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背景测量6-thioguanine核苷酸浓度可能是有用的优化治疗与硫唑嘌呤和6 -巯基嘌呤。
方法我们进行了一项研究,170例治疗炎症性肠病与硫唑嘌呤和6 -巯基嘌呤确定6-thioguanine核苷酸浓度之间的关系,这两种疾病活动,以炎症性肠病问卷(活动性疾病< 170,缓解⩾170)和白细胞减少。血提交全血6-thioguanine核苷酸浓度和白细胞计数。
结果意思是(SD)炎症性肠病问卷得分是176 (32)。之间没有相关性炎症性肠病问卷分数和6-thioguanine核苷酸浓度(r年代=−0.09,p = 0.24)。6-thioguanine核苷酸浓度中位数56活动性疾病患者和114名患者在缓解期(139相似v131 pmol / 8×108红细胞;p = 0.26)。之间没有相关性6-thioguanine核苷酸含量和白细胞计数。
结论患者的炎症性肠病治疗与硫唑嘌呤和6 -巯基嘌呤6-thioguanine核苷酸浓度与疾病活动并没有什么关联,以炎症性肠病问卷或白细胞计数。这些发现与大多数以前的研究都是有差异的,可能由于反应患者选择容忍的药物。前瞻性、随机使用6-thioguanine核苷酸浓度剂量优化试验是必要的。
- 硫唑嘌呤
- 6 -巯基嘌呤
- 硫鸟嘌呤核苷酸
- thiopurine甲基转移酶
- 炎症性肠病
略语
- 6-TGN
- 6-thioguanine核苷酸
- 阿扎
- 硫唑嘌呤
- 6 -巯基嘌呤
- 6 -巯基嘌呤
- CD
- 克罗恩氏病
- 加州大学
- 溃疡性结肠炎
- 6-MMP
- 6-methylmercaptopurine
- 硫代嘌呤甲基转移酶
- thiopurine甲基转移酶
- 加拿大皇家银行
- 红细胞
- 所有
- 急性淋巴细胞白血病
- 炎症性肠病
- 炎症性肠病
- IBDQ
- 炎症性肠病的调查问卷
- 白细胞
- 白血细胞
- 5-ASA
- 5-aminosalicylic酸
来自Altmetric.com的统计
硫唑嘌呤(AZA)和6 -巯基嘌呤(6 -巯基嘌呤)已成为重要的治疗诱导和维护患者的缓解的克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。1,2咪唑硫嘌呤迅速吸收后转化为6 -巯基嘌呤和6 -巯基嘌呤随后代谢与免疫化合物修饰符的活动,6-thioguanine核苷酸(6-TGN),以及6-methylmercaptopurine (6-MMP),被认为是不活跃的。3一个主要降解酶的阿扎和6 -巯基嘌呤是thiopurine甲基转移酶(硫代嘌呤甲基转移酶)。硫代嘌呤甲基转移酶的活性似乎较低的普通人群活动的三峰分布(< 5.0 U /毫升红细胞(红血球))发生频率为0.3%;红细胞表面中间活动(5.0 - -13.7 U /毫升)发生频率为11.1%;和正常或高活动(13.8 - -25.1 U /毫升红细胞表面发生频率为88.6%。4急性淋巴细胞白血病(ALL)患者中,低硫代嘌呤甲基转移酶活动的基线水平导致6 -巯基嘌呤代谢转变从生产的活性代谢物6-MMP转向生产的“活跃”代谢物6-TGN。5
治疗6-TGN的作用机制还不清楚;可能修改纳入DNA免疫系统,导致在DNA链的断裂。3主要的毒性与阿扎和6 -巯基嘌呤是白细胞减少,可能是由于中性粒细胞6-TGN积累。6所有患者之间存在着正相关红细胞6-TGN浓度和白细胞减少的风险。7这在一些协会已经确认8 - 10但并不是所有11UC患者的研究和CD。所有患者红细胞6-TGN浓度下降高于中位数275 pmol / 8×10的价值8红细胞表面有明显大的生存。12同样,一些8,9但并不是所有11UC患者或CD的研究已经证明了RBC 6-TGN更高浓度与疾病活动的改善。我们现在最大的研究结果在炎症性肠病(IBD)患者检查预处理硫代嘌呤甲基转移酶活性之间的关系,阿扎和6 -巯基嘌呤剂量,全血浓度的阿扎和6 -巯基嘌呤代谢物,疾病活动和毒性(包括白细胞减少的风险)。
