你在这里gydF4y2Ba

条文本gydF4y2Ba

菜单条gydF4y2Ba
肝、胆道疾病gydF4y2Ba
内皮素是一种重要的行列式的肾功能的急性肝和肾功能衰竭大鼠模型gydF4y2Ba
免费的gydF4y2Ba
  1. R阿南德gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  2. D哈利gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  3. 年代霍尔特gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  4. P米尔纳gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  5. 米达什伍德gydF4y2Ba4gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  6. D古蒂gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  7. M JarmulowiczgydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  8. K摩尔gydF4y2Ba1gydF4y2Ba
  1. 1gydF4y2Ba大学医学系,皇家自由和医学院,伦敦,英国gydF4y2Ba
  2. 2gydF4y2Ba临床化学、英国伦敦皇家自由医院gydF4y2Ba
  3. 3gydF4y2Ba组织病理学、英国伦敦皇家自由医院gydF4y2Ba
  4. 4gydF4y2Ba分子病理、临床生物化学和手术,皇家自由大学和医学院,伦敦,英国gydF4y2Ba
  5. 5gydF4y2Ba皇家自由自主神经科学研究所和大学医学院,伦敦,英国gydF4y2Ba
  1. 通信:gydF4y2Ba
    肝脏病学中心K摩尔博士医学系,皇家医学院,大学自由和皇家自由校园,罗兰·希尔圣,伦敦NW3 2 pf,英国;gydF4y2Ba
    kmoore在{}rfc.ucl.ac.ukgydF4y2Ba

文摘gydF4y2Ba

背景和目的:肾功能衰竭发生在大约55%的急性肝衰竭患者。我们曾表明,血浆内皮素- 1浓度升高在急性肝衰竭患者和肝肾综合征。很少有报道满意的肝衰竭动物模型与功能性肾衰竭。在这项研究中,半乳糖胺引起的急性肝衰竭大鼠模型,开发肾功能衰竭也是第一个特征。这个模型被用来研究内皮素1的假设是一个重要的中介参与肾损伤的发病机制,发生在急性肝衰竭。gydF4y2Ba

方法:急性肝衰竭是男性Sprague-Dawley诱导大鼠腹腔内注射的半乳糖胺一起与内皮素受体拮抗剂应用波生坦治疗。二十四小时尿用代谢笼收集。肾血流量测量,曝露在动物。gydF4y2Ba

结果:该模型开发的肾功能衰竭和肝功能衰竭无显著的肾病理,并伴随肾血流量的下降。血浆内皮素- 1浓度增加的双重启动后的肝和肾功能衰竭(p < 0.05),有显著的upregulation内皮素受体A(等gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)在肾皮质(p < 0.05)。管理应用波生坦预防肾功能衰竭的发展时前或后24小时内出现肝损伤(p < 0.05),但对肝损伤本身没有影响,或肾血流量。gydF4y2Ba

结论:这项研究表明这种动物模型有很多的特性需要被视为一个模型的肾功能衰竭发生在急性肝衰竭。观察血浆内皮素1水平等gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba受体增加,调节,肾功能衰竭是由内皮素拮抗剂阻止支持最初提出的假说等gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba在肾功能衰竭的发病机制很重要,发生在急性肝衰竭患者。gydF4y2Ba

  • 半乳糖胺gydF4y2Ba
  • 急性肝损伤gydF4y2Ba
  • 肾功能衰竭gydF4y2Ba
  • 内皮素1gydF4y2Ba
  • 肝肾综合征gydF4y2Ba
  • 应用波生坦gydF4y2Ba
  • 小时,肝肾综合征gydF4y2Ba
  • 肾小球滤过率(GFR),肾小球滤过率gydF4y2Ba
  • KgydF4y2BafgydF4y2Ba、超滤系数gydF4y2Ba
  • ET-1,内皮素1gydF4y2Ba
  • 等gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,等。gydF4y2BaBgydF4y2Ba分别,内皮素受体A和BgydF4y2Ba
  • GalN,半乳糖胺gydF4y2Ba
  • ALT,丙氨酸氨基转移酶gydF4y2Ba
  • LDH,乳酸脱氢酶gydF4y2Ba

http://dx.doi.org/10.1136/gut.50.1.111gydF4y2Ba

来自Altmetric.com的统计gydF4y2Ba

    请求的权限gydF4y2Ba

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    肾功能衰竭患者发生在40 - 80%的肝脏疾病晚期和与不利的预后相关。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba肾功能衰竭的发展缺乏临床、解剖、病理原因肾功能衰竭被称作肝肾综合症(小时)。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba经典,小时与结束阶段肝硬化。然而,人们普遍认识到,肾功能衰竭自发地发生在大约50%的患者急性肝衰竭,gydF4y2Ba3,gydF4y2Ba4gydF4y2Ba急性肝衰竭和认可,小时可能发展现在特别包括在最近的一小时的定义。gydF4y2Ba5gydF4y2Ba

