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摘要
背景:早期肝细胞癌(HCC)肝移植后存活率因等待供体时退出率的增加而恶化。
目的:评估肝细胞癌患者在等待肝移植期间辅助治疗的成本效益。
方法:采用马尔可夫模型，假设肝硬化合并早期HCC患者队列:(1)辅助治疗-切除仅限于Child-Pugh’s a单肿瘤患者，Child-Pugh’s a和B单肿瘤不适合切除或有最多三个< 3cm结节的患者考虑经皮治疗;(2)规范管理。轮候时间由六个月至24个月不等。
结果:手术切除增加了移植率(>10%)，在可接受的成本(40000美元/年寿命)下，延长了4.8-6.1个月的预期寿命，而对于等待时间较短或退出率较高的情况，手术切除不具有成本效益(74000美元/年寿命)。在所有病例中，经皮治疗的预期寿命延长了5.2-6.7个月，获得的边际成本约为20,000美元/年，在所有等待时间内都保持了成本效益。
结论:在等待肝移植期间对HCC进行辅助治疗可以适度提高预期寿命，对于等待1年或更长时间的患者来说是划算的。对于较短的等待时间，只有经皮治疗给予相关的生存优势。
- 成本效益分析
- 肝细胞癌
- 肝移植
- 辅助治疗
- 手术切除
- 经皮治疗
- CEA，成本效益分析
- 肝癌,肝细胞癌
- 原位肝移植
- 随机对照试验
- PEI，经皮乙醇注射
- 射频,射频
- 勒,预期寿命
- MCYLS，每年节省的生命边际成本
来自Altmetric.com的统计
手术切除和原位肝移植(OLT)被认为是肝细胞癌(HCC)的首选治疗方案，尽管最佳治疗策略尚未确定。1只有少数患者切除取得了良好的效果，但长期预后因高复发率而恶化(3年复发率为50%)。2 -5相比之下，如果指证局限于单个肿瘤≤5cm或三个结节< 3cm的患者，肝移植可提供极好的结果(70%生存率，5年复发率低于20%)。4，6 -8这些价值促使大多数肝病学家青睐OLT作为一线治疗。然而，在欧洲和美国，捐赠者的短缺和对器官需求的增加分别使等待时间延长到6个月和12个月以上。9，10这种延迟可以使肿瘤生长到不适合OLT的阶段。我们最近发现，等待时间超过6个月，从等待名单中退出的比例为23%，4在欧洲和美国，这一比例高达30-40%，9，11当应用扩展的选择标准时，这个比例可能达到50%。12当基于治疗意向评估OLT结果时，这急剧恶化了结果。
几种辅助抗肿瘤疗法已经被用于肝移植候诊名单上的患者，以减少肿瘤生长。最常见的治疗方法是化疗栓塞，这是一种姑息性的选择，可使肿瘤大面积坏死。13 -18然而，没有前瞻性研究表明它能有效地降低这些患者的退出率或改善预后。令人惊讶的是，更激进的选择，如切除或经皮消融，可能为大多数患者提供完全的肿瘤反应，很少被用作OLT之前的辅助治疗。评估这些治疗方法的益处的随机对照试验(rct)不太可能进行，因为它们将昂贵且需要非常大的样本量。因此，我们设计了一个决策分析，以评估肝细胞癌患者的治疗对移植等候名单的影响，包括移植的概率、总生存期和成本效益。辅助治疗包括手术切除和经皮消融，因为它们比化疗栓塞提供更广泛的肿瘤负荷减少。该模型考虑了肝癌候选者的异质性，根据他们的肿瘤分期/肝功能损害和世界各地等待时间的变化。这种分层使读者能够确定他们的患者适合哪种情况，从而使用获得的输出进行合理的临床决策，并在这种复杂疾病的管理中正确分配卫生保健资源。
患者和方法
研究和马尔可夫多状态转移模型的设计
我们分析了在肝硬化早期HCC患者的OLT等候名单中应用切除或经皮乙醇注射(PEI)与标准管理的成本效益。建立了一个马尔可夫多状态转移模型来估计治疗对移植概率、总体结果和成本效益的影响。使用一种商业软件产品(数据3.5;树龄软件，1998年，Williamstown, Massachusetts, USA)生成模型，并将每组的所有累积成本制成表格。本研究是根据美国卫生和医学成本效益小组的建议，并遵循其在报告成本效益分析(CEA)中的指示进行的。19日,20.
