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背景和目的非甾体抗炎药(非甾体抗炎药)引起胃肠道损伤的上、下消化道。新的抗炎药物开发,试图改善他们的胃肠道副作用。我们的目的是比较对胃肠道的影响渗透率的急性equieffective剂量的四个不同的非甾体抗炎药;三是为了减少胃肠道粘膜损伤。
材料健康志愿者接受糖测试以随机的方式,15天,在:(1)基线;(2)经过两天的75毫克缓释(微球)消炎痛;(3)经过两天的7.5毫克口服meloxicam优先抑制环氧酶2;和(4)750毫克萘普生的两天之后。子群的主题测试200毫克塞来昔布的两天之后。在每一个测试中,受试者摄入含有蔗糖溶液,乳果糖、甘露醇和三氯蔗糖,评估胃与十二指肠的,肠道,分别和结肠的渗透率。
结果胃渗透率显著影响萘普生(p < 0.05),而不是被缓慢释放吲哚美辛,meloxicam,或塞来昔布。肠道通透性显著增加了前三个非甾体抗炎药(p < 0.05),但不是塞来昔布。异常乳果糖/甘露醇比率在42%的meloxicam治疗,观察吲哚美辛在62%,75%的受试者接受萘普生。最后,结肠渗透率,以三氯蔗糖,没有明显增加了任何四种药物。
结论我们的研究提供了证据表明,新开发的非甾体抗炎药显著降低胃黏膜渗透性。然而,大多数小肠渗透性产生显著的变化。相比之下,我们的研究结果表明,塞来昔布似乎表现出最理想的胃肠道副作用。
- 磁导率
- 非甾体抗炎药
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- meloxican
- 小肠
- 胃损伤
来自Altmetric.com的统计
非甾体抗炎药(非甾体抗炎药)被广泛使用,与胃肠道毒性主要形式的胃十二指肠黏膜的损害。1然而,人们越来越清楚的认识到小肠和结肠也可能受伤。2可以观察到小肠损伤溃疡,3穿孔,4和狭窄,5尤其是在长期管理非甾体抗炎药。此外,肠病肠道炎症的形式,6隐血损失,7蛋白质失去肠下垂,7和维生素B128或胆汁酸吸收不良9也报告了大约三分之二的患者接受长期这些化合物。然而,公开的小肠损伤的临床相关的症状(远端十二指肠)似乎比那些不太常见的观察在胃里。10虽然罕见,非甾体抗炎药也能导致大肠粘膜损伤。11,12结肠的报道妥协包括新创非甾体抗炎药引起结肠炎,13,14复活的静止结肠炎,15,16或降低胃肠道出血憩室的疾病。17,18
非甾体抗炎药如何启动胃肠道损伤并不完全清楚。普遍的看法是,上消化道毒性是由一个non-prostaglandin诱导局部损伤19但主要由系统抑制环氧合酶(COX)酶。这将导致后续cytoprotective减少前列腺素所需有效的粘膜防御。20.致病机制导致远端胃肠道炎性改变目前未知。提出的一种行动方式是药物诱导局部类二十烷酸代谢的变化,加上局部药物的毒性作用。这些诱导黏膜的渗透性增加后续毒素和腔的抗原如胆汁、胰腺分泌,和细菌。21肝肠循环的非甾体抗炎药可能是重要的影响虽然在文献中存在争议。22
最近的证据表明,非甾体抗炎药抑制COX的亚型不同,因此不同的抗炎作用和毒性。23两种形式的考克斯似乎不同抑制非甾体抗炎药。虽然COX-1是组成酶被认为是重要的维持黏膜的完整性,cox - 2主要是诱导和炎症有关。24一个假设是,选择性抑制cox - 2酶提供了非甾体抗炎药的抗炎活动但是没有这些副作用归因于COX-1抑制。23
努力创造安全、有效的非甾体抗炎药跟随不同的策略包括开发高活性化合物,25肠溶,26或修改配方。27近年来选择性地靶向抑制cox - 2的同工酶已成为惯例。28Meloxicam和塞来昔布都是新药剂具有不同相对于COX-1 cox - 2抑制概要文件。29日,30.初步控制数据评估他们的耐受性和疗效是令人鼓舞的。28然而,大多数研究评估新代理的耐受性旨在评估胃或十二指肠损伤。这些配方是否有微分胃肠道毒性在中期或远端目前未知。
