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炎症和炎性肠道疾病
白细胞减少药物之间的相互作用造成的硫唑嘌呤和6 -巯基嘌呤和mesalamine, sulphasalazine或balsalazide
免费的
  1. P W洛瑞,
  2. C L富兰克林,
  3. 一个L韦弗,
  4. C L Szumlanski,
  5. D C梅斯,
  6. E V Loftus,
  7. W J屈里曼,
  8. J J利普斯基,
  9. R M温什波姆,
  10. W J Sandborn
  1. 胃肠病学,临床药理学、药理学、生物统计学和片段,梅奥诊所,锰、美国罗彻斯特
  1. 梅奥诊所,W J Sandborn博士第一街200号西南,罗彻斯特MN 55905,美国。sandborn.william在}{mayo.edu

文摘

目的我们共同服用sulphasalazine的的影响,评估mesalamine, balsalazide硫唑嘌呤和6 -巯基嘌呤的药代学和药效学。

方法30 4节段性回肠炎患者接受硫唑嘌呤和6 -巯基嘌呤参加八周non-randomised平行组药物相互作用研究和处理mesalamine 4 g /天,sulphasalazine 4 g /天,或balsalazide 6.75克/天。主要结果测量指标是临床重要的白细胞减少的发生在研究过程中,分别定义为总白细胞计数< 3.0 x 109/ l和⩽3.5×109/ l。全血6-thioguanine核苷酸浓度测定。

结果三个病人无法评估的主要测量结果。在剩下的31例,总白细胞计数频率< 3.0和3.5⩽:1/10和5/10 mesalamine组;1/11和6/11 sulphasalazine组;和0/10和2/10 balsalazide组。有显著的增加意味着全血6-thioguanine核苷酸浓度从mesalamine基线最多时间点和sulphasalazine团体而不是balsalazide组。

结论节段性回肠炎患者接受硫唑嘌呤和6 -巯基嘌呤,共同mesalamine, sulphasalazine,可能balsalazide导致增加全血6-thioguanine核苷酸浓度和高频率的白细胞减少。

  • 硫唑嘌呤
  • 6 -巯基嘌呤
  • 炎症性肠病
  • 白细胞减少
  • mesalamine
  • sulphasalazine
  • balsalazide

http://dx.doi.org/10.1136/gut.49.5.656

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    thiopurine 6 -巯基嘌呤(6 -巯基嘌呤)及其前体药物硫唑嘌呤(AZA)有效的诱导和维持缓解患者的治疗克罗恩病(CD)。1Thiopurines代谢的酶thiopurine甲基转移酶(硫代嘌呤甲基转移酶)形成代谢物6-methylmercaptopurine (6-MMP)。2硫代嘌呤甲基转移酶活动水平(表现型)红细胞(红血球)和其他组织是由一个共同的遗传多态性。3硫代嘌呤甲基转移酶的基因位于6号染色体的短臂,4迄今为止八变异等位基因(基因型)已报告减少硫代嘌呤甲基转移酶的活动。5这些多态性导致硫代嘌呤甲基转移酶活性的三峰分布;在普通人群中较低的活动(< 5.0 U /毫升红血球)发生频率为0.3%;红细胞表面中间活动(5.0 - -13.7 U /毫升)发生频率为11.1%;和正常或高活动(13.8 - -25.1 U /毫升红细胞表面发生频率为88.6%。3低或中间硫代嘌呤甲基转移酶活动表型患者治疗与标准剂量的阿扎或6 -巯基嘌呤的风险myelosuppression积累过剩引起的活跃thiopurine代谢物6-thioguanine核苷酸(6-TGN)。6,7

    苯甲酸衍生物如mesalamine (5-aminosalicylic酸(5-ASA)),N-acetyl-5-ASA(主要5-ASA代谢物)和5-ASA高活性化合物如sulphasalazine (5-ASA联系直到重氮键),olsalazine(两个分子5-ASA与重氮键),和balsalazide (5-ASA与惰性载体分子4-aminobenzoyl-b-alanine重氮键)已报告在体外可逆地抑制硫代嘌呤甲基转移酶的活性。8,9这些药物被广泛用于治疗CD,这是常见的做法继续他们的政府与阿扎治疗时病人或6 -巯基嘌呤在耐火材料。一个案例报告建议共同服用6 -巯基嘌呤和olsalazine CD患者有硫代嘌呤甲基转移酶活动的低端正常范围导致骨髓抑制。10根据这些观察,我们进行了一项为期八周的non-randomised平行组药物相互作用的研究mesalamine 4 g /天,sulphasalazine 4 g /天,或balsalazide 6.75克/天在CD患者服用阿扎或6 -巯基嘌呤。

