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背景有越来越多的证据表明,胆汁回流巴雷特的食道癌的发病机制中扮演着一个重要的角色。胆汁胃粘膜损伤导致的“化学”胃炎水肿和肠上皮化生是杰出的。
目的巴雷特来确定患者的食管胆汁相关窦的粘膜的变化比无并发症患者gastro-oesophageal反流病(GORD)或non-ulcer消化不良(NUD)。
患者和方法患者被回顾搜索病理记录和临床证实的巴雷特食管或返流性食管炎的诊断食管和胃活检在相同的内镜和没有的证据幽门螺杆菌感染进入学习。活检被控制H幽门负面的NUD患者。窦的活检检查“盲目”临床组和一系列的组织学特性的分级的“返流性胃炎得分”(该公司)和“胆汁返流性指数”(BRI)可以计算。这些组织学得分的再现性测试的第二个病理学家。
结果巴雷特的患者有100,61年GORD,并与NUD 50。该公司没有组织之间的不同。房屋价值的巴雷特组显著高于GORD学科(p = 0.014)依次高于NUD患者(p = 0.037)。同样,高的未来值的频率(> 14)明显更大的巴雷特集团(29/100;29%)比GORD (9/61;14.8%)或NUD (4/50;8%)。然而,房屋价值是“穷”协议,表明这种方法的适用性有限。
结论巴雷特食管有更多证据的患者胆汁比简单的GORD或NUD相关胃炎。refluxate胆汁的存在可能是一个因素在两个“专业”的发展肠上皮化生和食管恶性肿瘤。
- 巴雷特食管
- 返流性胃炎
- 胆汁
- duodenogastro-oesophageal回流
- 肠上皮化生
略语
- DGOR
- duodenogastro-oesophageal回流
- GORD
- gastro-oesophageal返流性疾病
- NUD
- non-ulcer消化不良
- 展望
- 胆汁返流性指数
- 该公司
- 返流性胃炎的分数
- 非甾体抗炎药
- 非甾体抗炎药
来自Altmetric.com的统计
巴雷特食管被广泛认为是长期的结果酸诱导损伤开始作为一种腐蚀性食管炎和进展多年柱状和肠上皮化生的鳞状上皮。化生的过程代表了non-neoplastic细胞表型的变化,被认为是应对持续的不良环境。1体细胞突变的变化可能是由于上皮干细胞或表观遗传事件,不同的表型分化子代细胞中产生改变。2不管精确的机制,由此产生的细胞谱系有生存优势在“本地”上皮,因此选择压力促进化生的人口的出现和主导地位。在胃肠道的例子包括十二指肠胃化生的酸损伤,3肠上皮化生长期在胃里幽门螺杆菌感染,4,5和结肠上皮化生回肠袋,以应对收购faecal-type植物。6遵循这个思路,在低oesophagus-that胃化生的外观,近端延伸cardia-type黏膜持续胃酸倒流的逻辑适应性反应。然而,酸受伤就不会将诱发肠上皮化生,定义特征的巴雷特食管。
最近的证据指出,胆汁返流的角色巴雷特食管。7在食管胆汁的存在显然需要duodenogastro-oesophageal回流(DGOR)通过最初碱性通过胃十二指肠内容。8我们曾表明,胆汁回流产生一致的胃粘膜组织学变化,9基于这些特性,索引预测refluxate胆汁酸升高的。10更有趣的是,我们发现了一个更强的联系提高胃内的胆汁酸水平和不完整的肠上皮化生(III型),而不是完整的表单(I型)。10不完整的肠上皮化生是表型中发现巴雷特食管。这些发现暗示我们,胆汁,作为DGOR的一部分,可能在生产在食管肠上皮化生。如果是这样,窦的组织学更可能反映出胆汁相关患者巴雷特食管的变化比对照组。为了探索这一假设,我们进行了回顾性检查患者的胃组织学的巴雷特食管,建立患者gastro-oesophageal反流病(GORD)没有巴雷特,和对照组没有症状的GORD或腐蚀性食管炎的内镜证据或巴雷特的化生。
方法和病人
返流性胃炎分数和胆汁返流性指数