胃肠道渗透率测试被证明是有用的在这两个基础和临床研究非甾体类抗炎药引起的胃肠道损伤的调查。31日不同渗透率测试已被证明是高度敏感的黏膜渗透性扰动识别的对象接收非甾体抗炎药。31日最近,政府网站特定的渗透率探针检测渗透缺陷在不同级别的胃肠道允许单个的筛检试验评估功能性胃肠道粘膜的完整性。32因此同时使用蔗糖、乳果糖/甘露醇和三氯蔗糖调查允许非侵入性检测胃、肠,分别或结肠损伤。32我们的目标在这个前瞻性随机研究比较四种不同的急性影响非甾体类抗炎药,在equieffective剂量区域肠胃渗透率。两种药物旨在减少粘膜损伤,一个选择性cox - 2抑制(塞来昔布)和其他通过制定缓释微球(消炎痛)。Meloxicam可能会展示一些优惠抑制cox - 2活性。
材料和方法
主题和研究设计
我们评估19成人健康志愿者(10雌性;平均年龄32岁(范围22-50))在胃肠病学临床部门的员工医院。受试者参与研究以随机的方式进行了糖测试15天,在:(1)基线;(2)经过两天的75毫克的缓慢释放(微球)吲哚美辛(IM75;蒙彼利埃、阿根廷);(3)经过两天的7.5毫克口服meloxicam (Mobic;勃林格殷格翰集团、阿根廷);和(4)经过两天的750毫克口服甲氧萘丙酸(Naprontag;Rontag、阿根廷)。这项研究的第二部分由九个病人从这个人口(四个女性; median age 37 years (range 27–50)) who were included in an additional study and evaluated after two days of 200 mg/day celecoxib (Celebrex, Searle, Argentina). At the time of enrolment, all subjects were interviewed and only those who denied gastrointestinal symptoms and had not taken NSAIDs, acetylsalicylic acid, or alcoholic beverages for the two weeks prior to the study were included.
渗透率协议
受试者来到实验室后一夜快,摄取糖探针,并收集所有尿液经过随后的24小时与5毫升preweighed容器的麝香草酚10%异丙醇。尿液是大力混合、总量记录和整除迅速冻结了随后的传输和分析。
评估胃与十二指肠的、肠道和结肠渗透率、受试者摄入解决方案包含:蔗糖100克、5克乳果糖(Technilab,蒙特利尔,魁北克,加拿大),和2 g甘露醇(σ,圣路易斯,密苏里州,美国)在450毫升的水(同渗重摩约1800 mosmol / l)。此外,受试者摄入胶囊包含2 g三氯蔗糖(加拿大安大略省圭尔夫McNeil消费者产品有限公司)。32
分析方法
部分分泌乳果糖、甘露醇、蔗糖和总质量的三氯蔗糖浓度计算从尿中排出由高压液相色谱法(HPLC)。31日
调查分析
得到了尿液样本(10毫升)进行分析。纤维二糖添加作为内部标准。样本deionised通过添加1 g的1:1.5(体重:体重)的混合物安伯来特ir - 120和ira - 400树脂(BDH化学品、多伦多,安大略省,加拿大)。当时上层清液过滤45μm微孔过滤器(微孔,贝德福德,马萨诸塞州,美国)。样本分离在Dionex Carbopac MA-1阴离子交换柱(加拿大安大略省Dionex) Dionex高效液相色谱使用520毫米氢氧化钠作为权力平等主义的流动相。峰鉴别了金电极上使用脉冲电流电化学检测。定量使用已知的标准在执行多个浓度,浓度之间的线性插入。碳水化合物的电化学检测敏感,样本稀释后的内部标准。如果这些稀释不满意的正确的分析,调整稀释进行蔗糖,甘露醇,乳果糖浓度下降范围内的标准。分数从尿乳果糖、甘露醇排泄是计算这些糖的浓度; the lactulose/mannitol ratio is reported. The total mass of sucrose excreted in overnight urine sample was calculated from its urinary concentration and total volume of urine produced.