    小时的特点之一就是有肾脏组织学变化相对较少,肾功能衰竭是继发于肾脏血流动力学和功能变化。多年来它已经知道严重肝功能衰竭患者在肾血流量减少,表明肾血管收缩,这是患者最为明显发展小时。gydF4y2Ba6,gydF4y2Ba7gydF4y2Ba然而,研究已经证明,其他因素必须涉及的肾小球滤过率(GFR)下降并不总是与肾血流量成正比。gydF4y2Ba8gydF4y2Ba这表明事件独立于肾血管收缩可能参与这种综合症的发病机制涉及减少肾小球的滤过分数和/或减少毛细管超滤系数(KgydF4y2BafgydF4y2Ba)。出于这个原因,一些研究集中在介质可引起肾血管收缩和系膜细胞的收缩,从而减少肾血流量和KgydF4y2BafgydF4y2Ba。gydF4y2Ba9gydF4y2Ba

    内皮素1 (ET-1)最初由平贺柳泽标识gydF4y2Ba等gydF4y2Ba,是一种最有效的血管收缩剂在生物系统。gydF4y2Ba10gydF4y2Ba注入ET-1引起肾血管收缩和肾小球滤过率(GFR)的减少。gydF4y2Ba11 -gydF4y2Ba13gydF4y2Ba后来的研究在人类志愿者证明增加ET-1从基底的血浆浓度水平大约10 pmol / l导致肾血流量显著减少,肾小球滤过率(GFR),钠排泄、尿流率,gydF4y2Ba14gydF4y2Ba表明循环ET-1会影响肾功能。肾脏内的各种细胞,包括血管内皮,管状上皮,和系膜细胞表达mRNA ET-1或可以合成ET-1,gydF4y2Ba15日,gydF4y2Ba16gydF4y2Ba因此ET-1可能有旁分泌和自分泌作用。有两类ET-1 receptors-ETgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba和等gydF4y2BaBgydF4y2Ba。肾皮质的老鼠有一个平等的分布等gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba和等gydF4y2BaBgydF4y2Ba受体而等gydF4y2BaBgydF4y2Ba受体占优势(70%),肾髓质。gydF4y2Ba17日,gydF4y2Ba18gydF4y2Ba

    多项研究表明,等离子体ET-1浓度升高患者严重的肝脏疾病,gydF4y2Ba19 -gydF4y2Ba21gydF4y2Ba这些水平是最高的急性肝衰竭患者和小时。gydF4y2Ba19gydF4y2Ba十11小时有潜在的酒精性肝炎患者或急性许可non-B肝炎。在这项研究中有九倍高度的血浆浓度ET-1发展小时。然而,演示ET-1浓度增加小时患者并不一定具有因果关系。gydF4y2Ba

    许多研究调查了半乳糖胺机制(GalN)诱导hepatoxicity在老鼠引起类似急性肝衰竭的综合症。gydF4y2Ba22gydF4y2Ba一个注射高剂量GalN后,大鼠急性肝衰竭开发与发展的高动力性的循环。gydF4y2Ba23gydF4y2Ba最近,据报道,GalN诱导肝损伤与肾功能衰竭的发展有关。gydF4y2Ba24gydF4y2Ba然而,没有数据在肾功能衰竭的机制或组织数据是否肾损伤的发生。gydF4y2Ba

    在这项研究中,我们已经描述的功能肾后发生的变化发展GalN引起的急性肝衰竭大鼠。使用这个模型,我们研究的假设ET-1肾功能的重要调制器在肝脏疾病。gydF4y2Ba

    材料和方法gydF4y2Ba

    试剂gydF4y2Ba

    除非另有说明,所有试剂都购自σ(普尔,英国多塞特郡)。gydF4y2Ba

    动物gydF4y2Ba

    所有动物实验根据内政部指南根据动物科学程序法案1986。男性Sprague-Dawley老鼠(体重250 - 300克)从比较生物学获得单位(CBU),皇家自由和大学医学院。所有的动物都被安置在CBU和维护标准饮食,光:黑暗周期12小时,南港°C的温度和湿度约50%。gydF4y2Ba

