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自身免疫性肝炎综合征及其变体
免费的
  1. Z BEN-ARI
  1. J CZAJA
  1. 肝脏移植单位,拉宾医学中心
  2. Beilinson校园,和Tiqva一样,以色列
  3. 胃肠病学和肝脏病学
  4. 美国明尼苏达州罗彻斯特市梅奥诊所
  1. J Czaja博士,梅奥诊所,200第一大街S W,罗彻斯特55905年明尼苏达州,美国。czaja.albert在}{mayo.edu

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自身免疫性肝炎(AIH)的特点是女性居多,接口肝炎,hypergammaglobulinaemia,自身抗体。1,2通常情况下,这种疾病能够很好地响应皮质类固醇治疗,和临床、实验室和组织学缓解可以实现65%的患者在18个月内。3,4在高加索人种的北欧人,其年平均发病率是1.9每100人000人,患病率及其观点是16.9每100人000人。5在美国,AIH影响100 000 - 200 000人。6它占2.6%的肝移植在欧洲肝脏移植注册表7在美国,5.9%的肝移植。8

经典的自身免疫性肝炎

提出了三种类型的AIH基于immunoserological发现只有两种互斥的自身抗体和不同的临床资料。91型AIH是全球最常见的疾病,与抗核抗体(ANA)和/或平滑肌抗体(SMA)。它影响所有年龄组和与人类白细胞抗原(HLA) DR3 (DRB1 * 0301)和DR4 (DRB1 * 0401)在欧洲和北美北部高加索人种的病人。10,11DRB1 * 0301DRB1 * 0401影响疾病的表情和行为以及磁化率。高加索人种的1型AIH患者DRB1 * 0301年轻,有一个更高频率的治疗失败,12停药后复发,13患者和肝移植要求比其他等位基因。14相比之下,患者DRB1 * 0401通常大,经常有并发自身免疫性疾病,与糖皮质激素反应更好比同行吗DRB1 * 030115

2型AIH主要影响儿童和特点是肝/肾微粒体抗体1型(anti-LKM1)。16目标2型AIH的自身抗原细胞色素mono-oxygenase P450 IID6 CYP2D6 (),17,18和五肽之间的抗原位点位于193 - 212,257 - 269,321 - 351,373 - 389,和410 - 429年由anti-LKM1认可。19,20.网站的主要抗原肽序列257 - 269和第二个最认可的序列是321 - 351。多数2型AIH患者的anti-LKM1反抗一个短的线性序列,19,20.这反应区分他们从那些anti-LKM1和慢性丙型肝炎患者。21,22对2型AIH似乎涉及到DRB1 * 0701,23,24但HLA B14 DR3、C4A-QO也有罪。25免疫疾病(尤其是白癜风、自身免疫性甲状腺炎和胰岛素依赖型糖尿病)和特定器官自身抗体(甲状腺抗体、壁细胞和/或胰岛)发生一般。16初步研究表明一个贫穷的结果比1型AIH 2型16还没有被证实,1型和2型疾病相对应对糖皮质激素。26,27两种类型可以有急性,即使暴发性,演讲,及时识别和治疗是控制炎症活动所必需的。28 - 30

AIH与anti-LKM1也被描述在15%的患者自身免疫polyglandular综合征1型(APS1)。33节这种综合症是由单个基因突变位于21号染色体q22.3。34,35APS1基因编码的转录因子称为自身免疫性监管者表达在上皮细胞和树突细胞在胸腺内调节T细胞克隆删除autoreactive和可能影响自我宽容。外胚层的萎缩、黏膜与皮肤的念珠菌病、多发性内分泌腺失败(副甲状腺、肾上腺、卵巢),自身抗体生产,各syndromatic AIH组合特征的疾病。36不像其他自身免疫性疾病,APS1孟德尔遗传模式,完整的基因的外显率,没有二级HLA关联,没有女性的优势。的细胞色素CYP1A2和体内CYP2A6基因表现APS1的主要肝自身抗原,以及针对这些目标的反应活性杰出APS1从这些2型AIH患者。36,37AIH患者最近的研究不过anti-LKM1,和相关的内分泌病有模糊这种区别指示anti-LKM1反应对P450 IID6 (CYP2D6)。38

