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数据来自Altmetric.com
器官移植在世界各地的许多中心已成为常规。虽然肠道移植的成功率通常低于其他器官，但对于患有短肠综合征或其他无法治愈的肠道疾病的患者来说，它仍然足够高。移植的成功很大程度上是由于免疫抑制药物的影响，以及新的外科技术和器官保存新方法的发展。经体外生存力评估判断，肠道已成功保存约24小时1通过移植后存活。2然而，与长时间冷藏、缺血/再灌注损伤和移植物免疫排斥相关的问题仍然限制了肠移植的最佳使用。低温保存器官的好处通常归因于氧气和营养需求的减少以及潜在的破坏性酶催化反应的速率。然而，在冷藏器官中缺乏氧气逐渐导致ATP的时间依赖性损失，降解反应的速度超过生物合成。此外，长时间的低温会改变细胞结构(例如，细胞骨架蛋白)，降低离子泵活性，并减缓ATP合成。这些变化，再加上缺血再灌注损伤和免疫因素引起的氧化应激，最终导致代谢控制和关键膜功能的丧失，危及器官在再灌注时的生存。冷藏移植肠的结果往往是粘膜破坏，吸收和屏障功能丧失，最终移植物排斥反应。
肠道保存的改善可以增加器官的可用性，也许更重要的是，移植成功的可能性。为此，在自然经历极端生理变化的动物，特别是缺氧和低体温的动物身上，可能会发现新的见解。哺乳动物冬眠提供了一个独特的机会来研究本质上是大自然版本的器官保存。事实上，它们有规律地经历长时间的低体温和低代谢的能力是哺乳动物表现出的最显著的适应性之一。每年冬天，像地松鼠这样的冬眠动物停止进食，仅靠储存的脂肪生存，并经历周期性的麻木状态，持续几天到几乎一个月。麻木发作的特征是新陈代谢减慢(正常的2-4%)和最低体温，非常类似于器官保存的温度(2-4°C)。尽管冬眠者适应得很好，实际上每年都依赖这些巨大的变化来生存，但冬眠的几个方面可能会被认为是对肠道的压力，包括长时间的禁食、长时间的低体温、新陈代谢的快速变化和血液流动的重新分配。了解冬眠如何影响肠道，以及肠道对与这种极端适应相关的潜在应激源的反应，可能会刺激新的方法来提高包括移植在内的肠道手术的成功率。
由于绒毛高度和隐窝深度的降低，冬眠肠道对冬季长期缺乏腔内营养的反应是黏膜逐渐萎缩。3.，4然而，上皮细胞的整体结构完好，肠上皮细胞微绒毛高度不变，微绒毛密度略有增加。5后一种效应可能与冬眠动物肠上皮刷状细胞边缘膜细胞骨架连接蛋白moesin的诱导有关。Moesin和相关的ezrin-radixin- Moesin蛋白ezrin与膜突起和微绒毛有关，并被认为参与了它们的形成。在成年哺乳动物中，包括所有活动状态的地松鼠，ezrin(但不是moesin)组成性地存在于肠细胞的刷状边缘膜中。6有趣的是，moesin在哺乳动物的胎儿肠道中表达，但当ezrin表达上升时，moesin的水平通常会下降。7因此，很容易推测，肠细胞中moesin的表达反映了一种短暂的恢复到胎儿状态，与这段时间消化道不活动的延长相一致。
在冬眠的肠道中，上皮功能也得到很好的维持。在冬眠期间，消化酶的活性仅略有降低。8，9虽然上皮细胞的转运在深度麻木期间受到抑制，但当组织在体外被加热到37°C(模拟唤醒)时，离子和营养物质的转运率恢复到夏季值。3.，4，10这在一定程度上可能是由于冬眠期间质膜离子梯度的维持，当非冬眠动物的细胞被冷却到低温时，质膜离子梯度通常会丢失。11此外，腺苷酸池在整个休眠唤醒周期中保持稳定，ATP水平很少或没有降低，[ATP]:[ADP]比值也没有任何变化12当体温恢复正常时，这可能会影响主动运输。在分子水平上，蔗糖-异麦芽酸酶和钠-葡萄糖转运体SGLT1的蛋白质和mRNA水平在整个冬眠期间都被保存下来，9而糖和氨基酸的吸收(正常为粘膜蛋白)实际上在冬眠的肠道中得到了加强。3.这种进化策略通过减少组织质量来降低整体生物合成成本，同时保留组织函数它可以利用冬眠期间肠道中可能存在的任何营养物质(例如，来自脱落的肠细胞)，并在冬眠结束后的春季迅速恢复正常消化能力。
肠缺血再灌注，无论是常温肠还是低温肠，都会导致特征性的生化改变，包括氧自由基的形成13以及脂质中介物合成的变化。14，15冬眠期间肠道血液流动发生了什么变化?当冬眠动物进入休眠状态时，心率下降到低至4-6次/分钟，对心排血量有相应的影响。流向肠道的血流量会减少，在整个回合中保持很低的水平，然后随着动物的觉醒而迅速恢复。由于无论是在麻木状态还是在兴奋状态下，血流量都优先分流到前器官(例如，心脏、横膈膜、棕色脂肪)，与其他器官相比，肠道的血流量低得不相称，而当动物恢复正常状态时，肠道是最后一个接受正常血流的器官之一。16由于冬眠动物处于有氧代谢状态，组织灌注的总体变化通常与体温过低的开始相匹配，因此在冬眠期间肠道不太可能经历真正的缺血。另一方面，尚不清楚在进入麻木状态时肠道血流的分流或在觉醒时血流的快速恢复是否导致氧气输送和氧气需求之间微小但显著的不平衡。正如大脑所证明的那样，当动物进入麻木状态时，蛋白质合成的调节停止发生，这可能会最大限度地减少由于脑灌注的严重减少而造成的缺血损伤的可能性。17