    老鼠被单独放置在聚碳酸酯代谢笼中免费获取食物和水。24小时尿液样本收集立即GalN之前或生理盐水注射,注射后24 - 48小时之内。动物被放血牺牲下麻醉(60毫克/公斤Inactin;5-ethyl 5 -(1 -甲基丙基)2-thiobarbituric酸)48小时后GalN /生理盐水注入。血样收集到乙二胺四乙酸含管或允许在普通凝管,离心机,享年800岁gydF4y2BaggydF4y2Ba10分钟,等离子体储存在−80°C到分析。肝脏和肾脏组织收集了组织学,放射自显影法,或区域ET-1的综合。gydF4y2Ba

    治疗gydF4y2Ba

    D (+) GalN盐酸盐(GalN,分子量216)管理的腹腔内注射1.1克/公斤(5更易/公斤)200毫克/毫升溶液在盐水(pH值6.8)。控制收到1毫升生理盐水腹腔内。应用波生坦(Ro 47-0203/029)等gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba和等gydF4y2BaBgydF4y2Ba受体拮抗剂gydF4y2Ba25gydF4y2Ba(Martine克洛泽的礼物、Actelion股价Allschwil,瑞士),日常管理由填喂法在100毫克/公斤(口头)5%的阿拉伯树胶悬挂。虚假的控制这种治疗仅接受1毫升5%阿拉伯树胶的解决方案。gydF4y2Ba

    通过治疗动物被分成5组:第1组(对照组,n = 12)给出了1毫升生理盐水腹腔内;组2 (GalN组,n = 12)管理1.1 g / kg GalN腹腔内;应用波生坦组3(控制,n = 4)收到应用波生坦口服生理盐水腹腔内;应用波生坦组4 (pre-GalN, n = 8)收到应用波生坦口服前24小时GalN腹腔内;应用波生坦和组5 (post-GalN, n = 12)收到应用波生坦GalN后24小时。gydF4y2Ba

    生化研究gydF4y2Ba

    从下腔静脉血液收集到乙二胺四乙酸或普通管和离心机,享年2000岁gydF4y2BaggydF4y2Ba10分钟在4°C和血浆或血清储存在−80°C。血清和尿肌酐测定由动能比色法(日本日立自动分析仪)。这种方法涉及将胆红素转化为胆绿素与钾铁氰化物(III),并使用一个双波长吸收方法,消除干扰胆红素。肌酐清除率从尿液和血清肌酐值计算。肝功能测试,包括丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶、白蛋白和胆红素,以及等离子体和尿钠是由自动分析仪(日立、英国)。尿液同渗重摩测量抑郁的冰点(高级微渗压计3300年同月放置公司,麻萨诸塞州,美国),和等离子同渗重摩计算从血清钠、钾和尿素的浓度。渗透的和自由水间隙计算如下所示:gydF4y2Ba数学gydF4y2Ba 和gydF4y2Ba数学gydF4y2Ba V是24小时尿量,结果表示为毫升/天。gydF4y2Ba

    组织学gydF4y2Ba

    光学显微镜,肝脏和肾脏是固定在福尔马林和嵌入在石蜡块。部分(3μm)被削减和苏木精和伊红染色(n = 6控制和GalN老鼠)。电子显微镜研究肾脏被固定在戊二醛固定剂溶液(1%多聚甲醛、1.5%戊二醛磷酸缓冲盐)48小时在4°C。部分(90海里)被削减,沾uracyl醋酸和雷诺的柠檬酸铅(80毫米Pb(没有gydF4y2Ba3gydF4y2Ba)gydF4y2Ba2gydF4y2Ba柠檬酸三钠的120毫米,160毫米氢氧化钠),并分析了飞利浦201透射电子显微镜的最大放大7500 (n = 6控制和GalN老鼠)。gydF4y2Ba

    半乳糖胺的毒性测定管状细胞gydF4y2Ba

    来确定其肾毒性GalN是否直接效应,与GalN培养肾小管细胞被孵化,细胞损伤量化通过测量乳酸脱氢酶(LDH)的释放。LLCPK1细胞(欧洲的动物细胞培养)在杜尔贝科修改鹰的培养介质(σ,普尔,多塞特郡,英国)补充10%热灭活胎牛血清,链霉素(70μmol / l)和青霉素(70μmol / l)。GalN溶解在盐水的最终浓度添加10μM 50 mM细胞。培养24小时后,中收集。确定最大可能的LDH的释放,细胞溶解产物总准备通过收集细胞介质,用离心法在2000gydF4y2BaggydF4y2Ba10分钟。上层清液和细胞溶解产物总检测LDH活性(σ)。LDH的细胞溶解产物被用于计算最大百分比LDH泄漏。细胞生存能力与GalN孵化24小时后被台盼蓝排斥评估。在三个独立的实验进行了一式三份细胞的准备工作。gydF4y2Ba