    方法

    选择的病人

    研究了1998年12月至1999年9月在罗彻斯特市梅奥诊所的锰。潜在的患者被交叉引用梅奥临床实验室数据库所有患者红细胞硫代嘌呤甲基转移酶活动的测量在1992年和1998年6月与机构数据库所有的炎症性肠病(IBD)患者评估罗切斯特的梅奥诊所(被ICD9代码诊断乳糜泻和溃疡性结肠炎)在同一时间。综述了这些病人的医疗记录合格标准。符合条件的患者:至少18岁;CD;治疗至少16周与阿扎或6 -巯基嘌呤,稳定剂至少8周;,白细胞(WBC)计数⩾3.0×109/ l。患者稳定剂量的抗生素或强的松的剂量⩽20毫克/天或直肠类固醇至少两周,和病人接受英夫利昔单抗的稳定方案每八周至少16周是合格的。

    病人接受强的松> 20毫克/天没有资格,也没有人收到mesalamine sulphasalazine, olsalazine, balsalazide,甲氨蝶呤,或霉酚酸酯在两个月内,或环孢菌素,三个月内他克莫司或临床实验的生物制剂。此外,以下患者没有资格:怀孕或母乳喂养的妇女,那些需要立即手术,那些感染性并发症或脓肿,那些已知的不宽容mesalamine或balsalazide(不耐受患者sulphasalazine都有资格,但对待mesalamine或balsalazide)。患者红细胞低硫代嘌呤甲基转移酶活性(< 5.0 U /毫升红血球)3被排除在外,那些计划在8周内住院,那些最近的酒精或药物滥用,临床上重要的肾脏或肝脏疾病,和那些在一周内收到别嘌呤醇。患者在人或介绍性的信件或电话与招聘的另一项研究。11梅奥诊所的机构审查委员会批准了这项研究,和所有参与者给书面知情同意。

    研究药物

    mesalamine配方使用Pentasa胶囊(赫斯特马里恩Rousel,堪萨斯城,密苏里州,美国)释放mesalamine不断从十二指肠到直肠。患者接受四250毫克胶囊Pentasa口头每天四次。sulphasalazine配方使用Azulfidine平板电脑(法玛西亚普强,卡拉马祖,密歇根州,美国),溶解在胃和十二指肠。患者接受两种Azulfidine口服500毫克片剂每日两次然后每日剂量增加了两个500毫克片剂每三天,直到两个500毫克剂量的药片每天四次。balsalazide配方使用Colazide平板电脑(阿斯特拉德拉科,隆德,瑞典)溶解在胃和十二指肠。的研究中,balsalazide是一种试验性药物获得了在美国和英国的试验性药物数量从美国食品和药物管理局(印第安纳州)。患者接受三种Colazide 750毫克片剂口服每日三次。此外,病人继续预研剂量咪唑硫嘌呤(要么从葛兰素硫唑嘌呤,研究三角公园,北卡罗莱纳,美国或法制药、多伦多,安大略省,加拿大,或泛型咪唑硫嘌呤)或6 -巯基嘌呤(Purinethol;葛兰素)在8周的研究。

    如果病人开发实验室异常符合肝毒性(天冬氨酸转氨酶> 5×正常或碱性磷酸酶> 3×正常),温和的白细胞减少(WBC总数< 3.0×109/ l,正常范围3.5 - -10.5×109/ l),或血小板减少症(血小板计数< 100×109/ l),然后mesalamine、sulphasalazine或balsalazide是过早停止和患者的研究。mesalamine决定中止或剂量调整,sulphasalazine,或balsalazide病人经历了感染,发烧,皮疹,关节痛,不适、胃灼热、消化不良、恶心、头痛、腹泻和恶化在基础上,根据实际情况处理。如果病人发达胰腺炎或恶性肿瘤,阿扎或6 -巯基嘌呤是停止。遵守mesalamine、sulphasalazine或balsalazide由药丸数决定。

    设计的研究

    八个星期的研究是一个平行组药物相互作用研究。我们选择一个研究设计,每个主题作为他或她自己的控制,因为我们相信interpatient阿扎和6 -巯基嘌呤代谢的变化很难解释安慰剂对照试验的结果。我们没有随机选择或失明的病人治疗任务为了避免患者随机试验不宽容的历史,sulphasalazine(30%的患者)与sulphasalazine治疗。我们考虑随机试验中患者没有sulphasalazine不宽容的历史三个治疗组,分别随机试验患者sulphasalazine不宽容的历史(估计有多达30%的病人或更多)与mesalamine或balsalazide治疗。然而,我们决定反对这种方法,因为它会导致病人的不平等的和不可预测的分布mesalamine和balsalazide组。

    在条目,每个病人的人口学特征、医疗历史,记录和当前药物。在基线和第八周访问,如果治疗中断,体检和生活质量进行了评估,和病人被要求是否有不良事件发生。血液得到血清化学在基线和8周后,和一个完整的血细胞计数在基线和周2,4,6,8。