在我们最初的研究返流性胃炎,我们描述了一种独特的组织学图像组成的孔穴的增生(FH),固有层血管舒张和拥堵(VC)、水肿(Oed),和一个缺乏急性(AI)和慢性炎症细胞(CI)。9使用等级(0 - 3)为每个这些特性的“返流性胃炎得分”(该公司)设计组成(跳频+ VC + Oed)−(AI + CI) + 6;添加“6”是为了弥补炎性细胞的成绩,总分反映他们的缺乏。这样情况下得分3 AI和CI将有效地没有添加而活检没有炎症细胞有6点补充道。该范围从0到15岁,在过去我们分数> 10代表“返流性胃炎”。更高频率的分数被发现在科目增加胃内的胆汁酸。9然而,我们后来该公司高的赞赏,很多科目没有胆汁返流的证据;比例服用非甾体抗炎药(非甾体抗炎药),一些有很高的酒精消费,在很多情况下未查明原因。11因此,我们寻求更准确地预测胆汁反流。
胆汁返流性指数(BRI)逐步逻辑回归分析推导的组织学评分中使用该公司与肠上皮化生(IM)H幽门殖民统治(惠普)从350例胃活检中发现谁胃液胆汁酸水平测量。10分析后,索引组成(7×Oed) + (3×IM) + (4×CI)——(6×惠普)给了最好的预测提高了胃液胆汁酸浓度。指数高于14的敏感性为70%,特异性为85% > 1.00更易与胆汁酸水平/ l(“生理”回流)的上限。我们只希望调查H幽门-本研究中的患者(见下文),我们使用了原始数据检查BRI负面情况下的预测价值。在128年的H幽门消极的情况下,展望> 14的敏感性为79.2%,特异性为82.7%胆汁酸浓度> 1更易/ l。在到目前为止H幽门殖民对未来有负面影响,获得的值在一个特定的临床组将受感染的发病率组。此外,的程度H幽门殖民和慢性炎症在阳性病例腔会影响并发质子泵抑制剂治疗组间差异。12最后,识别的固有层水肿和其他返流性胃炎更困难的组织学特征H幽门阳性病例。13由于这些原因,我们选择比较H幽门消极的主题。
病人组
电脑搜索病理记录从1998年8月至1999年7月发现396名患者的食管活检进行回流(腐蚀性)的诊断食管炎患者和474年巴雷特食管。其中,共有227人胃活检在相同的内窥镜检查。每个病人的临床细节检查和任何不履行正确的临床和/或内镜诊断被消除,主题与先前的胃手术。同时,根据临床、内镜、和组织学结果,病人分配到轻/中度或严重的GORD,,或长或短(< 3厘米)段巴雷特食管。有79例患者确认的GORD和巴雷特食管与足够的胃活检患者124人61年和100年的患者,分别被发现H幽门负的。消化不良患者胃活检从50和(a) -测试(活检脲酶和组织学)H幽门感染,(b)临床历史暗示non-ulcer消化不良(NUD)(主要上腹疼痛,和没有胃灼热或回流),和(c)没有内镜消化性溃疡或巴雷特食管的证据,被用作控制。归档的胃活检彩色幻灯片haematoxylin-eosin和阿尔新蓝/高碘酸希夫评估(打)“盲目”临床组。孔穴的增生,固有层水肿,血管堵塞,急性和慢性炎症,在窦的粘膜和肠上皮化生分级规模0 - 3(缺席,轻度,中度或显著),该公司和砖计算针对每种情况(见图1)。而欣赏,非甾体抗炎药和其他因素影响该公司,和可能的未来,它是不可能在一个回顾性研究确定一个准确的药物或酒精的历史。
窦的病人与巴雷特食管活检。这是分级为:孔穴的增生= 2;拥堵= 0;急性炎症= 0;慢性炎症= 1;水肿= 2;肠上皮化生= 0。这些等级的返流性胃炎得分9和胆汁返流性指数18。索引> 14是作为一个强有力的预测提高胃液胆汁酸的内容。
再现性
测试国米intraobserver协议,50例随机选择从整体系列被打第二次分级“盲目”先前的结果和一个观察者(NPM)。该布里斯和计算为每个观察者和用于测试的重现性。
统计分析
总结该公司的描述性统计结果和砖每组计算。整体差异三个临床组进行单向方差分析的正态分布为非正态分布数据和克鲁斯卡尔-沃利斯检验。布里斯上方和下方14和该公司的上方和下方10使用χ三组比较2测试。年龄、性别、孔穴的增生,血管充血分数,和临床组进入独立评估因素逐步多元回归模型预测未来!使用SPSS 9.0版进行了测试。意义是在5%的水平。关于组织学评估的再现性,我们使用kappa统计测试机会纠正协议。这种方法被开发用于分类数据,因此BRI结果分为低(鹿),中等(8 - 14),和高(> 14),而该公司分配给低(鹿),中等(8 - 10),高(> 10)类别。结果是使用分析程序Svanholm和他的同事开发的“同意”。14