三氯蔗糖也化验了高效液相色谱法。然而,它不能检测条件下用于其他糖类。分离是通过使用Dionex Ionpac NS1列和乙腈/水洗脱液的流量1毫升/分钟。梯度运行开始使用乙腈水从0%增加到20%的运行。与电化学检测器检测进行了时尚与其他糖类。因为这只适用在高pH值,postcolumn添加300更易与l氢氧化钠以恒定流量使用0.5毫升/分钟。对于这些化验,内部标准使用phenyl-Beta-d-thiogalactoside(西格玛化工有限公司)添加到最初的尿液样本浓度为0.1毫克/毫升。这种化合物是稳定的尿液中至少一个星期在室温和无限期冻结。校准和峰值进行了身份验证的方式类似于上面所描述的。
统计分析
结果给出了中位数(95%置信区间)。统计比较基线和治疗后的结果都使用了弗里德曼测试和魏克森讯号等级测试。
结果
从渗透率实验获得数据如表所示1和2。塞来昔布是单独测试的重复基线和重复摄入萘普生,这些数据分别显示。数据1和2也说明这个信息,显示排泄的蔗糖,乳果糖/甘露醇比例,分别和排泄的三氯蔗糖。
非甾体抗炎药引起的尿排泄的探针。结果说明尿排泄的蔗糖、乳果糖/甘露醇(lac /人),在基线和三氯蔗糖在19个学科,经过两天的meloxicam 7.5毫克/天,75毫克/天缓慢释放(SR)吲哚美辛、萘普生和750毫克/天
尿排泄塞来昔布的探针诱导。结果说明尿排泄的蔗糖、乳果糖/甘露醇(lac /人),在基线和三氯蔗糖在9个科目,经过两天的200毫克/天塞来昔布和萘普生750毫克/天
胃肠道渗透率meloxicam后,缓慢的释放(SR)吲哚美辛、萘普生在健康受试者。结果从19个受试者基线,经过两天的meloxicam 7.5毫克/天,75毫克/天SR消炎痛,萘普生和750毫克/天。(一)排泄的蔗糖。(B)乳果糖/甘露醇比率。(C)三氯蔗糖的排泄。数据提出了箱形图的小盒子代表值,中位数大框值的50%,和胡须的范围值。后部分蔗糖的排泄增加萘普生管理;所有非甾体抗炎药引起的乳果糖/甘露醇比率显著增加。* p < 0.05与基线值。
塞来昔布后胃肠道渗透率。结果从九个受试者基线,经过两天的200毫克/天塞来昔布,经过两天的萘普生750毫克/天。(一)排泄的蔗糖。(B)乳果糖/甘露醇的比例。(C)三氯蔗糖的排泄。数据提出了箱形图的小盒子代表值,中位数大框值的50%,和胡须的范围值。后部分蔗糖排泄率只会增加萘普生管理。* p < 0.05与基线值。
胃与十二指肠的渗透率
使用一大群控制由我们的参考实验室,为正常人尿蔗糖排泄的上限是180毫克,定义为平均蔗糖排泄+ 2的SDs (n = 520)。33没有我们的主题排泄异常大量的蔗糖在基线。然而,萘普生摄入后,显著增加意味着排泄蔗糖(表1)建议胃十二指肠损伤的存在。相比之下,meloxicam或缓慢释放药物吲哚美辛的摄入后,没有显著增加胃与十二指肠的渗透率(蔗糖排泄)。在表2数据显示,重复研究和很明显,基线蔗糖排泄持平如下是渗透率显著增加萘普生的另一个两天的课程。与这些观察相比,塞来昔布没有增加蔗糖渗透率。这些数据是在无花果1一个和2分别一个。
小肠渗透性
的上限乳果糖/甘露醇对正常人尿排泄是0.025在我们的实验室中,定义之前使用5小时尿液收集。34只有最小的排泄这些探测器发现再收集。在基线,意味着我们的研究人群是乳果糖/甘露醇比在正常范围内。两个受试者轻度增加乳果糖/甘露醇比率无公认的疾病。摄入后萘普生、meloxicam或缓慢释放消炎痛有一个引人注目的和小肠渗透性显著增加(表1)。在萘普生摄入的情况下,75%的受试者不正常小肠渗透性(> 0.025)。类似的数据明显患者摄入后meloxicam(42% > 0.025)和吲哚美辛(61% > 0.025)。
第二项研究(表2)证实了这些结果。再摄取的萘普生显著增加小肠渗透性。然而,摄入后塞来昔布,没有增加小肠渗透性。
结肠通透性
通过以上提供的数据相比,结肠渗透率(三氯蔗糖排泄)是不受任何影响的非甾体抗炎药测试。
讨论
本研究旨在比较胃肠道粘膜急性设置四个不同的非甾体抗炎药的副作用。虽然一个是代理与古典胃肠道损伤(萘普生)的发展,meloxicam显示了一些偏爱cox - 2酶,塞来昔布是专门设计用于选择性地抑制cox - 2,而修改后的版本制定吲哚美辛旨在减少胃毒性。有几个发表临床研究,探讨非甾体抗炎药引起的肠道通透性31日;然而,据我们所知这是第一个描述这些不同的非甾体抗炎药对地区的影响肠胃整个肠道渗透性。