    生活质量在基线评估自我管理的炎症性肠病问卷(IBDQ),之前验证仪器与四个部分(肠功能、情感状态、系统性症状和社会功能)。总得分指数范围从32到224,得分越高表明更好的生活质量。缓解的患者得分通常范围从170年到190年。12所有不良事件记录和分级根据世界卫生组织的标准。

    在基线和周2,4,6,8(或支取时从研究或终止)血液管理阿扎后得到一个小时或6 -巯基嘌呤6-TGN全血浓度的测量。同样,在第八周(或支取时从研究或终止),血液得到一小时mesalamine管理后,sulphasalazine,或balsalazide 5-ASA的血浆浓度,N-acetyl-5-ASA、sulphasalazine balsalazide。血也获得基线和第八周时(或退出或终止研究的)对红细胞硫代嘌呤甲基转移酶的活动。十二指肠粘膜被oesophagogastroduodenoscopy获得第二部分十二指肠活检在基线和第八周时(或退出或终止研究的)粘膜6-TGN浓度。内窥镜活检被立即在干冰和存储−80°C到化验。十二指肠粘膜组织样本被解冻,水洗,涂抹干燥,称重,剁碎,并与生理盐水稀释1:1,看然后化验。表达的结果是每克湿粘膜组织。

    红细胞硫代嘌呤甲基转移酶活动是由一个放射化学酶测定方法(美国明尼苏达州罗彻斯特市梅奥医学实验室)如前所述。3总6-TGN化验了高压液相色谱使用Erdmann方法与一些细微的修改。13全血而不是红细胞表面清洗,之后的研究报道,总6-TGN相比,全血浓度没有明显不同与洗红血球(未发表的数据)。总细胞内6-TGN集中代表了总红细胞6-TGN内容组成的一个复合的mono - di -三磷酸核苷酸。粘膜6-TGN浓度测量如前所述使用修改的过程对于其他固体器官。145-ASA血浆浓度,N-acetyl-5-ASA, sulphasalazine,免费直到N——acetyl-sulphapyridine总直到(免费直到+N-acetyl-sulphapyridine)和balsalazide被先前所描述的方法,测量与小修改。15,16

    结果和统计分析

    基线特征和不良事件的总结了治疗组所有患者参加了这项研究。主要和次要结果措施的分析是基于一个意图治疗患者样本,包括所有已收到至少一个剂量的药物和至少有一项研究评估后白细胞减少启动的一项研究药物。研究的主要结果测量是临床上重要的白细胞减少的比例估计发生在每个治疗组在任何时候试验过程中,分别定义为总白细胞计数< 3.0×109/ l和⩽3.5×109/ l。临床上重要的定义白细胞减少的白细胞总数< 3.0×109/ l是研究前指定。第二个定义临床上重要的白细胞减少的白细胞总数⩽3.5×109/ l(这将更紧密地与白细胞计数,临床医生改变阿扎或6 -巯基嘌呤剂量)是研究完成后指定。次要结果措施:(1)从基线变化总白细胞计数;(2)从基线变化6-TGN浓度在全血和十二指肠粘膜;和(3)变化从RBC硫代嘌呤甲基转移酶活动的基线评估酶“感应”的可能性。

    估计临床上重要的白细胞减少的比例计算基线和2,4,6,8周的治疗,和总八个星期的研究中,研究小组。百分之九十五置信区间(CIs) 95%的比例是基于精确的二项概率。评价临床重要的白细胞减少的比例被定义为总白细胞计数< 3.0×109/ l是基于一个站一个样本t检测比例(见下面的样本大小)。比较比例与临床上重要的白细胞减少定义为总白细胞⩽3.5×109/ l观察在基线和八个星期的研究是基于精确的二项理论使用双面相关比例McNemar检验法。每个二次测量结果的方差齐性检验的一种方法重复测量方差分析(方差分析)模型,以时间为定量变量,用来测试一个线性趋势随着时间的推移,在每个子群。在存在显著的方差齐性检验,配对t测试是用来比较次要的预处理和后处理三值结果措施在每个子群。浓度低于下限的定量而低估了假设的浓度为零。病人过早退出研究,评估获得支取时被利用在最终的分析评估。统计比较仅限于比较子组内的随着时间的推移。没有正式的统计对比的子组进行患者随机分配到组。所有计算p值是双面上面除非另有说明,和p值小于0.05被认为是具有统计学意义。

    样本大小

    假设CD患者的比例发展临床重要的白细胞减少(定义为白细胞总数< 3.0×109/ l)将⩽如果没有联合治疗效果10%,有80%功率检测的影响如果真实的通胀率⩾45%,n = 10。这些估计是基于一个样本测试比例,用罪恶−10.05 (p)转换的α水平(单侧)。