结果
正如预期的那样,病人组表现出平均年龄的增加与增加食管病变。NUD组平均年龄为45.8岁(平均45.5;19 - 66),GORD患者平均年龄为54.9岁(53个;28 - 87),而巴雷特的团队平均年龄为63.3岁(65;29 - 91)。
该公司的汇总统计和布里斯发现三组病人的详细表1。该公司的分配组没有差异,但有高度显著差异的分布布里斯(方差分析,p < 0.0001)。当布里斯单独组比较,巴雷特的组高于返流性食管炎(GORD)集团反过来高于NUD患者。同样地,当患者的分布之上和之下的房屋价值14比较(表2),三组之间有高度显著差异(χ2= 11,df = 2, p < 0.005)。没有差别的分配该高(> 10)之间的组(χ2df = 2 = 0.05, p = 0.98)。当布里斯在临床子组比较(表3),没有明显区别GORD患者轻度或中度返流和那些有严重的回流,巴雷特的患者之间或短或长段参与。
组织学得分返流性胃炎(该公司)和胆汁反流指标(BRI)基于评估的窦的活检non-ulcer消化不良(NUD)患者无并发症gastro-oesophageal反流病(GORD),和巴雷特食管
频率高返流性胃炎的分数(该公司> 10)和高胆汁返流性指数(BRI > 14)三个临床组(non-ulcer消化不良(NUD)患者无并发症gastro-oesophageal反流病(GORD),和巴雷特食管)
BRI > 14患者明显比BRI⩽14患者(平均年龄差异8.6;95%置信区间3.9 - -13.3年)。巴雷特的组也明显比另一组和年龄可能是混杂因素可能在房屋和巴雷特食管之间的联系。探索我们进入了年龄、性别、孔穴的增生,血管充血分数,和临床组织成一个线性多元回归模型以房屋为因变量。临床组保持独立与胆汁返流为1.4(95%置信区间0.5 - -2.3)单元增加BRI GORD组相比,巴雷特的NUD组和组相比GORD组(p = 0.004)。
关于组织学分级的再现性,interobserver协议很穷(38%)、三层砖kappa值只有0.051。这在很大程度上是由于偶然的分歧15在年级的固有层水肿更主观特性比慢性炎症和肠上皮化生。给这个特性,因为权重高一个年级差异水肿翻译成7分的差距在未来!当房屋的协议两大类,“低/中”与“高”(> 14)检查,整体协议改进的高(78%),而是因为机会协议kappa值只有0.297“公平”。三个层次的观察者之间的协议返流性胃炎的分数是“公平”(协议62%;卡巴0.261)当转换成的这两个分组“低/中度”与“高”,协议升至74%但kappa几乎持平(0.276)。正如人们预期的那样,intraobserver协议级(低/中/高)的改善为66%,kappa值(0.461)是“适度”。协议“低/中”与“高”达到84%,但没有任何实质性改善卡帕(0.561)。
讨论
虽然窦的组织学和duodeno-gastric返流之间的关系一直是许多研究的主题在过去,这些都是严格限制的价值,因为他们没有考虑H幽门感染。最近的研究9,16日至18日通常表现出显著相关性的组织学图像之间“返流性胃炎”和duodeno-gastric回流的程度或胃内的胆汁的水平,但是,当斯坦和他的同事吗19调查组织学的诊断价值,他们发现这是一个糟糕的预测过度回流的阳性预测值小于60%。然而,孔穴的增生总是被使用在这些研究中,单独或作为回流的分数,但是我们发现这个功能并不是一个重要的独立指标胃内的胆汁,因此没有进入未来。10