    内皮素1测量等离子体gydF4y2Ba

    内皮素提取从等离子体控制的老鼠(n = 7)和GalN老鼠(n = 8)使用Amersham Amprep 500毫克C2列和ET-1量化使用Biotrak ET-1抑制酶联免疫吸附测定系统(Amersham淀粉微球生物科技有限公司,英国。这种分析有一个intra-assay变异系数为6%。gydF4y2Ba

    在肾脏内皮素1的测量gydF4y2Ba

    为测量肾脏ET-1和体外放射自显影法研究中,另一组老鼠被使用。他们对待一样在那之前,控制注射生理盐水和实验组GalN注射1.1克/公斤。48小时后的动物被牺牲了。衡量区域综合ET-1、新鲜肾脏被切割到皮质,髓质内,外皮层,和骨盆控制老鼠(n = 6)和GalN老鼠(n = 6)。部分都被立即在液态氮冷冻,直到准备分析。体重在0.5醋酸样本煮了15分钟,单一化,离心机15分钟在3500年gydF4y2BaggydF4y2Ba。收集上清液和ET-1水平量化使用自身的抑制酶联免疫吸附测定,博丹和他的同事所描述的细节。gydF4y2Ba26gydF4y2Ba

    体外放射自显影法肾部分gydF4y2Ba

    这些研究肾脏从五个控制动物和五GalN老鼠迅速移除并切成一半。每个肾脏块包括皮质和髓质。体外放射自显影法技术用于确定等结合位点被达什伍德夫人和他的同事们。gydF4y2Ba27gydF4y2Ba等gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba结合位点被孵化的部分确定放射性配体(gydF4y2Ba125年gydF4y2Ba我]-PD151242gydF4y2Ba28gydF4y2Ba和等gydF4y2BaBgydF4y2Ba网站与gydF4y2Ba125年gydF4y2Ba我]-BQ3020。gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba

    应用波生坦对平均动脉压和肾血流量gydF4y2Ba

    大鼠血液动力学的研究,曝露了一腹腔内注射0.6毫克/公斤Inactin和维护在36 - 37°C与提供的氧气面罩加热垫。股动脉和静脉侧暴露和空心22计Abbocath插管(雅培,爱尔兰共和国)。盐被注入到静脉15毫升/小时的速度取代流体损失。血细胞压积每15分钟测量一段时间内的一个小时,没有显著差异。动脉血压读数记录使用压力传感器在线连接动脉和MacLab系统(ADI仪器)。下腹正中切口和肠道流离失所的腹腔和裹着湿棉签然后成型后用保鲜膜包起来,以减少热量和流体损失。超声波多普勒流探测器(跨声速动物研究流量计、T106 / T206系列;跨声速系统公司、纽约、美国)gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba是连接在左肾的肾动脉和连接到流量计。这种措施肾血流量在±3%的准确率。肾动脉压和肾血流量监控每三分钟30秒的持续时间的实验。平均动脉压和肾血流量计算,平均每30秒。检查应用波生坦对肾脏血液动力学的影响在大鼠急性肝衰竭,Ro 47-0203/001,应用波生坦的水溶性钠盐,适用于静脉注射使用,注入的剂量30毫克/公斤超过15分钟,和肾血流量测定。gydF4y2Ba

    统计分析gydF4y2Ba

    所有结果都表示为(SEM)。执行统计分析采用方差分析和极限的意义p < 0.05。在适当的地方,曼Whitney U测试被用于分析非参数数据当多个比较都不是必需的。gydF4y2Ba

    结果gydF4y2Ba

    半乳糖胺对肝脏和肾脏功能的影响gydF4y2Ba

    半乳糖胺对肝功能的影响gydF4y2Ba

    老鼠给1.1克/公斤GalN发达肝损伤腹腔内注射48小时。这证实了血清胆红素增加从0.8(0.1)到148(6)μmol / l (p < 0.001),从63(4)8857年ALT (1057) IU / l (p < 0.001)控制和GalN老鼠,分别为(表1),血清白蛋白显著降低从31(1.0)到28.4 (0.7)g / l (p < 0.05)。肝组织学检查的苏木精和伊红染色部分证实了大量肝细胞坏死的发展在这些动物GalN(数据没有显示)。与应用波生坦治疗GalN老鼠,(4)之前或之后(5)组GalN,对肝损伤的严重程度没有影响48小时(表1)。gydF4y2Ba