    结果

    共有951名患者与IBD硫代嘌呤甲基转移酶活性测定在1992年和1998年6月。综述了这些病人的医疗记录在1998年的秋天合格标准的另一项研究。11我们确认376患者开始或继续阿扎或6 -巯基嘌呤在他们最后的梅奥诊所评估。这376个患者联系通过邮件关于另一项研究,其中有217最初同意参与,和170年实际返回的问卷并提交血液标本11:575患者其他研究的条件。11详细记录无被选资格的原因没有保存但原因包括:病人没有开始在阿扎或6 -巯基嘌呤;病人不再服用阿扎或6 -巯基嘌呤因为失败的回应;阿扎或术后6 -巯基嘌呤停止;患者停用阿扎或6 -巯基嘌呤因为毒性;和其他各种各样的原因。另170名患者的研究中,有61人收到mesalamine sulphasalazine或olsalazine,因此是当前研究的资格。剩余的109名患者,34岁还同意参与当前的研究和筛选和登记。其中,34个患者接受至少一个剂量的研究药物和被包含在安全分析;10收到mesalamine, 12收到sulphasalazine, 12收到balsalazide。一个病人sulphasalazine组和两个balsalazide组没有至少一个评估接受研究药物治疗后白细胞减少。 Thus the intention to treat sample consisted of 31 patients. Baseline characteristics of the three groups of patients are shown in table1。因为这不是一个随机试验,正式比较的基线特征三个治疗组没有执行。然而,组织似乎是相似的,除了体重;体重的差异可能不是相关,因为阿扎和6 -巯基嘌呤剂量(根据体重)是相似的。10 9例(90%)在mesalamine集团9/12 sulphasalazine组(75%),8/12 (67%)balsalazide组完成了八个星期的研究。白细胞减少4导致戒断每周6 mesalamine集团的一位病人(10%)和一个病人sulphasalazine组(8.3%)。sulphasalazine组的一位病人(8.3%)和4 (33%)balsalazide组撤回由于药物不耐受(头痛、腹部不适、腹泻)。一个病人(8.3%)sulphasalazine组4周后产生黑粪症没有一个明显的来源明显oesophagogastroduodenoscopy或结肠镜检查,并当选为早期退出这项研究。

    把这个表:
    表1

    的患者基线特征1 - 150

    临床上重要的白细胞减少

    白细胞减少的临床重要的八个星期的研究使用切断WBC计数< 3.0×109/ l略与基线相比增加mesalamine为10% (95% CI 0.3 - -45%)和sulphasalazine为9%(95%可信区间0.2 - -41%),但不是balsalazide为0% (95% CI 0 - 31%)(图1A)。这些趋势并不显著。使用一个更加敏感的切断WBC计数⩽3.5×109/ l有着很强的趋势增加白细胞减少的临床重要八个星期的研究与基线相比mesalamine (50%v0%;p = 0.063)和sulphasalazine (55%v9%;p = 0.063),但不是balsalazide (20%v10%)(见图1B为图形表示和无花果的传奇1B CIs) 95%。白细胞减少的临床重要发生在每个治疗组在基线和周2,4,6,8使用白细胞计数< 3.0×109/ l的切断图所示1C,使用白细胞计数⩽3.5×109/ l切断,在无花果1d . mesalamine组的一个病人,一个病人sulphasalazine组退出研究在六个星期由于白细胞减少;他们的白细胞计数2.8×109/ l和2.5×109分别/ l。意思是基线的白细胞计数是相似的三个治疗组,从5.0到5.7×109/ l(图2),患者接受sulphasalazine意味着白细胞计数显著下降(p = 0.018)(图2低),有一个趋势意味着患者白细胞计数随时间mesalamine但不接收balsalazide(无花果2一个)。

    Percentage of patients with Crohn's disease with clinically important leucopenia, according to treatment group. All significant differences between week 0 and subsequent time points for each of the treatment groups are indicated. (A) Clinically important leucopenia (white blood cell (WBC) count <3.0×109/l) at any time during the study. (B) Clinically important leucopenia (WBC count ⩽ 3.5×109/l) at any time during the study. The 95% confidence intervals for this end point for the mesalamine, sulphasalazine, and balsalazide groups are 19–81%, 23–83%, and 3–56%, respectively. (C) Clinically important leucopenia (WBC count <3.0×109/l) over eight weeks. (D) Clinically important leucopenia (WBC count ⩽3.5×109/l) over eight weeks.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    克罗恩病的患者的比例与临床上重要的白细胞减少,根据治疗组。周0之间的所有显著差异和随后的时间点为每个治疗组表示。(一)临床重要的白细胞减少(白细胞(WBC)计数< 3.0×109在任何时间在研究/ l)。白细胞计数(B)临床上重要的白细胞减少(⩽3.5×109在任何时间在研究/ l)。这个终点的95%置信区间mesalamine, sulphasalazine,和balsalazide组织19 - 81%,23 - 83%,和3 - 56%。白细胞计数(C)临床上重要的白细胞减少(< 3.0×109在八周内/ l)。白细胞计数(D)临床上重要的白细胞减少(⩽3.5×109在八周内/ l)。