方法
病人的选择
潜在的患者被交叉引用梅奥临床实验室数据库所有患者红细胞硫代嘌呤甲基转移酶活动的测量在1992年和1998年6月与机构数据库的IBD患者评估罗切斯特的梅奥诊所(被ICD9代码诊断乳糜泻和加州大学)在同一时间。综述了这些病人的医疗记录合格标准。符合条件的患者门诊病人的性别、年龄在18岁以上,建立了CD或UC的诊断,在罗切斯特的梅奥诊所进行了评估在1992年和1998年6月。此外,符合条件的患者开始或继续治疗与阿扎或6 -巯基嘌呤在他们最后的梅奥诊所访问(不考虑治疗的持续时间),当时目前服用阿扎或6 -巯基嘌呤报名(见下文),有一个基线RBC硫代嘌呤甲基转移酶活性测定与阿扎或6 -巯基嘌呤开始治疗之前,同意遵守研究协议,给书面知情同意。入门信解释这项研究是发送,目前患者服用阿扎或6 -巯基嘌呤和谁同意参与额外的学习材料。这项研究是梅奥诊所的机构审查委员会批准。
研究设计
受试者被要求完成一个自我管理的调查获取以下信息:性别;年龄;重量;所有的炎症性肠病药物(包括剂量和月、年药物开始时);和所有过去的剂量调整的阿扎或6 -巯基嘌呤(原因每个阿扎或6 -巯基嘌呤剂量调整)。受试者同时也完成了自我管理的生活质量评估问卷(炎症性肠病(IBDQ))组成的四个主要类别(肠功能、情感状态、系统性症状和社会功能)。此问卷之前已经验证,总分数范围从32到224,得分越高表明更好的生活质量。患者临床缓解期最低分数170。13病人的医疗记录是抽象获得以下信息:人口统计数据;类型的炎症性肠病诊断和日期;预处理RBC硫代嘌呤甲基转移酶酶活性;疾病的位置;过去外科切除术;开始日期和初始剂量的阿扎或6 -巯基嘌呤;日期的所有后续剂量调整的阿扎或6 -巯基嘌呤和剂量调整的原因;最低记录白细胞(WBC)计数为每个剂量的阿扎或6 -巯基嘌呤;和其他并发炎症性肠病的药物。受试者邮寄样品的全血(隔夜交货)连同他们完成调查。 They were instructed to undergo phlebotomy one hour after their usual daily dose of AZA or 6-MP; if patients were receiving sulphasalazine, mesalamine, or olsalazine, it was recommended that they administer a dose one hour before blood withdrawal.
以下测量是由血液:完整的血细胞计数白细胞微分;加拿大皇家银行硫代嘌呤甲基转移酶酶活性;全血6-TGN 6-MMP浓度;并对选定的病人接受sulphasalazine、mesalamine或olsalazine,测量等离子sulphasalazine, 5-aminosalicylic酸(5-ASA mesalamine),N-acetyl-5-ASA浓度,如适当。红细胞硫代嘌呤甲基转移酶活动是由一个未及方法,如前所述(美国罗彻斯特市梅奥医学实验室)。14全血总6-TGN化验了高压液相色谱使用Erdmann方法与一些细微的修改。15全血而不是红细胞表面清洗,后一项研究指出,总6-TGN相比,全血浓度没有明显不同与洗红血球(未发表的数据)。全血总6-TGN集中代表了总6-TGN内容,组成的一个复合的mono - di -三磷酸核苷酸。全血6-TGN浓度是8×10的正常化8红血球。等离子体浓度sulphasalazine 5-ASA,N前所述-acetyl-5-ASA测定方法,与一些细微的修改。16日至18日
统计分析
标准的统计方法被用来评估不同的单变量的关系。相关性进行评估的基础上,斯皮尔曼等级相关系数和组差异评估基于两个示例t测试,Wilcoxon等级和测试,或χ2测试,适当的。所有的计算p值两站和p值< 0.05被认为是具有统计学意义。