目标人群和辅助治疗
该研究聚焦于肝癌候选OLT作为主要治疗方案。该目标人群包括患有早期HCC(单个肿瘤≤5cm或三个结节≤3cm)且患有其他非晚期肝硬化(Child-Pugh’s A级和B级)且无相关疾病的患者。我们没有考虑Child-Pugh’s C级肝硬化合并肿瘤患者，因为他们的退出率主要与危及生命的肝硬化失代偿有关，而不是与肿瘤进展有关。
我们的模型考虑了两个参考病例的HCC候选的OLT，根据肿瘤分期和肝功能损害分层。
参考案例1(第一组)．Child-Pugh’s:单发HCC≤5cm，手术切除。这种治疗提供了可接受的发病率和短期死亡率。2 -5
参考案例2(第二组)．单个HCC≤5cm, Child-Pugh's B或三个肿瘤≤3cm的患者。由于这些患者术后失代偿和相关死亡的风险高，不适合切除，因此考虑进行PEI。
PEI是一种非常有效的选择，在小于3厘米的肿瘤中，可使70-80%的病例完全坏死。21 -24在过去的十年里，这种治疗方法在世界范围内得到了广泛的评估，具有安全性和沿针道播撒肿瘤的低风险(0.6%的病例/患者;0.08%的会话)。25由于抗肿瘤有效性和成本的可靠数据尚未完全建立，因此该模型未考虑经皮射频消融。此外，我们最近报道了一个值得注意的与该手术相关的针道播种率，因此增加了对其在OLT前应用的关注。26化疗栓塞也没有被考虑，因为与手术或经皮消融术相比，化疗栓塞的抗肿瘤效果较低，而且缺乏显示有益效果的前瞻性数据。对照组的患者被认为没有接受特定的抗肿瘤治疗，这代表了我们移植计划到目前为止等待名单上的患者的标准管理。4，7
决策树和运行状况
事件路径图如图1所示。对健康状况的分析以三个月为周期，从将患者列入候诊名单开始，一直到OLT后10年。综上所述，早期HCC患者根据其危险组或纳入等候名单的标准管理进行辅助治疗的分配。参考病例1患者行切除，进入等待名单状态。随后考虑三种过渡状态:(a)接受OLT并进入移植后状态;(b)出现OLT禁忌症并进入退出状态的;或者(c)死于肿瘤进展或肝硬化并发症。同样，参考病例2的患者接受PEI治疗后进入waiting list状态，同样考虑了三个过渡状态。最后，非治疗组患者直接进入未进行抗肿瘤治疗的等待状态，再次考虑三种过渡状态。有效移植的患者进入移植后状态，直至死亡。
事件路径图:决策树和运行状况状态。
数据和假设的总结
存活和复发在等待名单上
参考案例决策分析中使用的数据和假设描述在表1中。在Child-Pugh’s A单例HCC患者中，切除后1年和2年生存率分别为93%和75%。2年复发率为30%。3 -5PEI治疗后的完全缓解与肿瘤大小有关，单个< 3cm肿瘤的完全缓解率为80%，3 - 5 cm肿瘤的完全缓解率为50%，有3个小于3cm结节的完全缓解率为40%。21 -24PEI后的生存结果根据完全和维持反应的成就而不同，在两年内从62%到72%不等。两年的复发率(新肿瘤的发展)被认为是25%。21 -24
非治疗组的生存数据来自对诊断为无血管侵犯或肝外扩散的无症状HCC患者预后的前瞻性研究:1年和2年生存率分别为80%和65%。27这些患者的死亡是由于HCC本身，并最终导致肝硬化并发症。在所考虑的时间段内，与年龄有关的死亡率可以忽略不计。
辍学率
关于肝细胞癌候选肝移植的退出率的数据很少报道。在六个月的平均等候名单中，我们报告了23%的辍学率4而另一些作者则描述了在等待超过一年的情况下，发病率高达30-40%。9，11在我们的模型中，从等候名单中排除的包括死亡或OLT、肿瘤进展引起的禁忌症(血管侵犯、淋巴结受累或转移)或肝功能损害(即进展性肝肾综合征)。
模型中假设的辍学率的概率总结在表1中。对于治疗组，数值来源于切除和PEI后的生存和复发概率。出现复发的患者在出现主要禁忌症时考虑排除。非治疗组的数据来源于报道的肿瘤进展、血管浸润和肝外扩散的概率，考虑到HCC进展并不总是会被排除在列表之外。一旦排除了名单，中位生存期被建模为少于一年。27
有效移植的患者的结果来自应用限制性选择标准的组的最佳结果。参考病例OLT术后5年生存率为70%，复发率为10%。4，6 -8
敏感性分析
如前所述，对于两个参考病例，在等待名单(有或没有治疗)期间的存活概率、退出率和移植后的存活概率如表1所示。敏感度分析被用于检验不同程度的估计的各种可能性。19日,20.两层的建立代表了在临床环境中面对的场景的一种敏感性分析。尽管如此，在临床相关范围内进行了附加的敏感性分析，以改变结果的主要概率。
敏感性分析中建模的变量包括OLT后的退出率和转归。
(1）辍学率的变化．(a)最佳方案:与治疗组的参考病例相比，治疗可使辍学率相对降低20%。(b)最坏的情况:与治疗组的参考病例相比，治疗使辍学率相对增加20%。
（2）移植结果的差异．OLT后的存活率模型包括最坏情况下5年存活率低至50%。
成本
经济成本是从支付人的角度进行评估的，包括程序和治疗的直接成本，以1999年美元表示，并从西班牙卫生保健系统的当前支付中获得(表2)。这些成本包括医生、外科医生、支持人员、设备、用品和组织成本的工资成本。在分析中没有考虑患者及其家属产生的直接非医疗费用以及间接费用。未来成本和收益按3%的基准率折现。19日,20.