3型AIH至少建立了形式,特点是可溶性肝抗原抗体(anti-SLA)。39最近,anti-SLA已被证明是相同的抗体liver-pancreas (anti-LP),和自身抗体现在指定anti-SLA / LP。40-42反应活性细胞角蛋白8和18最初被描述,43然后提出了谷胱甘肽S-transferases自身抗原。4450 kDa肝脏胞质蛋白现在被认为是更有可能的目标,45这抗原可能是转移核糖核酸参与公司复杂的多肽链(tRNP硒代半胱氨酸(Ser)秒复杂的)。46tRNP抗体(Ser)秒复杂的特征有严重AIH患者皮质类固醇和糟糕的反应。47反应活性构象的抗原表位50 kDa tRNA相关抗原蛋白1型AIH患者已经证明,2型AIH和安娜/ SMA阳性硬化性胆管炎。48anti-SLA / LP)患者的临床和实验室特征与1型AIH患者和他们对糖皮质激素。42,49anti-SLA / LP的发展经验表明,他们正在其他自身免疫性肝炎的标记,而不是一个单独的实体的特征。事实上,最初的发起人3型AIH有严重怀疑它的存在。4测试的主要临床价值anti-SLA / LP可能在不明原因引起的慢性肝炎患者的重新分类。42,49

诊断标准

AIH的诊断标准被国际法典和更新面板。50,51一个明确的诊断需要排除病毒、药物诱导、酒精、遗传性肝病。实验室功能必须证明大量的免疫反应性和肝组织必须至少披露肝炎门户单核细胞浸润和接口。六个月要求建立慢性已经放弃,和胆汁郁积的临床、实验室和组织学变化排除诊断。一个可能的诊断AIH需要相同的组织学研究结果明确的疾病,但可能暴露于潜在的肝毒素的免疫反应性下降,一些药物或酒精。50,51此外,可能可以支持诊断示范asialoglycoprotein受体抗体,肝脏特定的胞质抗原类型1,SLA / LP,和/或细胞核周围的antineutrophil细胞质。50-53

评分系统可以促进患者诊断混合表现,它提供了一种机制,通过这种机制来评估诊断的强度在不同的人群。50,51权衡每个组件的综合症,有差异的特性可以适应和偏见与孤立的避免矛盾。最初的评分系统进行验证,54和一个意想不到的应用程序已经使用它来评估各种慢性肝脏疾病的相似古典AIH定量和客观的方式。55,56

变体综合症

AIH患者的特性,另一个肝病(“重叠综合症”)或发现不一致的明确诊断AIH(“异常综合症”)构成了变体综合症。56 -这些变体形式已报告广泛但整体经验这些条件仍然相对较小和轶事。标准化的诊断标准尚未颁布;机构相比没有之间的经验;自然历史为每一个变体形式仍不确定;和治疗算法还没有被验证。评分系统的应用提出的国际自身免疫性肝炎组织一直在提供一个有用的诊断的模板。55,56,59这个方法但是没有被验证的敏感性,和其主要价值是估计的频率以一种系统化的方式发生。百分之十八的自身免疫性肝病患者拥有不同的特性,从古典AIH的综合症,原发性胆汁性肝硬化(PBC),和原发性硬化性胆管炎(PSC),56,59和PSC患者最常见的并发混淆诊断AIH的功能。55,56,59识别这些变异是很重要的,因为他们是很常见的;他们包含在经典诊断类别可以扭曲疾病的认知行为和结果;对传统治疗的反应可能不同;他们可能提供线索的典型障碍的发病机制。61年

AIH和中国人民银行

AIH和中国人民银行通常容易区分的基础上,临床、实验室和组织学研究。然而AIH患者可能有抗线粒体抗体(AMA),包括那些针对中国人民银行特定M2抗原发生(8%)。49,62年因此,AIH评分系统是调整分配更大的重量对中国人民银行通过增加负面扣除AMA血清阳性−−1 4。51

胆管炎的组织学特征,包括破坏性的胆管炎,也可能出现在AIH,63 - 65和铜染色肝组织可能是积极的和象征的慢性胆汁淤积。62年AIH评分系统是进一步调整以适应这些观察通过增加负扣除胆管损伤的组织学证据1−−3。51