    Mean values at each study visit according to treatment group. Both significant and non-significant differences between week 0 and subsequent time points for each of the treatment groups are indicated. (A) Total white blood cell (WBC) concentrations. (B) Whole blood 6-thioguanine nucleotide (6-TGN) concentrations. Mean (95% confidence intervals) change from baseline for whole blood 6-TGN (pmol/8×108 RBCs) in the mesalamine group at weeks 2, 4, 6, and 8 were: 74 (11–136), 71 (36–106), 55 (−1–110), and 43 (8–77). Mean (95% confidence intervals) change from baseline for whole blood 6-TGN (pmol/8×108 RBCs) in the sulphasalazine group at weeks 2, 4, 6, and 8 were: 29 (10–48), 20 (1–39), 30 (−10–70), and 38 (−1–77). Mean (95% confidence intervals) change from baseline for whole blood 6-TGN (pmol/8×108 RBCs) in the balsalazide group at weeks 2, 4, 6, and 8 were: 16 (−1–33), 16 (1–31), 15 (−4–33), and −1 (−32–31). (C) Duodenal mucosal 6-TGN concentrations. (D) Red blood cell thiopurine methyltransferase (TPMT) activity.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    平均值根据治疗组在每个研究访问。重要和非重要差异周0和随后的时间点为每个治疗组显示。(一)总白细胞(WBC)浓度。(B)全血6-thioguanine核苷酸(6-TGN)浓度。意味着(95%置信区间)改变基线的全血6-TGN (pmol / 8×108红血球报道在小组周2,4,6,8是:74(11 - 136),71(36 - 106),55岁(−1 - 110),43 (8 - 77)。意味着(95%置信区间)改变基线的全血6-TGN (pmol / 8×108红细胞表面sulphasalazine小组周2,4,6,8是:29 (10-48),20 (1-39)30 (−10 - 70),38 (−1 - 77)。意味着(95%置信区间)改变基线的全血6-TGN (pmol / 8×108红细胞表面balsalazide小组周2,4,6,8是:16(−1-33),16(1 - 31),15(−4-33),和−1 (−32-31)。(C)十二指肠粘膜6-TGN浓度。(D)红细胞thiopurine甲基转移酶(硫代嘌呤甲基转移酶)活性。

    6-TGN浓度在全血和十二指肠粘膜

    意味着基线患者的全血浓度6-TGN mesalamine, sulphasalazine, balsalazide组137年,162年和128年pmol / 8×108分别红血球。在每个三个学习小组,全血6-TGN浓度增加后开始研究的药物(图2B)。在病人服用sulphasalazine,意味着全血6-TGN浓度显著增加(p = 0.013)。虽然没有明显线性趋势随着时间的推移mesalamine组患者(p = 0.15),全血6-TGN浓度的增加(相对于基线)对于大多数时间点具有统计学意义。最大平均变化从基线mesalamine组发生在周2(意思是改变74 (95% CI 11 - 136) pmol / 8×108红血球)和sulphasalazine组8周后(平均变化38 (95% CI−1 - 77) pmol / 8×108红细胞表面(图2B)。意思是最后(第八周或研究终止时间)全血6-TGN浓度对所有患者31 168 pmol / 8×108红血球。三个sulphasalazine组六个病人临床开发重要的白细胞减少(WBC计数⩽3.5×109/ l)全血6-TGN浓度高于168 pmol / 8×108红细胞表面;其他三个sulphasalazine组的白细胞减少患者血浆浓度的升高总直到(见下文)。相比之下,只有一个sulphasalazine组五个病人没有出现临床重要白细胞减少全血6-TGN浓度高于168 pmol / 8×108红血球。同样,四个五个病人mesalamine组和两个病人balsalazide组谁开发了全血白细胞及6-TGN浓度高于168 pmol / 8×108红血球与五个病人之一mesalamine组和八的一个病人在balsalazide组不开发白细胞减少。

    意味着基线十二指肠粘膜6-TGN mesalamine浓度对病人,sulphasalazine,和balsalazide组织分别为1.21,1.10和0.92 pmol /毫克组织(湿重)。没有重大变化从基线的意思是十二指肠粘膜6-TGN浓度的三个治疗组(无花果2C)。

