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摘要
背景:三个随机试验已经证明通过粪便潜血试验重复筛查直肠癌(CRC)的死亡率降低，包括本文提出的试验，这是唯一一个仍在进行中的试验。
目的:评估7轮筛查后死亡率的降低情况以及CRC合规对死亡率的可能影响。
方法:在丹麦的富恩，1985年从年龄45-75岁的30 967名受试者和30 966名对照组中随机分配到两年一次的Hemoccult-II筛查。只有完成第一轮筛选的参与者才被邀请进行进一步筛选。如果检测呈阳性，就可以进行结肠镜检查。主要终点是结直肠癌的死亡，10年的结果于1996年公布。
结果:从第一次筛查开始到第7轮筛查，筛查组和对照组的平均年龄由59.8岁增加到70.0岁，男女比例由0.92岁减少到0.81岁。接受筛查的患者比无反应者更年轻。阳性率从0.8%到3.8%不等，7轮后的累积阳性率为5.1%，4.8%的患者至少进行了一次结肠镜检查。筛查组CRC死亡率显著降低(相对危险度(RR) 0.82(0.69-0.97))，且在乙状结肠上方死亡率下降最为明显。七轮后，与对照组相比，RR降至0.70以下。除CRC以外的其他原因造成的死亡率没有差别。与接受完整方案的患者相比，无反应者因CRC死亡的风险显著增加。接受第一次筛查而不接受后续筛查的受试者，表现出患病风险增加的趋势。
结论:在使用Hemoccult-II的两年期筛查项目中，CRC死亡率持续降低，在坚持该项目的人群中，RR降低到0.70以下，支持引入更大规模的人群筛查项目的尝试。结肠和乙状结肠结直肠癌对死亡率的影响较小，建议采用额外的宽频乙状结肠镜进行评估。
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- 筛选
- 粪便潜血试验
- 天,Hemoccult-II
- CRC,结肠直肠癌
- DCBE，双重对比钡剂灌肠
- RR,相对风险
来自Altmetric.com的统计
包括本研究在内的三个评估使用Hemoccult-II (H-II)筛查的随机研究报告，使用每年或两年筛查的结直肠癌(CRC)死亡率在10年后显著降低，从15%到33%。1 -4然而，在随机试验之外，对50岁以上的平均危险人群进行筛查还没有被证明具有成本效益。
我们在丹麦的一项研究中提出了1985年至1998年两年期H-II筛查的主要结果，该研究仍在进行中，与其他两项都在随访阶段的随机研究形成对比。自10年结果公布以来，死亡原因进行了更新1以及遵守儿童权利公约的价值和对降低死亡率的可能影响。
方法
设计和随机化过程已在前面详细描述。11985年，61 933名45-75岁的受试者被随机分配到两年一次的H-II筛查组(n=30 967)或作为对照组(n=30 966)。来自同一家庭的受试者被分配在一起。所有已知结直肠癌、结直肠腺瘤或所有类型恶性疾病的远处扩散的受试者在随机分组前都被排除在外，这可以使用丹麦的公共登记册。
邀请是通过邮件从放映办公室发出的。在最初的筛选阶段使用了两个提醒，在接下来的几轮使用了一个提醒。只有那些参加前几轮且没有结直肠癌或腺瘤的患者被重新邀请。发现结直肠癌或腺瘤后，邀请进行结肠镜检查。每一轮筛选都在一年内完成。
对照组不被告知该研究，但事件(CRC、腺瘤、死亡)的登记方式与随机筛选组相同。
H-II不补液，但有饮食限制。1阳性的受试者被邀请进行面谈、体检和全结肠镜检查。当完全性结肠镜检查无法完成或患者不愿进行结肠镜检查时，给予双对比钡剂灌肠(DCBE)。
在整个研究过程中，从富恩县数据库和丹麦国家患者登记中获得了关于CRC和腺瘤新病例的信息。