效能和成本效能的估计
我们认为临床相关的移植概率增加10%。有效性以预期寿命(LE)的净增加来衡量，根据最近的建议，我们将至少三个月的LE增加定义为临床相关。28虽然生活质量是计算成本效益的一个重要结果，但等待肝脏供体的HCC患者的可靠数据还没有得到，因此这一分析没有得到解决。29治疗策略的边际成本除以它的增量收益(用LE的增益来衡量)。这导致了每挽救生命年的边际成本(MCYLS)，我们应用了每年挽救生命5万美元的传统阈值作为公认的截断值，以考虑干预措施的“成本效益”。30 -34
结果
移植的概率和总生存率
移植的概率和总生存率如图2和图3所示。在6个月和24个月的等待名单中，手术切除将移植率分别从3.7%提高到10.7%。与标准治疗相比，接受切除的患者7年存活概率增加，而等待名单超过1年的患者则高于10%。在所有的等待时间内，经皮治疗增加了移植的可能性和7年生存率。当等待时间超过一年时，这些益处就与临床相关了。
肝细胞癌切除和保守治疗患者在肝移植等待名单中的被移植概率(A)和7年治疗生存率(B)比较。
肝细胞癌在肝移植等待名单上接受经皮治疗与保守治疗的患者的移植概率(A)和7年治疗生存率(B)比较。
成本效益
CEA结果如图4、图5和表3所示。如果等待时间超过6个月，切除可使LE的临床相关净增4.8至6.1个月。CEA显示，对于12-24个月的名单，MCYLS不到4万美元。乙醇注射取得了明显的LE增益，从5.2到6.7个月不等，根据等待名单的长度而增加。其成本效益比低于23 000美元/年的生命挽救(图5)。未贴现的结果与贴现3%的结果没有统计学差异。
肝细胞癌手术切除与肝移植等待期保守治疗的成本-效果分析。成本效益比和边际效益方面的预期寿命收益根据等待时间的长度显示。
肝移植候诊名单中经皮治疗非手术肝细胞癌与保守治疗的成本-效果分析。成本效益比和边际效益方面的预期寿命收益根据等待时间的长度显示。
敏感性分析
灵敏度分析结果如表4所示。我们的模型对OLT后的辍学率和生存率的变化最为敏感。当假设治疗结果的最高收益(最佳情况:退出率相对下降20%)时，LE的增加是相关的(切除3.3-8.3个月;PEI 6.8-9.1个月)，成本效益比始终低于6万美元/年。考虑到切除后预后不良的情况(最坏的情况:退出率相对增加20%)，该治疗在LE中提供了最小的效益，边际成本从135,600美元/年挽救生命(6个月的等待名单)到43,650美元/年挽救生命(24个月的等待名单)。相反，即使在这种最坏的情况下，PEI提供的LE收益总是超过3个月，每年的生命边际成本小于32 000美元。
假设OLT(最坏情况)后5年生存率为50%，所有病例的LE估计均下降。在这种情况下，PEI保留了所有等待时间的成本效益比，但切除只在等待时间超过两年的情况下具有成本效益($ 43074 /MCLYS)。
讨论
肝移植治疗早期HCC的良好效果由于在等待供体时退出率的增加而减少，因此在治疗意向基础上分析时结果恶化。1,4已经假设了几种策略来减少排除的影响。活体供肝移植、骨牌和劈状肝移植以及使用边缘肝是目前一些移植单位采用的政策。最近的一项决策分析表明，对于等待时间超过7个月的早期HCC，活体供肝移植与OLT相比具有成本效益。35然而，这些策略的实施是复杂的，并且可能局限于主要的移植单位。这导致大多数中心对进入等候名单的HCC患者进行抗肿瘤治疗。13 -18由于缺乏该领域的前瞻性随机对照试验，且由于医疗干预的成本、异质性和复杂性，这一政策的益处是未知的，而且被认为几乎不可行。这种不确定性促使我们进行决策分析，以解决辅助治疗的临床效益和成本效益。