    加拿大皇家银行THIOPURINE甲基转移酶活性

    意味着(中值、范围)基线mesalamine RBC硫代嘌呤甲基转移酶活动的病人,sulphasalazine,和balsalazide组是16.1(16.9,8.6 - -21.2),17.1(16.0,9.2 - -28.9),和17.8 (18.2,8.3 - -23.1)U /毫升红血球,分别。mesalamine和balsalazide组,平均红细胞硫代嘌呤甲基转移酶活动增加8周后(或研究时间撤军)与基线相比,这对mesalamine差异显著(平均变化1.5,95%可信区间0.4 - -2.7)(图2D)。没有基线的改变意味着RBC硫代嘌呤甲基转移酶的活动sulphasalazine集团(无花果2D)。

    两个11 mesalamine组的患者中间硫代嘌呤甲基转移酶活性(8.6和9.3 U /毫升红血球),两人都有点减少服药剂量(6 -巯基嘌呤0.86毫克/公斤和阿扎0.68毫克/公斤),和不发达临床上重要的白细胞减少。类似地,两个sulphasalazine组的10位病人中间硫代嘌呤甲基转移酶活性(9.2和9.6 U /毫升红细胞表面,减少了剂量之一阿扎(1.07毫克/公斤),没有出现白细胞减少,而另一把标准剂量的阿扎(2.02毫克/公斤)和白细胞计数发达白细胞减少(2.8×109/ l)。最后,两个病人balsalazide组中间硫代嘌呤甲基转移酶活性(8.3和13.6 U /毫升红血球),一把标准剂量的阿扎(2.89毫克/公斤)和白细胞计数发达白细胞减少(3.4×109/ l),另一个带减少剂量的阿扎(1.15毫克/公斤),还开发了白细胞减少(WBC计数3.4×109/ l)。

    5-ASA,N-ACETYL-5-ASA SULPHASALAZINE,直到N-ACETYL-SULPHAPYRIDINE, BALSALAZIDE在等离子体浓度

    下列药物和代谢物浓度得到8周后(或研究撤军的时候)。意味着患者的血浆浓度5-ASA mesalamine, sulphasalazine,和balsalazide组织分别为12.0,1.2,和1.8μM分别。意思是等离子体Nmesalamine -acetyl-5-ASA浓度对病人,sulphasalazine,和balsalazide组织分别为14.0,2.6,和3.2μM分别。意味着等离子sulphasalazine,直到自由N-acetyl-sulphapyridine,直到总浓度对病人sulphasalazine组分别为25.4,49.5,29.3,和78.7μM分别。意味着等离子balsalazide浓度μM balsalazide组患者的0.9。sulphasalazine组5个6个病人谁开发临床上重要的白细胞减少(WBC计数⩽3.5×109/ l)等离子体浓度阈值以上总直到50μM被报道与血液学的毒性(见讨论)。其他患者白细胞减少有红细胞6-TGN浓度超过168 pmol / 8×108红血球(见上图)。

    不良事件

    不良事件发生的频率在研究mesalamine, sulphasalazine, balsalazide组表中列出2。除了白细胞减少,上面所讨论的,头痛导致一个病人尽早撤军sulphasalazine组(8%),和一个病人恶心和呕吐和腹泻恶化在三个病人尽早撤军导致balsalazide组(33%)(balsalazide撤军后这些症状消失)。

    把这个表:
    表2

    三个治疗组的不良事件2 - 150

    讨论

    我们发现共同服用阿扎的或6 -巯基嘌呤mesalamine或sulphasalazine CD患者临床上重要的频率的增加引起白细胞减少(定义为白细胞计数⩽3.5×109/ l) 50%八个星期的研究与基线相比治疗与阿扎或仅6 -巯基嘌呤(有一个强大的趋势这种差异统计学意义使用双面相关McNemar检验法比例)。临床上重要的白细胞减少病人接受的频率与基线balsalazide没有明显不同。虽然这个定义指定的事后,我们相信的大小影响很大,它不太可能是一个统计人工制品。当一个更严格的定义临床上重要的白细胞减少(WBC计数< 3.0×109/ l)作为终点,白细胞减少的频率没有显著不同于基线尽管10%的mesalamine治疗患者和8%的sulphasalazine治疗患者早期停用这个原因研究的要求。支持这些观点,意思是白细胞计数减少从基线最多时间点在sulphasalazine患者进行测试。此外,我们先前报道的横断面研究病人接受阿扎或与mesalamine的6 -巯基嘌呤,sulphasalazine或olsalazine导致显著减少意味着白细胞总数。11虽然我们不能排除这种可能性,白细胞减少观察患者在我们的研究中可以发生在阿扎或仅6 -巯基嘌呤,频率在我们的研究中观察到的白细胞减少(20 - 55%)/ 8周似乎远远大于2 - 11%的比例和大型临床试验观察性研究报告的阿扎和6 -巯基嘌呤治疗IBD扩展在更长一段时间。1,17日至19日我们的研究结果证实早期病例报告表明5-ASA二聚体,olsalazine(可能还有其他5-ASA衍生品)可能会导致白细胞减少当coadministered阿扎或6 -巯基嘌呤。10基于这些结果,卫生保健提供者应该意识到的风险增加临床重要的白细胞减少当co-prescribing mesalamine, sulphasalazine, olsalazine,可能balsalazide阿扎或6 -巯基嘌呤。