结果
共有951名患者与IBD硫代嘌呤甲基转移酶活性测定在1992年和1998年6月。综述了这些病人的医疗记录在1998年秋天的合格标准。我们确认376患者开始或继续阿扎或6 -巯基嘌呤在他们最后的梅奥诊所评估。这376个患者联系通过邮件关于这项研究,其中217年最初同意参与,170年实际返回的问卷并提交血液标本;575名患者是不合格的。详细记录无被选资格的原因没有保存但原因包括:病人没有开始在阿扎或6 -巯基嘌呤;病人不再服用阿扎或6 -巯基嘌呤因为失败的回应;阿扎或术后6 -巯基嘌呤停止;患者停用阿扎或6 -巯基嘌呤因为毒性;和其他各种各样的原因。
病人的特点
研究参与者的特征描述表1。八十人(47%)是男性。的研究中,平均年龄为42.9岁(范围18 - 81)。共有130名(77%)患者CD和40(24%)加州大学。(SD)疾病的持续时间是12.2(9.7)岁(范围0.6 - -50.5)。七十八名(46%)患者经历了先前的回肠和结肠切除术。
治疗与硫唑嘌呤和6 -巯基嘌呤
在参与研究,115名(68%)患者服用阿扎和55(32%)6 -巯基嘌呤,如表所示2。共有108名患者开始阿扎,三人随后改为6 -巯基嘌呤;62名患者开始6 -巯基嘌呤和10后来转向阿扎。意思是(SD)开始阿扎和6 -巯基嘌呤剂量1.9(0.6)和0.9(0.3毫克/公斤/天,分别为(表2)。之间没有显著相关性初始thiopurine剂量和预处理硫代嘌呤甲基转移酶活性(115名患者开始阿扎,r年代= 0.01,p = 0.90;55岁的病人开始6 -巯基嘌呤,r年代=−0.09,p = 0.55)。此外,初始剂量6 -巯基嘌呤相似患者的杂合的中间(> 13.7 U /毫升)和纯合子的正常(5.1 - -13.7 U /毫升)硫代嘌呤甲基转移酶活性(平均(SD) 0.90 (0.3)v(0.2)0.89毫克/公斤/天,分别)。同样,最初的阿扎剂量之间类似的杂合的中间值和纯合子患者正常的硫代嘌呤甲基转移酶活性(1.89 (0.5)v(0.9)1.84毫克/公斤/天,分别)。他们的研究的时候参与,意味着阿扎和6 -巯基嘌呤剂量分别为1.9(0.6)和1.1(0.5毫克/公斤/天,分别。阿扎使用时间是21.7(16.6)个月(范围3.5 - -102.1),和6 -巯基嘌呤使用时间是41.4(19.6)个月(范围3.7 - -81.2)(表2)。共有33名患者(19%)有阿扎或6 -巯基嘌呤剂量调整或暂时停止至少一次由于白细胞计数下降;七个病人(4%)需要两个剂量变化和三位病人(2%)需要三个或更多剂量的变化。当时的意思是白细胞总数的剂量变化是3.1×106/ l(范围1.5 - -4.3)。一个病人需要剂量改变由于血小板减少。其他副作用需要阿扎或6 -巯基嘌呤剂量调整包括肝脏测试异常8例(5%)、恶心或呕吐在七个病人(4%)、胰腺炎的病人(1%),和一个病人皮疹(1%)。
THIOPURINE甲基转移酶活性
硫代嘌呤甲基转移酶活性测定的研究后血液撤军(164/170例)分布如下:纯合的141名患者(83%)高(正常)范围(> 13.7 U /毫升),23例(14%)在杂合的中间范围内(5.1 - -13.7 U /毫升)和纯合子中没有患者低范围(⩽5.1 U /毫升)。意味着预处理硫代嘌呤甲基转移酶活性高于当前的(研究)硫代嘌呤甲基转移酶活性(18.5 (4.5)v17.3 (3.8)U /毫升;p < 0.001,配对t测试)。预处理和当前研究硫代嘌呤甲基转移酶活动的平均时间间隔测量为2.2岁(范围0.3 - -6.6)。更多细节关于硫代嘌呤甲基转移酶的活动如表所示3。
硫唑嘌呤和6 -巯基嘌呤代谢物