    把这个表:gydF4y2Ba
    表1gydF4y2Ba

    血清生化在48小时后注射半乳糖胺(GalN)gydF4y2Ba

    半乳糖胺对肾脏功能的影响gydF4y2Ba

    控制和GalN老鼠类似基线肾功能。GalN后,肌酐清除率下降了50%(1.03(0.06)(0.03)0.54毫升/分钟;p < 0.001),血清肌酐增加(38(1)66(2)μM;p < 0.01),血清尿素(5.3(0.2)到9.8(0.8)更易/ l;观察p < 0.01)。尿钠排泄减少从1.24(0.18)到0.80(0.08)更易/天(p < 0.05),而与控制保持不变(从1.20(0.05)到1.20(0.07)更易/天)。部分钠排泄不过略微增加从0.56(0.03)%在控制老鼠0.78(0.07)%的给定GalN (p < 0.05),并伴随着显著增加尿量(11.7 (2.2)gydF4y2BavgydF4y2Ba16.3(2.5)毫升/天)(p < 0.05, Wilcoxon配对测试)。评估GalN诱导肝衰竭的影响肾脏的浓缩尿液,一群八个动物研究前后肝功能衰竭的发病和数据分析使用配对gydF4y2BatgydF4y2Ba测试。没有显著差异在尿液同渗重摩(1477 (258)mosmol /公斤水)或之后(1009 (116)mosmol /公斤水)急性肝衰竭的发病(NS)。事实上,肾脏保留浓缩尿液的能力与GalN诱导大鼠肝衰竭,尿液:等离子体同渗重摩比是3.1(0.4)在大鼠急性肝衰竭和4.9(0.9)注入GalN之前,相当于一个渗透的间隙为36.8(2.6)和(3.9)27.6毫升/天,分别(NS)。此外,自由水间隙之前几乎相同(−20.3 (4)ml /天)和之后(−22.0毫升(1.9)/天)急性肝衰竭的发病(NS)。这些数据证实,肾小管功能完整的动物发展急性肝和肾功能衰竭。gydF4y2Ba

    肾组织学和电镜研究gydF4y2Ba

    肾脏的组织学检查苏木精和伊红染色后的六GalN注入老鼠没有显示异常(图1 b)。这些肾脏电镜检查显示正常肾小球(图1 d)。然而,液胞系稍微突出在近端小管,与更大的顶端液泡和突出的液泡絮状蛋白质物质向上皮细胞的基础。这个系统的空泡形成的一部分内体/中小学溶菌酶系统被认为执行复杂的任务的内吞作用的大分子,包括蛋白质的滤液。这个增加的重要性突出GalN液胞系的老鼠是未知的。gydF4y2Ba

    图1gydF4y2Ba

    肾脏形态学改变。光显微照片(原放大×25)的肾脏(A)虚假的老鼠和(B) 1.1克/公斤半乳糖胺(GalN)注入大鼠48小时。肾脏部分在福尔马林固定,石蜡包埋,苏木精和伊红染色。肾脏没有表现出异常的肾皮质和髓质GalN动物;在两组n = 6。电子显微照片(原放大×7500)(C)肾脏从虚假的老鼠和(D)肾脏从1.1克/公斤GalN注入大鼠48小时。肾脏部分被固定在戊二醛和沾uracyl醋酸和雷诺的柠檬酸铅。在GalN动物肾小球正常。然而,在近端小管、空泡的系统更突出,与更大的顶端液泡以及更加突出液泡与絮状蛋白质的物质对上皮细胞的基础;在两组n = 6。gydF4y2Ba

    LDH泄漏LLCPKgydF4y2Ba1gydF4y2Ba细胞gydF4y2Ba

    GalN没有影响从培养LLCPK LDH的释放gydF4y2Ba1gydF4y2Ba细胞。的LDH泄漏控制大约9.5%,细胞治疗0.01 -50毫米GalN显示LDH泄漏从9.0%到10.6%不等。政府的GalN细胞后,他们被排斥台盼蓝测试的可行性。这显示< 5%染色和培养细胞的生存能力是超过95%。gydF4y2Ba

    内皮素1的中介在急性肝衰竭患者发生肾功能不全gydF4y2Ba

    血浆内皮素- 1浓度gydF4y2Ba

    等离子ET-1浓度增加与GalN诱导大鼠肝和肾功能衰竭(n = 8)与对照组(n = 7) 44(8)和20 (4)pmol / l,分别(p < 0.05)。gydF4y2Ba

    肾脏内皮素1的合成gydF4y2Ba

    来确定是否有合成ET-1增加了肾脏,组织ET-1浓度测定在肾皮质,髓质外,内心的髓质,和骨盆。肾髓质ET-1浓度最高。但是没有显著区别ET-1水平出现在不同地区控制或GalN治疗大鼠的肾脏(表2)。gydF4y2Ba