该模型应用了最佳的治疗方法，适用于选定的肝癌候选组进行OLT治疗，并考虑了6到24个月的等待时间。这一战略预测在几乎所有情况下LE都有适度的提高，而且收益仍低于公认的成本效益比(每年挽救生命5万美元)。30 -34事实上，它优于公认的医疗干预措施，如用于冠心病的植入式心脏转复除颤器(生命年26 000 - 40 000美元)或血液透析(质量调整生命年节省42 000美元)。32位34在等待至少一年的时间内，手术切除是划算的。在此之后，手术增加了移植率，LE有适度的提高，成本-效果比可接受。相比之下，在等待时间较短的情况下，LE收益和成本效益比则不那么有利(每年寿命增加7.4万美元)。在等待名单中，可能会对这种侵入性治疗的适用性有一些担忧。作为一种替代方法，原发性肝切除术和“补救性肝移植”(当切除后发生复发或失代偿时进行)被认为可以挽救器官。36我们在过去十年中一直采用这种政策，当时切除被认为是首选选择，但不幸的是，只有不到10%的候选人受益。1
手术对于肝功能保留和单发肿瘤的患者是可行的，但对于肝功能受损和/或多个HCC位点的患者风险太大。2 -5他们的高发病率和死亡率阻碍了手术的任何好处。因此，这些患者被建模接受经皮治疗，这被认为是在所有情况下的成本效益。可以说PEI并不是非手术HCC的唯一有效疗法，其他广泛使用的替代疗法，如射频热消融，26日,37chemoembolisation,13 -18甚至化疗38可以模仿。乙醇注射是一种安全、廉价和有效的治疗方法，对小肝癌患者可达到40-80%的应答21 -24现有的研究为决策分析提供了可靠的信息。射频热消融作为HCC的主要治疗方法可能具有类似的疗效。37与PEI相比，其增加的成本和并发症的影响可能与减少住院时间的好处相平衡。然而，我们最近报道了与包膜下位置或侵袭性肿瘤模式相关的射频热消融后10%的肿瘤播种率。因此，尽管没有关于在等待名单中应用该方法的益处的研究，我们不鼓励在OLT之前使用该方法。26最后，在大多数移植方案中，化疗栓塞是肝细胞癌的标准抗肿瘤治疗，先于移植治疗。它的抗肿瘤效果，即使在使用高剂量化疗时，也低于PEI，尽管一些作者认为对治疗反应良好的患者(降期)有好处，13没有随机对照试验显示这种策略的益处。此外，评估这一点的研究还没有发现治疗对肿瘤复发和存活的影响。
敏感性分析显示，乙醇注射在所有使用的范围内都是有益的和经济有效的，但当改变模型的假设时，切除的好处减少。在OLT后退出率和生存率(5年生存率50%)最糟糕的情况下，无论等待名单多长，切除在LE中获得的收益都很低，成本-效果比昂贵。这些有争议的好处可能是移植中心在手术后效果不佳的代表，这是由于该团体的技术技能和专门知识有限。为了支持这一观点，最近有报告称，美国每年进行少于20次移植的辅助移植中心的死亡率高于规模较大的辅助移植中心。39因此，决策者应考虑这些数据，以保证为效率最高的群体提供经济资源。与大多数决策分析一样，我们使用本地成本进行成本效益估计。然而，很明显，南欧的医疗费用低于北欧国家，甚至低于美国。因此，在当地经济水平较高的地区，一些方案的成本效益可能会丧失。
目前的分析受限于在等待名单期间被排除在外的数据的缺乏。对于未接受治疗的患者，我们假设在一年的等待时间内，两个参考病例的退出率在15%到36%之间。在灵敏度分析中，这些值在最佳/最坏情况下上下变化20%。这些假设来自于我们报告的排除数据，并与联合国器官共享系统(UNOS) 1999年的最新数据一致，在美国，由于死亡或其他原因从名单上删除的患者比例为26%至41%。9
总之，我们的研究表明，将HCC患者纳入OLT等候名单的辅助治疗是划算的，几乎在所有情况下都推荐使用。肝功能保存良好且仅有一例HCC的患者，等待至少一年，可从手术切除中获益，但对于更短的等待时间，经济投资存在争议。在非手术患者中，经皮治疗在所有等待时间内都是经济有效的，因此其应用是值得的。
致谢
由Comisión interdepartental de Ciencia y Tecnología的SAF 004-98赠款和Fundació La Marató TV3的赠款支持，1999年。