在所有患者参与的研究中,全血6-TGN浓度中位数为136 pmol / 8×108红血球(平均(SD) 163(99),范围12 - 564)和全血6-MMP浓度中位数为771 pmol / 8×108红血球(平均(SD) 2190(3644),范围58-23 294)(表4)。硫代嘌呤甲基转移酶的患者中间的活动范围(杂合的低和高活动等位基因)患者全血6-TGN浓度明显大于硫代嘌呤甲基转移酶活性在正常范围内(高活动等位基因的纯合子):指(SD)全血6-TGN浓度为每组253年(136年)和151年(84年)pmol / 8×108红细胞表面分别(p = 0.002)(表4)。有一个更大的趋势意味着全血6-TGN浓度患者并发mesalamine (n = 58), sulphasalazine (n = 2),或olsalazine (n = 1),而与患者没有得到这些药物(182 (110)v153 (91)pmol / 8×108红细胞表面;p = 0.10)。全血之间没有相关性6-TGN浓度和全血6-MMP浓度(r年代= 0.04,NS)。
白细胞减少的风险因素
之间的168名患者白细胞值的时间研究是可用的,白细胞计数(SD)的平均值为5.4 (1.8)×109/ l(范围2.4 - -12.6)。白细胞计数30 4名患者(20%)有一个< 4.0×109/ l和六名病人(4%)有白细胞计数< 3.0×109/ l。病人接受mesalamine、sulphasalazine或olsalazine并发有白细胞计数显著降低(但仍然正常)值与患者没有服用这些药物(4.5×109/ lv5.4×109/ l;p = 0.02)。下列因素没有显著相关的白细胞或绝对中性粒细胞计数时血液研究得到:预处理或当前硫代嘌呤甲基转移酶活动;阿扎或6 -巯基嘌呤(毫克/公斤);或全血6-TGN浓度(p > 0.05)。基线RBC硫代嘌呤甲基转移酶活性没有明显与随后发生的白细胞(WBC < 4.0×109/ l或白细胞< 3.0×109/ l)。
炎症性肠病的活动
在所有参与者中,意味着(SD) IBDQ得分是176(32)(范围75 - 223)(表1)。之间没有显著相关性疾病活动(IBDQ点分数)和全血6-TGN浓度(r年代=−0.09,p = 0.24),如无花果所示1。比较56更积极的疾病患者(IBDQ < 170)和114名患者在临床缓解期(IBDQ⩾170),中位数全血浓度6-TGN相似(139v131 pmol / 8×108红细胞表面,分别;p = 0.26)(表4)。同样,之间没有相关性疾病活动和当前(研究)硫代嘌呤甲基转移酶的活动水平(r年代=−0.05,p = 0.55)。意味着(SD)目前硫代嘌呤甲基转移酶活性为17.3 (3.6)U /毫升56活动性疾病患者中与17.3 (3.9)U /毫升114名患者的临床缓解。此外,33%的患者与硫代嘌呤甲基转移酶的活动纯合子的正常范围有活动性疾病相比,39%的患者与硫代嘌呤甲基转移酶活动的杂合的中间范围。IBDQ之间也没有显著相关性分数和红细胞6-MMP浓度、阿扎或6 -巯基嘌呤(毫克/公斤/天),白细胞或中性粒细胞计数血液研究获得。
炎症性肠病的关系问卷(IBDQ)评分和红细胞(RBC) 6-thioguanine核苷酸(6-TGN)浓度在活动性疾病患者和缓解。
等离子体5-AMINOSALICYLIC酸和N乙酰- 5-AMINOSALICYLIC酸浓度
在61名患者接受mesalamine、sulphasalazine或olsalazine, 56等离子5-ASA和N-acetyl-5-ASA浓度决定的;四个病人察觉或过低浓度精确量化。对于剩下的52患者,平均等离子5-ASA浓度为5.7 mol / l(范围0.14 - -85.7),和等离子体中值N-acetyl-5-ASA浓度为9.8 mol / l(范围0.2 - -71.0)。
讨论