    把这个表:gydF4y2Ba
    表2gydF4y2Ba

    地区分布的内皮素1 (ET-1)水平与半乳糖胺控制老鼠和老鼠的肾脏(GalN)诱导肝/肾衰gydF4y2Ba

    的表达等。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba和等gydF4y2BaBgydF4y2Ba受体在肾gydF4y2Ba

    的表达等。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba和等gydF4y2BaBgydF4y2Ba肾脏受体是由放射自显影法(图2)。在最初的检查,它是指出,有一个倾向于更大的结合等gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba在大脑皮层受体配体(见图2),这是证实了光密度分析。量化的等gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba和等gydF4y2BaBgydF4y2Ba受体结合表明,增加20%的表达等gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba受体在肾皮质的动物注射GalN (p < 0.05)(图2)。然而,没有进一步的差异观察等gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba或等gydF4y2BaBgydF4y2Ba受体结合其他地区的肾脏。gydF4y2Ba

    图2gydF4y2Ba

    急性肝衰竭对内皮素1 (ET-1)受体表达在肾脏。特定的绑定(总−非特定的绑定)内皮素受体A和B(等gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba和等gydF4y2BaBgydF4y2Ba)选择性放射性配体(gydF4y2Ba125年gydF4y2Ba我]-PD151242(模拟)和(gydF4y2Ba125年gydF4y2Ba我]-BQ3020(情况),分别在不同的部分肾脏的生理盐水(Con)和半乳糖胺(GalN)注入老鼠。光密度分析等gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba和等gydF4y2BaBgydF4y2Ba受体结合表明,增加20%的表达等gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba受体在肾皮质的动物注射GalN (p < 0.05);在两组(n = 5。值意味着(SEM)。CXT皮层;CMJ corticomedullary结;地中海,髓质;图像的基本单位,骨盆。放射能照像描绘总和非特异性结合gydF4y2Ba125年gydF4y2Ba我-PD151242和gydF4y2Ba125年gydF4y2Ba我在控制和]-BQ3020 GalN老鼠。gydF4y2Ba

    应用波生坦对肾功能的影响gydF4y2Ba

    管理应用波生坦预防肾衰竭在这个模型的发展。肌酐清除率下降1.03 ~ 0.54(0.06)(0.03)在那些动物给GalN毫升/分钟。这部分应用波生坦预防通过预处理,肌酐清除率增加从0.54(0.03),(0.04)0.78毫升/分钟(p < 0.001),肾小球滤过率(GFR)也增加了在这些动物特定应用波生坦GalN后24小时(0.54(0.03)(0.05)0.92毫升/分钟;p < 0.001)(图3)。治疗后GalN明显优于治疗前GalN (p < 0.05)。gydF4y2Ba

    图3gydF4y2Ba

    应用波生坦对肌酐清除率的影响。肌酐清除率显著降低大鼠急性肝功能衰竭(半乳糖胺(GalN))与控制(Con) (* * p < 0.001)。应用波生坦治疗,要么(post-Galn)之前(pre-GalN)之后,防止肾功能衰竭的发展(p < 0.05)。组:反对(n = 12), GalN (n = 12),生理盐水+应用波生坦(Bos) (n = 4),应用波生坦注射GalN前24小时(pre-GalN) (n = 8),或者应用波生坦GalN注射后24小时(n = 12) (post-GalN)。值意味着(SEM)。gydF4y2Ba

    应用波生坦对平均动脉压和肾血流量gydF4y2Ba

    平均动脉压之间没有显著差异GalN动物和正常对照组(106 (5)gydF4y2BavgydF4y2Ba115(4)毫米汞柱)(表3)。然而有显著减少肾血流量GalN老鼠与控制(1.8 (0.2)gydF4y2BavgydF4y2Ba(0.2)2.9毫升/分钟/肾)(p < 0.0001)。这对应于0.52毫升/分钟/ 100 g和0.83毫升/分钟/ 100 g GalN老鼠和虚假的老鼠,分别。在一个单独的一系列实验,应用波生坦的股静脉注入大鼠GalN诱导肝衰竭,肾血流量监控。应用波生坦没有影响肾血流量(0.4)(2.0毫升/分钟/肾)而独自GalN(0.2)(1.8毫升/分钟/肾)。肾血管阻力显著增加与GalN诱导大鼠肝衰竭与控制(69 (9)gydF4y2BavgydF4y2Ba44 (4)mm Hg / ml / min) (p < 0.05),应用波生坦注射之后,这是不变的(72年肾血管阻力(15)mm Hg / ml / min)(表3)。gydF4y2Ba