据我们所知只有两个之前的研究成果,旨在与“回流变化”窦的组织学食管返流性疾病:一个使用“返流性胃炎分数”和其他使用房屋。在前者,哈伯和洛佩兹20.发现了低流行率提高回流与GORD受试者的成绩但没有检查巴雷特的患者,而梅森和Bremner21使用巴雷特BRI比较组的患者和没有并发症(狭窄、溃疡和癌),发现无显著差异。然而,他们并没有研究GORD或NUD患者。在目前的研究中,我们表明,该三个临床组之间没有差别。但是,在先前建立的组织学的未来是一个更好的指标胃内的胆汁返流的程度,特别是在H幽门消极的主题,我们演示了巴雷特食管的患者得分显著高于那些简单的GORD或NUD。短或长段巴雷特的患者没有胆汁反流指标不同。使用这个索引作为代理为胃内的胆汁浓度似乎巴雷特的病人将有更多的胆汁(因此大浓度的其他十二指肠汁成分)在intraoesophageal refluxate比其他科目。这样的结果是意料之中;有很多最近的证据指向DGOR作用,特别是为胆汁酸,巴雷特的食道癌的发病机制。22日至25日
酸和胆汁反流的结合提供了一个可信的解释组织学巴雷特食管的组件。持续酸损伤降低食管会导致胃化生。胃化生是明显的向上扩展的GORD贲门区,是一个公认的特性。26事实上,它可能是一个普遍的现象,发生所谓的“专业”的发展巴雷特的化生。27后者由杯状细胞和粘液丰富有液泡的干预细胞分泌sulphomucin变量28和表达胃和肠粘蛋白基因的混合物。29日这些形态和组织化学特性和粘蛋白基因表达的模式是相同的,不完全型肠上皮化生(III型)胃粘膜中找到。我们之前的胃内的胆汁返流之间的关系和III型胃粘膜肠上皮化生,10主要在术后胃,因此完全类似于酸和胆汁的作用发病巴雷特的化生。没有类型III化生许多科目与巴雷特食管腔的可能解释的pH值的变化和字符后refluxate通过完整的胃。
腺癌的风险增加巴雷特食管也可以理解的发展从一个“专业”上皮化生相当于III型肠上皮化生的影响下胆汁反流。类型III(不完全)肠上皮化生,但不是I型(完整的化生),在胃里胃癌发展的风险更大。30.,31日此外,胆汁酸,尤其是在碱性环境,可能是致癌物质的来源,作用于化生的粘膜产生肿瘤。32而巴雷特食管之间的关联和胆汁返流(这和其他研究)所显示的那样并不一定意味着因果关系,这当然是合理的,在食管胆汁衍生品和化生的存在相当于III型肠上皮化生与癌症发展。
这一结论对患者的管理具有重要意义在贲门肠上皮化生。有明显的人口特征和疾病之间的关联对象的差异在贲门完整和不完整的肠上皮化生。33,34胃化生的根据我们的知识,可以推测,完整的肠上皮化生贲门有很少或没有恶性潜力而III型肠上皮化生可能是巴雷特频谱的一部分,将携带腺癌的风险增加。35
如果回流胆汁衍生品直接作用在致癌作用就接受,治疗主要是针对酸不能指望消除癌症风险减少巴雷特食管。的确,质子泵抑制剂减少胆汁反流到食道,8,36胃液可能通过减少整体体积,但随之而来的一代的非结合的胆汁酸在相对碱性环境可能加重食管黏膜损伤。37最有效的和生理的方式减少DGOR antireflux手术。38,39
从我们的研究可以得出一个结论,那些有明确证据表明胆汁的主题与GORD相关损伤窦的粘膜的是,那些具有高BRI-may巴雷特食管的风险增加。同样,一个可以预测患者巴雷特食管和高窦的BRI发育不良和腺癌的风险增加。然而,有重要的警告这样的猜测。房屋和巴雷特食管之间的关系可能不是因果可以解释为其他混杂因素没有评估在这个研究。砖是来自以前的观测一个观察者(打),但不复制了一个有经验的观察者。因此当我们相信显著差异的发现胆汁NUD之间相关窦的组织学变化,GORD,巴雷特的主题是有效的特定上下文的胆汁返流指数基于同一观察者的经验,我们的发现需要确认通过比较组织学分级直接测量类似胃内的胆汁反流的临床组。
确认
我们感谢Knoll有限公司一个无限制的格兰特博士支持内维尔在本研究的进行。我们应感谢蒂姆分支为病理学计算机搜索和莱斯贝克幻灯片检索。保罗Moayyedi由英国MRC卫生服务研究培训奖学金。
略语
- DGOR
- duodenogastro-oesophageal回流
- GORD
- gastro-oesophageal返流性疾病
- NUD
- non-ulcer消化不良
- 展望
- 胆汁返流性指数
- 该公司
- 返流性胃炎的分数
- 非甾体抗炎药
- 非甾体抗炎药