    我们还发现共同服用阿扎的或6 -巯基嘌呤和mesalamine, sulphasalazine,或CD患者balsalazide导致增加意味着全血6-TGN浓度与基线相比,和那些在mesalamine显著增加和sulphasalazine治疗病人。尽管我们不能排除这种可能性,这些增加的意思是全血浓度6-TGN观察患者在我们的研究中可以发生在阿扎或仅6 -巯基嘌呤,先前的研究显示无显著的变化意味着患者全血6-TGN浓度阿扎,一旦稳态浓度已经达到了6周的治疗后。17可能这增加意味着全血浓度6-TGN临床相关,导致白细胞减少的发展。的13个发达白细胞减少患者在研究过程中,三个人六个病人sulphasalazine组,四个五mesalamine组,两种balsalazide组的决赛(第八周或研究终止时间)全血6-TGN浓度大于平均最终全血6-TGN 168 pmol / 8×10的浓度8红细胞表面为整个学习群体。这些发现表明,整个血6-TGN浓度升高可能与患者白细胞减少的发展阿扎或6 -巯基嘌呤,治疗药物监测和提高的可能性,通过测量红细胞或全血6-TGN IBD患者可能是有用的。我们以前报道缺乏相关性全血6-TGN IBD患者疗效和毒性治疗阿扎或6 -巯基嘌呤。11,17其中一个研究是一个四个月的审判中,固定剂量的阿扎(2.0毫克/公斤)类固醇治疗乳糜泻患者开始活跃。17病人接受mesalamine sulphasalazine和低或中间硫代嘌呤甲基转移酶活性被排除在研究之外。我们还执行一个单独的横断面研究,一组被选的IBD患者收到阿扎或6 -巯基嘌呤至少4个月。11大多数病人在症状缓解后一种研究,一些患者知道中间硫代嘌呤甲基转移酶活动接受减少剂量的阿扎或6 -巯基嘌呤和早期毒性剂量依赖患者停止阿扎或6 -巯基嘌呤并不包括在这项研究。这些因素可能导致的选择相对同质的患者团体这将使示范效用6-TGN监测困难。然而,在我们的横断面研究证明增加的趋势全血浓度6-TGN病人收到mesalamine sulphasalazine或olsalazine与阿扎或6 -巯基嘌呤。11在最近的研究中,增加全血的挑衅操纵6-TGN浓度,可能通过抑制硫代嘌呤甲基转移酶mesalamine或sulphasalazine,导致50%的患者的白细胞减少。这一发现提供了强有力的证据,全血6-TGN浓度升高可能会导致白细胞减少,在多次显示的研究使用thiopurine药物治疗急性淋巴细胞白血病。

    其他研究6-TGN治疗药物监测在IBD患者,使用的测定红细胞6-TGN由林纳德,20.报道称,6-TGN浓度> 230 - 250 pmol / 8×10吗8红血球与功效,增加,白细胞减少患者平均6-TGN 286 pmol / 8×10的浓度8红血球。21,22我们使用一个不同的红细胞6-TGN Erdmann开发的试验13和适应全血。因此,我们的研究结果与以前的研究不具有直接可比性。然而,我们演示了在蒙蔽比较高度的相关性两个化验,转换因子的大约1.6转换Erdmann化验结果林纳德化验结果(未发表的数据)。因此,意味着最终的全血6-TGN 168 pmol / 8×10的浓度8红细胞表面观察到在我们的研究中会比较平均红细胞6-TGN 269 pmol / 8×10的浓度8使用林纳德测定红血球。

    我们曾表明,化合物含有5-ASA引起人类重组硫代嘌呤甲基转移酶的体外抑制IC50值olsalazine、sulphasalazine balsalazide, mesalamine 31μM, 104μM 197μM,和1380μM,分别。8 - 10意味着5-ASA的血浆浓度,N乙酰5-ASA、sulphasalazine balsalazide下面有些在我们的研究中观察到这些集成电路50值。然而,考虑到增加全血6-TGN(药代动力学效应),发生在我们的研究中,和白细胞减少的发生(药效),看来这些浓度可能足以抑制体内硫代嘌呤甲基转移酶的活动。我们相信5-ASA体内硫代嘌呤甲基转移酶的抑制,N-acetyl-5ASA sulphasalazine是可能的机制,导致全血浓度增加6-TGN和白细胞减少的发展在我们的病人。因为十二指肠粘膜6-TGN浓度没有增加在八个星期的研究,我们认为,硫代嘌呤甲基转移酶抑制的体内网站5-ASA及相关化合物可能主要是在其他网站。