从县公共卫生办公室和中央卫生当局取得了死亡证明。此外，CRC和腺瘤的信息也与丹麦癌症登记处进行了交叉核对。根据以前公布的标准，死亡被证明是由于CRC造成的。1如果不清楚CRC是否是死亡原因，则咨询了一个独立审查委员会。
在目前的情况下，参与者被跟踪到死亡或1998年8月1日——即研究开始13年后。发病率和死亡率的计算方法为CRC病例数除以观察的人年。
除非另有说明，95%置信限的发病率和死亡率是用Cox比例危险度以对照组数据为分母得到的。5模型比较采用似然比检验。采用Cox比例风险模型，将筛查状态作为时间相关的协变量纳入评估重复筛查的效果。这一战略使符合筛查方案的人在经过特定次数的筛查后，相对于相应时间段内对照组的风险，可以估计死亡风险。同样，对拒绝筛查的患者相对于接受所有筛查的患者的CRC死亡风险进行了估计。只要受试者没有拒绝筛查，他们就被认为是符合筛查方案的——也就是说，筛查组中确诊为腺瘤或结直肠癌(因此没有被邀请参加后续筛查)的受试者如果在诊断前没有拒绝筛查，就被认为是符合筛查方案的。
用泊松回归比较结肠乙状结肠近端结直肠癌与远端结直肠癌死亡率的降低。6
该研究得到了地区伦理委员会的批准，人口登记册也得到了富恩登记委员会的批准。
结果
在每一轮筛选中完成H-II测试的人数见表1。三分之二的受试者接受了最初的筛选，只有这些受试者被重新邀请参加接下来的筛选。在最后一轮筛选开始时，筛选组的23109名参与者仍然活着。其中11902人被邀请参加最新一轮筛查，因为他们参加了之前所有的筛查轮，没有被诊断为CRC或腺瘤，除了56名腺瘤患者不适合腺瘤监测，主要原因是年龄。
筛查组存活者的平均年龄从第一轮筛查开始时的59.8岁增加到最新一轮筛查开始时的70.0岁，同一时期男女比例从0.92下降到0.81(表2)。在对照组中也观察到类似的变化。在所有的筛查轮中，接受筛查邀请的年龄小于未接受邀请的年龄。在第一轮筛选中，接受邀请的女性多于男性，但在最后四轮筛选中，接受邀请的男性更多。
阳性检测的个体比例从0.8到3.8不等，在最后一次筛查时有升高的趋势(表3)。阳性检测的累积风险为5.1%(30762中的1559)。94.1%(1467 / 1559)至少进行一次结肠镜检查。因此，整个筛查组在筛查期间进行一次或多次结肠镜检查的累积比例为4.8%(1467 / 30762)。
表3详细说明了每一轮筛选的进一步检查;在7轮试验中，81.6-89.3%的H-II阳性受试者进行了完整的结肠镜检查，而3.1-9.9%的受试者需要进行补充DCBE检查。2.8 - 7.0%的患者未进行进一步检查，即1559例阳性检测中的93例(5.9%)。
受试者被问及为什么不想接受进一步检查，39人没有给出具体原因，24人患有严重疾病，5人在进行结肠镜检查之前已经死于结直肠癌以外的原因。7例患者出现痔疮或裂隙出血。另外7人被诊断为CRC(6人在H-II阳性的两年内)。剩下的18人认为自己没有疾病，或者没有给出合理的解释。
在筛查组的30 762个个体中，有22 235个在1998年8月1日(第七轮结束)存活，而对照组的30 966个个体中有22 242个存活。两组结直肠癌的发生率相似(表4)，但筛查组的结直肠癌死亡率明显低于对照组，即使考虑了结直肠癌治疗并发症的死亡，并根据年龄和性别进行了调整(表4)。在预防位于乙状结肠近端结直肠癌死亡方面，筛查组比预防位于更远端结直肠癌死亡更有效(p=0.04)(表4)。
在筛查组和对照组中，所有原因的死亡率是相同的，两组间除结直肠癌外的其他原因的死亡率没有差异。在筛查组中，结肠镜检查本身没有死亡。