    把这个表:gydF4y2Ba
    表3gydF4y2Ba

    血液动力学的研究控制和半乳糖胺(GalN)大鼠应用波生坦治疗gydF4y2Ba

    讨论gydF4y2Ba

    急性肝衰竭的发展后政府GalN老鼠是有据可查的。gydF4y2Ba22日-gydF4y2Ba24gydF4y2Ba肝细胞坏死发生二次抑制肝RNA合成通过UDP己醣胺的形成,gydF4y2Ba22gydF4y2Ba从而抑制基因转录。由于肝功能衰竭,此模型开发一些特性通常观察到患者的急性肝failure-namely,脑水肿、凝血障碍和高动力性的循环。gydF4y2Ba23日,gydF4y2Ba24gydF4y2Ba在这项研究中,我们已经表明,有一个显著的降低肌酐清除率和血清肌酐的增加。然而,尽管肾功能衰竭的发展,肾脏是正常的。此外,没有急性肾小管坏死的电子显微特征。唯一的肾脏异常观察电子显微镜检查增加了小空泡形成的近端小管GalN对待动物,未知的原因和意义。电子显微镜研究功能性肾衰竭患者以前近端肾小管坏死,tubulorrhexis,线粒体黑暗的身体gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba尽管这些变化是更广泛的比那些在这项研究中观测到的。事实上,在一个原始的描述这个模型,这是说没有组织学证据以外的器官组织损伤的肝脏。gydF4y2Ba22gydF4y2Ba适度增加尿量后观察急性肝衰竭的发病可能表明,轻度肾小管损伤发生,在光学显微镜和不明显。在近端小管的存在增加了空泡形成电子显微镜观察到可能因此承担一个新的意义。然而,肾脏保留的能力与三倍浓缩尿液浓度高于血浆同渗重摩,和自由水间隙没有显著变化。观察尿钠排泄减少动物急性肝和肾功能衰竭表明管功能保留,但它也可能是由于减少食物摄取动物肝衰竭。没有任何培养LLCPK GalN的直接毒性作用gydF4y2Ba1gydF4y2Ba细胞,肾小管细胞,也表明GalN不是直接对肾脏有害处的。此外,GalN浓度用于体外研究(50毫米)远远超过目前的体内,这是已知的直接毒性肝细胞在文化。gydF4y2Ba32gydF4y2Ba最有说服力的数据似乎排除的可能性GalN是肾毒性充当代理的观察,当应用波生坦GalN后24小时内,还是防止肾功能损害的发展(图3)。然而,这项研究并没有排除这种可能性,数据GalN可能引起轻度肾小管损伤,这可能是独立的,导致肾小球滤过率(GFR)下降。gydF4y2Ba

    观察到有明显减少肾血流量在这个模型中证实的结果Javle和同事。gydF4y2Ba24gydF4y2Ba尽管心输出量的增加,发生系统性血管舒张,其他研究中观察到。gydF4y2Ba23gydF4y2Ba的显著减少肾血流量和发展高动力性的发行量在这个模型中观察到的相似的变化在急性肝衰竭患者出现肾功能衰竭。gydF4y2Ba3,gydF4y2Ba6,gydF4y2Ba33gydF4y2Ba肾血流量减少的独立于任何显著的变化发生在动脉血压,并继发于肾血管收缩。在正常情况下,减少肾灌注伴随着减少盐和水的排泄。在这项研究中,有一个适度增加尿量,这样分数排泄钠略但显著增加。gydF4y2Ba

    目前没有小时的理想动物模型。肾脏功能障碍继发于肝病模型包括胆管结扎大鼠,兔子,狗,狒狒gydF4y2Ba34 -gydF4y2Ba36gydF4y2Ba肾血流量的减少。然而,大多数工人作为急性胆管结扎大鼠模型胆汁郁积和endotoxaemia而不是小时。两个ZambraskigydF4y2Ba等gydF4y2Ba和税gydF4y2Ba等gydF4y2Ba表明慢性胆管结扎犬模型将开发肾衰竭在缺乏血液动力学的改变,当这些动物cyclo-oxygenase抑制剂。gydF4y2Ba37岁的gydF4y2Ba38gydF4y2Ba其他模型包括Long-Evans肉桂的老鼠,它的特点是增加了存储的铜在肝脏和肾脏和肾畸形的发展。gydF4y2Ba39gydF4y2Ba是否这是由于铜的直接毒性还不清楚。最近研究肾脏功能已经在四氯化碳诱导大鼠肝硬化。这些动物发展肝硬化2 - 3个月后慢性四氯化碳的政府,随后发展与盐和水肿,腹水和肾小球滤过率(GFR)略有下降。gydF4y2Ba40gydF4y2Ba四氯化碳模型在许多方面类似于肝硬化,用盐和水潴留,适度的肾功能的变化。然而,这样的研究必须解释的广泛的肾脂质过氧化反应,发生在这个模型。因此明天和他的同事们证明了四氯化碳管理后,有一个50倍的水平增加酯化FgydF4y2Ba2gydF4y2Baisoprostanes肾脏,表明脂质过氧化作用。gydF4y2Ba41gydF4y2Ba虽然这往往是严重,以致,几个小时后四氯化碳政府存在肾损伤的四氯化碳总是提出问题是否改变肾功能是次要的肝损伤或由于肾损伤。gydF4y2Ba

