的研究提高了根除CagA菌株的可能性H幽门可能导致食管炎加重。如果事实证明是这样的话，根除可能会导致医疗保健费用的显著增加，因为治疗反流症状消耗了NHS预算的近1%。58也许更重要的是，它可能导致食道腺癌的增加。59需要进一步的对照研究来解决这一有趣的关系H幽门和食道疾病，并为未来的根除政策提供信息。

      致谢

      非常感谢所有参与这项研究的内窥镜工作人员。该研究由美国宝洁公司资助。本文的部分内容已在第十二届胃十二指肠病理学国际研讨会上发表幽门螺杆菌，匈牙利布达佩斯，1998年9月2日至5日。

      本文中使用的缩写

      cag
      细胞毒素相关的基因
      cagA,细胞毒素相关基因A
      拜,致病性岛
      GORD
      gastro-oesophageal返流性疾病
      非甾体抗炎药
      非甾体抗炎药物
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      质子泵抑制剂
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