对亚组的分析显示，男性结直肠癌死亡风险显著高于女性(相对风险(RR) 1.33(1.14-1.55))，但筛查降低了男性和女性相似比例的结直肠癌死亡风险(p=0.94)。与年轻受试者相比，65岁或以上人群的CRC死亡风险也显著高于年轻受试者(RR 1.73(1.60-1.87))，但筛查的效果与年龄无关(p=0.28)。
遵守筛选方案的效果见表5。经过7轮筛查后，与对照组在相应观察时间内的相对死亡风险相比，CRC死亡的相对风险降低到0.70以下。与接受全面筛查方案的患者相比，拒绝任何筛查的患者因结直肠癌死亡的风险显著增加。此外，在初次筛查后拒绝接受后续筛查的受试者显示出风险增加的非显著趋势。
讨论
目前的筛查方案表明，经过13年和7轮筛查，结直肠癌的死亡风险相对于对照组的风险降低到0.85(0.73-1.00)。与10年和5轮筛查后的结果相比，这一收益有所下降，报告的相对风险为0.82(0.68-0.99)。2这一趋势主要是由于实际接受筛查的筛查组所占比例下降，而不是人们所预期的年龄增加或男女比例变化造成的(到目前为止，年龄和性别并未影响筛查的效果)。重新邀请筛查组的所有人，而不仅仅是参加早期筛查的受试者，可能会通过防止参与率下降，改善筛查方案的长期效果。另一方面，其他人的经验表明，邀请那些曾经拒绝筛查的人，效果相对较小。2
坚持筛查方案的受试者的相对死亡风险从CRC降低到0.70以下，突出了重复筛查的好处。应该强调的是，坚持筛查方案的受试者包括那些确诊为结直肠癌和腺瘤且在诊断前接受了所有筛查邀请的患者。与坚持筛查方案的受试者相比，参加一轮或多轮筛查后拒绝筛查的受试者因结直肠癌死亡的风险似乎增加了，但这在统计学上不显著。大多数阳性检测的患者接受了结肠镜检查，而拒绝接受结肠镜检查的5.9%的患者的解释并没有为改变当前的策略提供指导。总体而言，筛查组除结直肠癌外的其他疾病死亡率与对照组相比没有显著增加。
到目前为止，大多数观察结果支持至少每两年进行7轮筛查的筛查计划，尽管不断上升的阳性率和不断增加的结肠镜检查数量可能会增加该计划的经济成本，以及参与者的不便和风险。然而，另一个筛查项目报告，使用再水合H-II的CRC死亡率降低了21%，在13年的两年一次筛查后，阳性率几乎为10%，结肠镜的累积率为27%，这远远高于我们的值。，34然而，明尼苏达的研究是在志愿者中进行的，与欧洲的真实人口研究相反，这使得很难进行有效的比较。
我们的H-II筛查方案导致乙状结肠和直肠结直肠癌死亡风险降低了8%，而其余结肠结直肠癌患者的死亡风险降低了28%。这些结果支持使用柔性乙状结肠镜和H-II相结合的筛查方案。采用柔性乙状结肠镜筛查可降低直肠和乙状结肠结直肠癌的死亡率，这仅在病例对照研究中得到证实。7诺丁汉大学研究2据报道，乙状结肠近端癌症的死亡率为0.87(0.68-1.11)，远端癌症的死亡率为0.84(0.70-1.00)，与我们的研究结果相反，而明尼苏达州的研究没有提供相关信息。3.我们的研究结果表明，有必要进行一项随机研究，评估在粪便潜血检测中加入柔性乙状结肠镜对降低CRC死亡率的可能影响。
根据腺瘤-癌的顺序，我们认为筛查组大结直肠腺瘤切除频率越高，CRC的发生率可能越低。8到目前为止，这种情况还没有发生，尽管存在其他途径。9然而，最近明尼苏达组在18年随访期后，>的发病率下降了17%。10因此，本研究将继续进一步评估重复筛查的依从性和年龄增长可能产生的影响，以及筛查对CRC发生率的影响。第八轮筛选已于一九九九年完成，但数据尚未分析。第九轮筛选已于二零零一年八月展开。
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