与肠缺血和再灌注相关的最典型的功能紊乱可能是上皮通透性的大幅增加。18在冬眠动物中，用组织电导测量的小肠离子渗透性，在体外将组织加热到37°C时增加了约1.5倍。3.，4因为禁食仅两天就能增加类似数量的离子电导，19冬眠期间肠道渗透性的变化并不像基于冬季快速的长度所预期的那么大，也不是由缺血再灌注损伤引起的渗透性变化所能比拟的程度。
虽然冬眠动物的组织可能不会经历真正的缺血，但有几个迹象表明，在冬眠期间，肠粘膜容易受到应激，包括氧化应激。这些包括诱导至少两种应激蛋白(hsp70和GRP75)，共轭二烯水平的增加(脂质过氧化的一种测量方法)，以及谷胱甘肽氧化还原平衡的改变(谷胱甘肽/谷胱甘肽比值的降低)。20.，21当活跃的动物进入麻木状态时，这些影响已经很明显，而当人们可能预计会发生再灌注损伤时，这些影响就不那么明显了。由于肠道在冬眠期间没有明显损伤，我们推测这些变化可能反映了由蛰伏唤醒周期的某些方面引起的适度程度的肠道氧化应激，随后激活防御机制以保存组织活力。与这一观点相一致的是，在冬眠期间，包括大脑、肝脏和棕色脂肪组织在内的几个组织的抗氧化水平都有所增加，这进一步表明冬眠者在冬眠唤醒周期的某些方面会诱导氧化应激，并对其做出反应。
另一个表明肠道在冬眠期间对应激信号做出反应的迹象是应激诱导转录因子核因子κB (NFκB)的显著核易位，它在夏季动物的黏膜中仅被轻度激活。21NFκB在肠道中的显著激活在动物进入冬眠时是明显的，在整个冬眠期间是高的，在从冬眠中醒来的冬眠动物中是最低的。21尽管NFκB的激活与包括缺血再灌注损伤在内的多种肠道疾病相关22还有几种炎症状态，23我们怀疑NFκB激活在冬眠期间对肠道起着保护作用。NFκB诱导的许多基因产物调节免疫细胞的转运和凋亡，初步证据表明，这两者在冬眠期间在肠道中发生改变。20.冬眠期间肠上皮细胞凋亡增加，提示NFκB激活可能是促进冬眠期间肠上皮细胞存活的机制之一。冬眠期间黏膜固有层和上皮内淋巴细胞也显著增加20.但几乎没有证据表明与炎症相关的多形核白细胞或其他免疫元件的浸润。可能是冬眠期间黏膜免疫系统的变化反映了一种适应性反应，有助于在这段时间内保持肠道功能，可能是通过释放细胞因子、生长因子或其他促进上皮生长和完整性的分子。最后，衰老可能是冬眠期间肠上皮的额外压力。在休眠期间，肠上皮细胞增殖和向绒毛尖端的迁移几乎为零，在唤醒期间，这两个过程迅速恢复。9然而，典型的正常期(小于24小时)的持续时间阻止大多数细胞到达绒毛尖端，当麻木恢复时，细胞停留在它们所处的位置。冬眠松鼠的绒毛完全更新需要长达三周的时间，而不冬眠的松鼠(包括夏松鼠)通常只需3-5天。因此，尽管“生理上年轻”，冬眠哺乳动物的肠细胞在年代上比非冬眠哺乳动物的典型肠细胞要老得多。
与非冬眠动物的器官相比，冬眠动物的器官在低温保存和移植方面的耐受性更高吗?虽然没有肠道的数据，但格林的工作24他提供了令人振奋的初步数据，表明冬眠地松鼠的肾脏比正常状态下的松鼠、大鼠或兔子的器官更能耐受三天的低温储存(通过移植后存活测试)。我们实验室最近的工作比较了在威斯康星大学溶液中低温储存的常温大鼠和冬眠地松鼠的肝脏的耐受性。在隔离灌注系统中测试的大鼠肝脏在冷藏48小时后显示出明显的细胞损伤(即酶释放，胆汁产量下降)。相比之下，地鼠肝脏在冷藏96小时后仍能存活，更长的储存时间尚未被研究过。这一点很重要，因为有人认为，冬眠动物的器官在体内存活下来，是因为组织持续(尽管大大减少)灌注氧气和营养物质(脂肪酸)。冬眠动物离体肝脏仍然优于大鼠的证明表明，在冬眠之前，可能在分子水平上发生了特定的变化，从而在这种改变的状态下保持器官的活力。因此，越来越多的证据表明，冬眠动物的器官对临床器官保存的条件更耐受。阐明这种耐受性增加的机制，以及将这一信息应用于器官保存的策略，可能对包括肠道在内的人体器官移植的质量、持续时间和可用性产生深远影响。同样，更好地理解特定冬眠模式的适应性基础应该能提供进一步的见解。例如，在冬眠季节，周期性觉醒对正常体温和新陈代谢的意义尚不清楚，但它们似乎是必不可少的，因为它们是所有哺乳动物冬眠的特征，并且它们消耗了冬眠动物储存的能量(白色脂肪组织)的很大一部分(约80%)。 It is intriguing to speculate whether periodic arousals constitute a form of “in vivo preconditioning” that induce cellular defence pathways and thereby minimise tissue damage during extended hypothermia and hypometabolism.
本文中使用的缩写
- NFκB
- 核因子κB
参考文献
脚注
主要文章表达的是作者的观点，而不是编辑和编委会的观点。2022世界杯决赛32强