研究表明,急性剂量的非甾体类抗炎药微分毒性取决于药物的类型和胃肠道的水平评估。在这方面,我们将区分三种不同水平的药物的影响评估。首先,上消化道渗透率是影响不同。而萘普生生产显著增加尿排泄的蔗糖,并没有观察到这种效应与缓释消炎痛或选择性cox - 2抑制剂塞来昔布和meloxicam优惠。然而,即使有甲氧萘丙酸,胃粘膜妥协的程度很低。我们相信这些发现内在因素的相关协议,如低剂量使用。在这方面,重要的是要注意,非甾体抗炎药引起的胃粘膜病变的时间和剂量依赖性。31日此外,它已经表明,蔗糖渗透率与上层胃十二指肠损伤的严重程度。35的解释我们的结果,我们必须记住,我们设计协议评估急性均等的剂量管理当前的推荐治疗中度严重的条件。36我们的研究结果支持“cytoprotective”的概念,抑制前列腺素合成非甾体抗炎药是胃损伤发展的一个主要因素。20.此外,该研究还支持使用替代配方,如评估在这项研究中,来自代理积极保护胃粘膜。这种效应被戴维斯此前报道等谁还用蔗糖作为标记后胃渗透率公式修改版本管理(缓释)flurbiprofen的老鼠。37
小肠渗透性被用来量化引起的粘膜改变阿司匹林和其他非甾体抗炎药。这些渗透率的变化已发现的口服探测器等51Cr-EDTA,38乳果糖,39纤维二糖,31日和聚乙二醇。40一般来说,大多数这些研究表明增加剂量依赖的渗透率。已经证明,这种效应可以伴随政府对着干的米索前列醇41葡萄糖/柠檬酸,42谷氨酰胺,43或甲硝哒唑。44此外,渗透率也增加一个类似程度后口服或直肠非甾体抗炎药管理、显示系统介导的机制和/或胆汁排泄是很重要的。22,45从我们的研究数据表明,肠道通透性显著增加了大多数非甾体类抗炎药使用。然而,观察一个微分效应取决于所使用的非甾体抗炎药。Meloxicam政府与最低数量的异常渗透率决定(42%)与吲哚美辛、萘普生(分别为61%和75%)。我们的结果对吲哚美辛、萘普生诱导小肠粘膜损伤与之前报道的其他协议。38enterogranulate胶囊消炎痛的使用时,我们的研究结果支持以前的观测表明新配方不解决非甾体抗炎药引起的胃肠道损伤的问题,但这个问题转移到一个更胃肠道内的远端站点。45相比之下,塞来昔布诱导没有变化的观察小肠渗透性与基线数据表明,这可能是一个更安全的药物的小肠损伤。观察小肠损伤是否继发于前列腺素合成减少或局部效应不能回答这个研究。
没有发布信息后胃肠道渗透率摄入这些新的选择性COX抑制剂。使用动物模型,Sigthorsson和他的同事们46评估肠道通透性的特点,针对nimesulide,非常弱酸性(pKa 6.5)优惠cox - 2抑制剂。没有显著的变化的研究提供了证据在大鼠肠道通透性常规剂量(15毫克/公斤nimesulide)。Bjarnason和他的同事们47还演示了正常小肠渗透性(乳果糖/l鼠李糖)在22个健康志愿者接受nimesulide 200毫克/天10天。最后,万络的高度选择性cox - 2抑制剂在治疗剂量一周没有显著影响肠道完整性测试51Cr-EDTA /l鼠李糖。48因此,我们的结果使用吻合塞来昔布在实验老鼠的宠物猫等报告没有显著增加肠道通透性(51Cr-EDTA)这种新的非甾体抗炎药与传统的非甾体抗炎药吲哚美辛等的影响。49meloxicam,这是第一次证明了一个最新的优惠cox - 2抑制剂可以影响小肠渗透性。
降低胃肠道损伤的非甾体抗炎药不太经常报道,通常是与某些类型的非甾体抗炎药(fenemate组),50似乎是剂量和时间依赖性。三氯蔗糖,non-digestible和甜味剂,经过消化道的吸收,最近被描述为结肠损伤的一个标志。32以前的经验在动物模型表明,显著增加蔗糖素后渗透率只有达到高剂量吲哚美辛。32因此考虑到低剂量管理在我们的研究和低频率和严重程度的结肠病变非甾体抗炎药,难怪我们不能观察结肠中的任何差异渗透在人类没有任何潜在的非甾体抗炎药摄入后结肠疾病。
总之,我们观察到胃粘膜完整保存了新的非甾体抗炎药无论防护策略应用药物或药物配方。然而,急性剂量用于这项研究表明,小肠损伤仍然是一个潜在的问题。唯一的例外似乎塞来昔布,在我们看来,值得作进一步的评估。
引用
9日联合欧洲胃肠病学周
UEGW抽象书(肠道2001;49第三(5)再次生产cd - rom和附在里面可以找到后盖的这个问题。
略语
- 非甾体抗炎药
- 非甾体抗炎药
- 考克斯
- 环氧合酶
- 高效液相色谱法
- 高压液相色谱