AMA血清阳性和胆汁郁积的临床、实验室和/或AIH患者的组织学特征表明AIH重叠综合征,中国人民银行(表1)。回顾性分析表明,这种变异发生在AIH患者的5%,与中国人民银行19%的病人。56,59疾病和治疗反应主要取决于组件的行为主导的AIH-PBC重叠。主要AIH患者血清天冬氨酸转氨酶高水平,血清碱性磷酸酶浓度小于两个正常,中度到重度的界面肝炎组织学检查,并高诊断AIH的分数(总得分⩾10)。这些人通常对皮质类固醇治疗(图1)。56,59,62年,64 - 66

表1

症状特点的变体

图1

诊断和治疗变异算法自身免疫性肝炎(AIH)的症状。为平滑肌抗体(SMA)血清阳性,抗核抗体(ANA),和/或肝/肾微粒体抗体1型(anti-LKM1),异常血清丙种球蛋白(GG)或免疫球蛋白G(免疫球蛋白)级别,界面肝炎组织学检查,和/或至少10的总比分的修改系统诊断AIH国际自身免疫性肝炎组织支持。并发发现抗线粒体抗体(AMA +),胆汁郁积的临床和/或实验室功能,和胆管炎的组织学证据表明重叠综合症与原发性胆汁性肝硬化(AIH-PBC)。淤胆型临床和/或实验室功能,缺乏抗线粒体抗体(AMA−),并发慢性溃疡性结肠炎(中联科利)和异常(Abnl)胆管造影照片显示一个重叠综合征原发性硬化性胆管炎(AIH-PSC)。类似的临床、实验室和组织学研究结果缺乏中联科利和正常(Nl)胆管造影照片显示自身免疫异常综合征的胆管炎(AIC)。治疗决策是根据疾病的主要表现,作为评估主要由血清碱性磷酸酶(体内碱性磷酸盐)或γ-glutamyl转肽酶(GGT)水平,血清ANA和/或SMA的滴定度,和组织学特征。

相比之下,中国人民银行的主要特征有明显的患者胆汁郁积的特性表现为血清碱性磷酸酶水平大于两个正常,血清γ-glutamyl转肽酶浓度正常,至少5倍和绚丽的胆管病变组织学检查(无花果1)。67年这些人通常实现一个完整的生化反应相结合的糖皮质激素和熊去氧胆酸。环孢霉素也被成功地用于一个病人是顽固的皮质类固醇和熊去氧胆酸。68年

治疗反应可能与中国人民银行的阶段加入出席,AIH的遗传因素影响的结果。早期中国人民银行可能缺乏经典的组织学变化和AIH相似。69年这些病人可能进化到古典中国人民银行但在诊断时他们可能会响应与糖皮质激素治疗。65年,66年,70年同样,遗传危险因素影响AIH的易感性和结果可能会影响患者的临床表现和皮质类固醇响应混合特性。个人“hepatitic”形式的中国人民银行对HLA B8经常是积极的,DR3、或DR4、66年这些遗传标记可以共享所有形式的自身免疫性肝病的一个变量影响疾病的行为。71 - 73

诊断算法,提出了AIH-PBC变体的存在需要至少两三个公认的标准为每一个疾病在同一病人(图1)。67年这个诊断公式是任意的,其敏感性综合征尚未建立。然而,它确实提供了一个诊断模板能够被应用。另一种方法是指定只有那些成绩足够的可能的诊断AIH(总得分⩾10),AMA血清阳性,胆管炎组织学检查AIH-PBC变体(无花果1)。56,61年这个策略被修正AIH评分系统的这一承诺消除不兼容的诊断。51更严格的诊断标准AIH将扩大个人的池non-diagnostic发现症状,提高患者的异质性变体。57,58

AIH和PSC

淋巴细胞的组织学变化、多形性或纤维胆管炎,并发炎症性肠病,和/或故障对皮质类固醇理由AIH患者的胆管造影术。56,58,59,61年多达41%的这些人cholangiographic PSC的变化,被列为AIH-PSC变体(表1)。74年同样,54%的PSC患者总得分AIH表明存在AIH和PSC的概率。55,56在2%的患者中,明确的AIH的诊断标准是满足。55PSC与AIH共享遗传风险因子(HLA B8、DR3 Drw52),73年,75 - 78这主机相关的倾向可能会导致类似的临床表达式或疾病之间的转换。79 - 85相反,HLA DR4易诱发AIH,防止PSC,它的存在不支持一个强大的PSC组件变体综合症。64年,73年