所有患者接受6 -巯基嘌呤化疗,活性代谢物6-TGN被认为发挥治疗效果通过纳入DNA,与后续破坏的细胞复制。常规测量红细胞6-TGN浓度一直提倡的评估6 -巯基嘌呤药物效果,收到6 -巯基嘌呤和儿科患者的剂量75毫克/米2更有可能复发,如果红细胞6-TGN浓度低于中位数275 pmol / 8×10的价值吗8红血球。12同样,这个病人组更可能经历如果红细胞6-TGN浓度升高白细胞减少。7
我们的研究表明,一些谨慎应该用于推断这些发现IBD患者接受免疫修正治疗阿扎或6 -巯基嘌呤。最近的一项研究的儿科治疗IBD患者6 -巯基嘌呤报道,临床反应患者RBC 6-TGN浓度中位数是312 pmol / 8×108红血球而无红细胞6-TGN浓度中位数是199 pmol / 8×108红血球。9这些作者提出一个目标RBC 6-TGN浓度超过230 pmol / 8×108红细胞表面优化诱导和维持缓解。相反,在我们的研究中我们没有发现相关性全血6-TGN浓度和缓解和没有区别在全血中位数6-TGN浓度在临床缓解的病人相比,那些有活动性疾病(131v139 pmol / 8×108红细胞表面)。在全血中位数6-TGN 136 pmol / 8×10的浓度8红血球在我们的研究中,低于红细胞浓度6-TGN报道在先前的研究中使用了不同的试验(见下文),8,9大多数病人在我们的研究在临床缓解(67%),表明阿扎和6 -巯基嘌呤剂量使用,和全血6-TGN浓度达到足以实现所需的大多数患者的临床疗效。此外,全血之间没有相关性6-TGN浓度和总白细胞。我们的数据类似于另一个最近的研究,评估静脉负荷剂量的阿扎的功效与标准相比,口服给药。11在后面的研究中,这意味着稳态RBC 6-TGN静脉负荷剂量和浓度口服阿扎组164年和124年pmol / 8×108红细胞表面分别没有红细胞6-TGN浓度之间的相关性,临床反应或出现白细胞减少。
有很多可能的解释这些矛盾的结果。先前的研究是小,从25到96不等的病人。8,9,11只有儿科病人的两个以前的研究评估8,9而另一项研究11和我们目前的研究只包括成年人。在最近的研究中,测量了疾病活动IBDQ分数而在先前的研究疾病活动被Harvey-Bradshaw指数来衡量8,9和CD活动指数。11两项研究中测量与Harvey-Bradshaw疾病活动指数,使用了不同的定义的缓解(< 4分,得分< 5)。8,9之间的相关性IBDQ哈维·布拉德肖指数和CD活动指数只是−−0.55和0.67,分别13虽然这三个验证作为疾病活动的措施。在前面的研究中,前四个月的患者研究阿扎治疗。11另外两个研究患者治疗6 -巯基嘌呤至少四个月(因此患者早期毒性剂量依赖从阿扎或6 -巯基嘌呤不在)。在当前的研究中,患者目前接受阿扎或者6 -巯基嘌呤任何一段时间提供招生,但没有治疗的患者不到3.5个月了。大多数病人在当前研究和两个先前的研究8,9与阿扎在维持治疗症状缓解或6 -巯基嘌呤,在另一个先前的研究相比,病人开始阿扎活动性疾病。11患者低或中间硫代嘌呤甲基转移酶活性被排除在此前的一项研究。11医生照顾病人在当前的研究中可能选择使用较低的初始剂量的阿扎或患者6 -巯基嘌呤中间正常或低硫代嘌呤甲基转移酶活性(这几乎是不可能来决定,因为决定可能不是记录在病历)。多个采样的患者的研究可能导致红细胞的有益作用的高估6-TGN监控。9这些差异在研究设计中,不同的结果,很难确定精确的角色6-TGN监测目前IBD患者接受阿扎或6 -巯基嘌呤。负面结果的研究表明,需要更多的研究在这个策略优化治疗IBD患者采用常规临床实践。
研究6-TGN IBD患者治疗药物监测报告6-TGN浓度升高与功效和白细胞减少使用的测定红细胞6-TGN由林纳德和多克斯。19我们使用一个不同的红细胞6-TGN试验由Erdmann和同事15并适应全血,因此我们的研究结果不具有直接可比性。然而,我们表现出高度的相关性的盲法比较两个化验,转换因子的大约1.6 Erdmann化验结果转换成林纳德化验结果;此差异是由于不同水解时间(未公开的数据)。的意思是全血6-TGN 163 pmol / 8×10的浓度8红细胞表面观察到在我们的研究因此会比较平均红细胞6-TGN 261 pmol / 8×10的浓度8使用林纳德测定红血球。