    GalN模型与急性肝衰竭患者共享许多相似之处,其中包括肾功能衰竭的发展发生在许多急性肝衰竭患者。然而在一个重要aspect-namely不同,它确实有增加尿量,而非少尿,通常发生在急性肝衰竭和肾功能衰竭患者。虽然有抗急性肝、肾功能衰竭患者的小时,这组特别包含在定义达成共识会议上同意举行美国肝病研究协会在1994年。gydF4y2Ba5gydF4y2Ba当前数据将支持使用这对肾功能衰竭动物模型可能发生在急性肝衰竭和酒精性肝炎、肝功能快速和急性呼吸困难的发生。显然不能视为一个小时模型开发结束阶段患者肝硬化和腹水。gydF4y2Ba

    我们曾表明,患者开发小时,特别是在急性肝衰竭或酒精性肝炎的上下文中,ET-1循环浓度的增加。gydF4y2Ba19gydF4y2Ba进一步的证据来支持一个角色ET-1 BQ123发病机制是政府,一个外星人gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba选择性拮抗剂,患者肾功能的改善四个小时。gydF4y2Ba42gydF4y2Ba但是,没有进一步的研究使用ET-1受体拮抗剂已进行的人类,以及发病机理的ET-1小时的作用仍然是推测的。克莱默gydF4y2Ba等gydF4y2Ba证明大鼠急性胆道梗阻和肾功能障碍增加了循环ET-1浓度,应用波生坦,政府(结合等gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba和等gydF4y2BaBgydF4y2Ba受体拮抗剂)改善肾功能。gydF4y2Ba43gydF4y2Ba在最近的研究中,增加了二倍等离子ET-1和重大upregulation等gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba受体在肾皮质中观察到动物急性肝和肾功能衰竭。这些数据和研究结果,应用波生坦防止肾功能衰竭的发展,确认ET-1肾功能的行列式中扮演了重要的角色在这个模型的急性肝和肾功能衰竭。机制导致增加循环ET-1浓度是未知的。ET-1合成多种细胞类型,包括内皮细胞、肝星状,间质,和血管平滑肌细胞,以及各种各样的上皮细胞。我们观察到组织ET-1水平最高的肾髓质与先前的研究一致。gydF4y2Ba44gydF4y2Ba机制导致肝病ET-1合成的增加是未知的但被假定涉及endotoxaemia,血管舒张和纯粹的压力,肝星状细胞的活化,hypovolaemia响应有效。gydF4y2Ba19日,gydF4y2Ba43gydF4y2Ba

    这些研究的一个令人惊讶的方面观察,应用波生坦注入不会增加肾血流量强烈。这可能发生的原因有两个。首先,ET-1可能贪婪地与其受体结合,不轻易和快速应用波生坦流离失所的剂量使用。其次,它可能是ET-1施加行动肾功能在微血管层面,通过引起收缩在肾小球系膜细胞,从而减少了肾小球滤过面积。因此ET-1可能导致降低肾小球滤过率(GFR)及以上,肾血流量减少,造成的分离,肾小球滤过率(GFR)肾血流量的变化。gydF4y2Ba

    总之,目前的研究表明,急性肝衰竭的GalN模型股票的许多特性需要被视为一个模型我小时的类型。肾功能衰竭似乎是继发于肝衰竭的肾脏组织学检查正常,肾血流量减少。ET-1很重要在肾衰竭的发病机理有等离子ET-1浓度的增加,upregulation等gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba受体在肾皮质,和管理的ET-1受体拮抗剂能改善肾功能。我们得出这样的结论,即ET-1有着核心作用在肾脏功能障碍的发病机制发生在急性肝衰竭模型。gydF4y2Ba

    确认gydF4y2Ba

    这项工作是由英国医学研究理事会,英国,和彼得·塞缪尔研究基金。我们要感谢罗杰凌博士(医学),J列文(电子显微镜单位,RFH),弗朗西斯·摩尔(组织病理学),大卫Blundell(自主神经科学研究所)和约翰•混乱(神经科学)与这些研究的建议和帮助。gydF4y2Ba

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