诊断困难主要发生在儿童和成人正常胆管造影照片。“自身免疫性硬化性胆管炎”描述的是一个障碍儿童的临床表型AIH但不正常胆管造影照片。27,86 - 89因为这些孩子有临床特征的AIH cholangiographic PSC的变化,它们满足标准的重叠综合征。炎症性肠病但是通常缺席;胆汁淤积是生化和组织学特性;和对皮质类固醇治疗1型AIH是类似于经典。27,86年,88年,89年因此,他们不同于AIH-PSC综合症报道成人最好单独归类,直到他们的本质是完全定义。

成年人与AIH、淤胆型特性,AMA seronegativity,正常胆管造影照片是另一个他们可能有小导管PSC诊断问题74年,90年或自身免疫性胆管炎(AIC)。64年高血清碱性磷酸酶活性或血清碱性磷酸酶水平比天冬氨酸转氨酶水平(高山:AST)超过1.5表明存在AIH-PSC重叠,特别是胆肝活检检查变化十分明显,炎症性肠病。83年国际自身免疫性肝炎组的评分系统已被修改为单独的与AIH PSC患者,主要由分配没有指向高山:AST比率扣除2分-3.0和1.5的总得分,如果比例超过3.0。51目前,唯一区别小导管PSC和AIC之间的临床特征是炎症性肠病的存在与否。

没有建立治疗AIH-PSC变体(无花果1)。皮质类固醇疗法与血清转氨酶水平正常化,改善炎症在一些患者的组织学特征。81年,83年另一方面,皮质类固醇疗法是无效的。56,74年治疗的经验,它应该适合混合综合征的主要表现。皮质类固醇的反应的潜力是留给那些患者血清碱性磷酸酶水平低于双重的正常。56,59熊去氧胆酸可以被认为是对那些个人主导淤胆型特性,但它通常没有有用的在PSC常规剂量。91年糖皮质激素和熊去氧胆酸的组合管理所有方面的疾病和直觉是最吸引人的治疗(图1)。它的值是不确定的,期望两个不同的无效的治疗会取得更大的成功管理在一起很低。

AIH和病毒性肝炎

AIH必然是一种病毒性疾病50,51但有一个病毒感染和自身免疫反应之间的联系。92年自身抗体通常发生在慢性乙肝和丙肝感染。93 - 101事实上,安娜和/或SMA发生在20 - 40%的慢性乙肝或丙肝患者97年,99年;anti-LKM1中可检测到6%的成年患者101 - 108和10%的儿童患有慢性丙型肝炎22,98年;LKM3抗体被发现在13%的慢性肝炎患者D107年,109年;病毒抗原免疫疾病驱动(cryoglobulinaemia)或自身抗原驱动(自身免疫性甲状腺炎、干燥综合征)经常共存110 - 116;在一些病人和皮质类固醇可能有效。117 - 123在大多数人,病毒成分占主导地位,这些病人最好指定为“慢性病毒性肝炎和自身免疫功能”,并相应地治疗。124年很少,自身免疫功能为主,并发真正的病毒感染是巧合或病原学的但永存的不必要的障碍。118年,119年,125年这些后者患者构成AIH重叠综合征和真正的病毒感染(表1)。57,58,126年他们的诊断需要的临床、实验室和古典AIH的组织学特征。

指定作为候选人AIH-viral肝炎重叠高滴定度SMA患者和/或安娜(滴定度,⩾1:320)和hypergammaglobulinaemia(表1)。125年,126年这些患者通常是HLA DR3积极,肝组织的考试通常揭示肝炎中度到重度的接口有或没有panacinar肝炎。125年,127年,128年滴定度anti-LKM1不区分,没有慢性丙型肝炎患者,22,123年和任何anti-LKM1滴定度可能表示一个AIH-viral肝炎重叠综合征。病毒感染的组织学特征,如脂肪变性和门户淋巴聚集,患者通常缺乏AIH-viral肝炎变体(无花果1)。125年,129年,130年