    案例报告详述myelotoxicity造成可能的药物相互作用6 -巯基嘌呤和olsalazine与硫代嘌呤甲基转移酶活动发生在一个病人在正常范围的低端。106个病人在我们的研究中有中间硫代嘌呤甲基转移酶的活动在每个三个治疗组(两个)。在四个六名病人,prestudy阿扎或6 -巯基嘌呤剂量减少25 - 50%或更多,和白细胞减少只发生在这四个患者在研究之一。剩下的两个中间硫代嘌呤甲基转移酶活性都是患者接受标准剂量的阿扎在这项研究之前,和发达国家在研究白细胞减少。这些发现支持的可能性,患者中间硫代嘌呤甲基转移酶酶活性可能在特定的风险导致白细胞减少药物阿扎或6 -巯基嘌呤和之间的相互作用表明,风险可能减少了使用低剂量的阿扎或6 -巯基嘌呤,或许与6-TGN结合治疗药物监测。最后,有一些证据表明硫代嘌呤甲基转移酶活动的“感应”mesalamine和balsalazide团体但效果并不大的大小和药理的影响可能是有限的。

    sulphasalazine组三个六个病人发达没有增加白细胞红细胞6-TGN浓度。有趣的是,所有这三个病人直到等离子体浓度超过50μM,一个阈值,与“慢乙酰化器”状态和sulphasalazine毒性的风险增加,包括白细胞减少和其他形式的myelosuppression。23因此在阿扎或6 -巯基嘌呤和sulphasalazine患者慢乙酰化器状态和总直到血浆浓度升高可能为白细胞减少的发展的独立风险因素。

    药物之间的相互作用可能阿扎或6 -巯基嘌呤和mesalamine, sulphasalazine或可能balsalazide这里有报道实际上可能患者受益。正如前面所讨论的那样,有些研究人员报道,增加红细胞的浓度6-TGN与更大的可能性获得缓解患者CD处理阿扎或6 -巯基嘌呤。21,22其他调查人员表明,轻度白细胞减少的发生乳糜泻患者治疗6 -巯基嘌呤是实现缓解的可能性就越高,因此是可取的。24因此,合理推测,治疗的协同作用可能发生在患者与阿扎或6 -巯基嘌呤和mesalamine, sulphasalazine,或balsalazide,由增加全血6-TGN浓度和轻度白细胞减少。相反,诱导缓解的病人通过联合治疗这些代理可能会复发,如果mesalamine sulphasalazine或balsalazide撤回在维护阶段的治疗,除非剂量的阿扎或6 -巯基嘌呤是增加。

    本研究期间口服mesalamine耐受性良好。即使轻度白细胞减少发生在五个病人(50%),只有一个病人不得不提前退出研究白细胞计数< 3.0×109/ l。Sulphasalazine仅仅是一个小小的耐受性良好,高频率的头痛和疲劳。轻度白细胞减少发生在六名病人只有一个过早退出研究白细胞计数< 3.0×109/ l。Balsalazide也只有适度耐受性良好的高频恶化腹泻和恶心。两个病人发展成轻度白细胞减少,但没有要求尽早撤离。

    总之,在CD患者接受阿扎或6 -巯基嘌呤,共同mesalamine或sulphasalazine甚至balsalazide导致增加全血6-TGN浓度和高频率的轻度白细胞减少。这药物相互作用可能是由抑制thiopurine新陈代谢酶由苯甲酸衍生物如mesalamine硫代嘌呤甲基转移酶,sulphasalazine, balsalazide。这些药动学和药效学影响潜在的不利和有利影响病人。卫生保健提供者应该意识到这种药物相互作用。

    确认

    从宝洁(Procter & Gamble)支持的研究资助,梅奥基金会DK 07198 - 22日GM28157, GM35720来自美国国立卫生研究院,格兰特fd - t - 000 - 886来自美国食品和药物管理局。

    的利益冲突:Sandborn博士是宝洁公司的顾问。Drs Sandborn Loftus,屈里曼参加继续医学教育项目间接由宝洁(Procter & Gamble)。温什波姆博士和与Variagenics Szumlanski女士有一个许可协议,剑桥,妈,商业化的分子检测thiopurine甲基转移酶。

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    略语

    6 -巯基嘌呤
    6 -巯基嘌呤
    阿扎
    硫唑嘌呤
    CD
    克罗恩氏病
    硫代嘌呤甲基转移酶
    thiopurine甲基转移酶
    6-MMP
    6-methylmercaptopurine
    加拿大皇家银行
    红细胞
    6-TGN
    6-thioguanine核苷酸
    5-ASA
    5-aminosalicylic酸
    白细胞
    白血细胞
    IBDQ
    炎症性肠病的调查问卷
    炎症性肠病
    炎症性肠病