在我们的研究中,患者中间硫代嘌呤甲基转移酶活动意味着RBC 6-TGN浓度要大得多的患者相比正常的硫代嘌呤甲基转移酶活性(253v151 pmol / 8×108红细胞表面;p = 0.002)。然而,尽管加拿大皇家银行6-TGN硫代嘌呤甲基转移酶活性和浓度成反比关系,患者中间硫代嘌呤甲基转移酶活性没有表现出白细胞减少的频率增加。缺乏白细胞减少患者并不奇怪,因为没有阿扎或6 -巯基嘌呤治疗持续时间少于3.5个月了(因此没有早期白细胞减少患者由于减少硫代嘌呤甲基转移酶活动参与)。正如上面所讨论的,临床医生可能当选为使用低剂量的阿扎或6 -巯基嘌呤在患者中间硫代嘌呤甲基转移酶的活动。
苯甲酸衍生物如5-ASA、N-acetyl-5-ASA、sulphasalazine olsalazine, balsalazide引起硫代嘌呤甲基转移酶的体外抑制活性;集成电路50值5-ASA、sulphasalazine olsalazine, balsalazide是1380年,104年,31岁,分别和197μM。20.,21共同服用olsalazine和6 -巯基嘌呤的患者中间硫代嘌呤甲基转移酶活性导致骨髓抑制。22我们发现病人接受阿扎或6 -巯基嘌呤和mesalamine, sulphasalazine或olsalazine有较高的意思是全血白细胞计数意味着6-TGN浓度和低于患者接受阿扎或独自6 -巯基嘌呤。意味着5-ASA的血浆浓度,N乙酰5-ASA、sulphasalazine olsalazine观察到在我们的研究中有些低于IC50这些化合物的值。然而,考虑到增加的趋势全血6-TGN(药代动力学效应),发生在我们的研究中,和显著的减少意味着白细胞(药效),看来5-ASA及相关化合物的浓度在我们的研究中发现可能足以抑制体内硫代嘌呤甲基转移酶的活动。我们演示了其他地方,添加mesalamine sulphasalazine或balsalazide稳定患者的治疗与阿扎或6 -巯基嘌呤CD导致增加全血6-TGN浓度和高频率的白细胞减少。10
在最大的研究到目前为止,我们无法证实治疗药物监测的有效性与6-TGN IBD患者接受阿扎或6 -巯基嘌呤。有我们的研究方法论的差异和之前的那些证明,在此设置测量6-TGN是有用的。我们确认其他报告显示的结果之间的反比关系硫代嘌呤甲基转移酶活性和全血6-TGN, mesalamine之间的药物相互作用的发生,sulphasalazine,或olsalazine和阿扎或6 -巯基嘌呤,导致增加全血6-TGN和较低意味着白细胞。除了单一药物相互作用研究中,10迄今所有研究观察,没有前瞻性测试假设剂量调整阿扎或6 -巯基嘌呤目标全血或红细胞6-TGN浓度将提高IBD患者的治疗结果。我们的研究应作为一种警示,采用6-TGN监测到常规临床实践目前可能还为时过早。随机、双盲、对照试验比较阿扎或6 -巯基嘌呤剂量优化基于6-TGN浓度与标准疗法(标准初始剂量调整只针对毒性)应进行。此外,研究调查的精确的细胞和分子机制阿扎和6 -巯基嘌呤应该采取的行动。
确认
支持由美国胃肠病学会,Mayo研究和教育基金会,格兰特fd - t - 000 - 886来自美国食品和药物管理局。
略语
- 6-TGN
- 6-thioguanine核苷酸
- 阿扎
- 硫唑嘌呤
- 6 -巯基嘌呤
- 6 -巯基嘌呤
- CD
- 克罗恩氏病
- 加州大学
- 溃疡性结肠炎
- 6-MMP
- 6-methylmercaptopurine
- 硫代嘌呤甲基转移酶
- thiopurine甲基转移酶
- 加拿大皇家银行
- 红细胞
- 所有
- 急性淋巴细胞白血病
- 炎症性肠病
- 炎症性肠病
- IBDQ
- 炎症性肠病的调查问卷
- 白细胞
- 白血细胞
- 5-ASA
- 5-aminosalicylic酸