多个研究已经表明,罕见患者AIH-viral肝炎重叠(图可以对皮质类固醇治疗1)。118年,120 - 123轶事报告的急性加重炎症活动或自身免疫性干扰素治疗后症状恶化有合理的高度选择患者的这种另类的管理策略。123年,131 - 136恶化的实例在干扰素治疗但是一直很少,和常规预防性使用糖皮质激素的人没有明确的AIH是不公正的。96年,136 - 141然而这些患者必须密切监测在干扰素治疗,特别是那些anti-LKM1,恶化的疾病。101年幸运的是,AIH-viral肝炎变体是罕见的,它可能是一个偶然的集群独立的疾病,而不是一个单一的实体。

自身免疫性胆管炎

自身免疫性胆管炎是一个“局外人”,而不是一个“重叠”综合症。56-59临床和/或实验室的特点存在胆汁郁积和安娜和/或SMA的滴定度很高。抗线粒体抗体检测不到,胆管损伤肝组织中表现得非常明显。炎症性肠病的诊断意味着没有和/或一个正常胆管造影照片(表1)。56-59

回顾性分析患者使用中国人民银行作为诊断发现领域一直强调中国人民银行的相似之处。在这些研究中,患者与AIC与中国人民银行区别那些通过组织学检查142年;显示胆道上皮细胞的丙酮酸脱氢酶复合体143年;存在中国人民银行特定抗体2-oxo-acid脱氢酶复杂的血液中144 - 146;临床和实验室特征147年;熊去氧胆酸和响应性。148年相反,使用AIH患者回顾性分析发现领域的诊断AIH强调其相似之处。在这些研究中,自身免疫性胆管炎患者ANA和/或SMA,149 - 151门户界面肝炎和浆细胞浸润,149年,151年高的意思是诊断AIH评分,56,58,64年,152年皮质类固醇治疗后和偶尔的改进。151年

自身免疫性胆管炎患者可能是一个异构综合征,包括AMA -中国人民银行,小导管PSC, AIH与胆管损伤,并发AIH和小管PSC,和各种过渡状态。64年前瞻性研究一直强调不能对这些人成一个单一的诊断类别进行分类。组织学结果可能和中国人民银行或PSC,和个人不能歧视患者临床、实验室、遗传、或组织学参数。64年同样,响应性糖皮质激素或熊去氧胆酸是可变的和普遍贫困。事实上,大多数研究强调不能诱导组织学改善与药物。64年,150年,151年经验,由皮质类固醇治疗,熊去氧胆酸,或两者的结合(无花果1)。治疗应该保留主要为那些与黄疸症状,瘙痒和/或不适。

总结

AIH的变体综合症的特征列于表1。AMA的存在,胆管炎的组织学特征,异常胆管造影照片,不成比例的升高的血清碱性磷酸酶水平,胆汁郁积的实验室特点,和/或并发真正的病毒感染的人否则AIH的经典特征构成了变体形式。

变体综合症的部分改进的诊断标准的结果排除患者诊断AIH淤胆型和病毒特征。它们的频率强调自身免疫性肝病的古典综合症的可变性,它表明,经典的障碍分享遗传和/或致病机制,可能导致混合综合症,并发疾病,或过渡状态。变体综合症应单独分类,直到他们自然是完全定义。以这种方式,建立疾病的自然史可以保存,和新认识的实体的致病途径。治疗经验,直到可以编纂和多中心临床试验诊断标准。变体综合症可能反映了一个经典的“幼虫阶段”综合症,拼贴不同的自身免疫易感宿主表现,巧合因素无关,特有的表达方式或一个独立的异构表型复杂的障碍。每个综合症应该独立,直到其真实身份。

略语

AIH
自身免疫性肝炎
另类投资会议
自身免疫性胆管炎
安娜
抗核抗体
SMA
平滑肌抗体
HLA
人类白细胞抗原
anti-LKM1
1型肝/肾微粒体抗体
APS1
自身免疫性polyglandular综合征1型
anti-SLA
溶性肝抗原的抗体
anti-LP
肝胰腺抗体
anti-SLA / LP
溶性肝抗原/抗体肝胰腺
tRNP(Ser)秒
转移rna蛋白质复杂
中国人民银行
原发性胆汁性肝硬化
PSC
原发性硬化性胆管炎
AMA
抗线粒体抗体
高山:AST
血清碱性磷酸酶水平血清天冬氨酸转氨酶水平

引用