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治疗克罗恩病的抗炎细胞因子白介素10
白介素10 (il - 10)最初发现并隔离其抑制细胞因子的能力的基础上通过Th1辅助细胞合成。巨噬细胞及其分泌介质il - 10的主要目标。il - 10的表达会使II类和B7分子,以及il - 12的生产,从而影响巨噬细胞相关抗原的刺激反应th1细胞。1
重要的监管作用,il - 10在小鼠肠道缺乏明显il - 10 (il - 10−−/),所产生的基因打靶,慢性小肠结肠炎。2更有趣的是,il - 10−−/老鼠一直在无菌的条件下不开发小肠结肠炎,这表明在缺乏il - 10的免疫调节效应的情况下,一种无限制的肠道炎症反应发展向正常的肠道抗原。il - 10的观察−−/老鼠为政府奠定基础的il - 10几个动物模型。这些研究的结果清楚地显示,预防肠道炎症的il - 10的差别主要是通过对这些肠促炎Th1反应。然而,系统性il - 10政府成功只有当管理启动之前结肠炎但无效扭转任何建立炎症。3,4
il - 10:临床经验
基于成功的实验发现在肠道炎症动物模型,介绍了il - 10疗法作为一个潜在的新抗炎治疗克罗恩病(CD)。几家大型多中心临床试验中进行测试多个轻/中度患者il - 10用量或治疗难治性CD,以及在接受治疗的患者回肠或ileocolonic切除术预防内镜术后发生的系统性管理。5 -7所有的数据都表明,il - 10疗法是安全的和良好的耐受性。但il - 10的治疗并没有导致更高的缓解率或临床改善与安慰剂治疗。有几个原因可以解释这种治疗的失望策略:
(我)接种剂量il - 10的临床试验,最终在小肠局部il - 10浓度的差别可能过低导致对这些炎症。不幸的是,增加系统的剂量注射il - 10是有限的由于副作用(例如,贫血、头痛)。
(2)il - 10政府只对预防而不是治疗成功的一个既定疾病,建议的动物实验的结果。
仅il - 10(3)政府未能有效地抑制失调的多种促炎介质参与慢性肠道炎症的延续。
(iv)的免疫刺激性性质il - 10 B细胞和干扰素γ通过CD4 (IFN-γ)生产+,CD8+和/或自然杀伤细胞平衡其免疫抑制特性。
在这个问题上肠道、数据提出了这或许可以解释,至少在某种程度上,il - 10治疗CD的困境(见191年]。8Tilg等调查了皮下的影响政府各种剂量的重组人il - 10对淋巴细胞IFN-γ生产和脂多糖(LPS)诱导肿瘤坏死因子(TNF)巨噬细胞分泌的全血化验以及血清neopterin和亚硝酸盐/硝酸盐水平。这项研究是使用样本两个多中心进行治疗试验类固醇依赖患者慢性轻度至中度患者积极的CD和活跃的CD。
最高剂量的患者il - 10(20μg /公斤),这项研究描述了一个在neopterin显著增加,这是由人类单核细胞/巨噬细胞在应对IFN-γ,以及增加phytohaemagglutinin诱导IFN-γ生产与预处理的水平相比。此外,LPS诱导TNF-α生产剂量依赖性il - 10的表达下调。海拔neopterin或IFN-γ和抑制肿瘤坏死因子与病人的临床反应,也可能reflectthe散度的临床(克罗恩病活动指数)和免疫(例如,促炎介质)读数在试验使用细胞因子或anticytokine策略。
il - 10的immunopotentiating影响由Tilg发现的等在健康志愿者接受了一项研究实验endotoxaemia。9系统性增强il - 10治疗内毒素(LPS)诱导IFN-γ释放以及IFN-γ依赖趋化因子IFN-γ诱导蛋白质引起的10 (IP-10)和monokine IFN-γ(MIG)。刺激的效果最为明显,il - 10的管理进行了一个小时后,有限合伙人的挑战。
il - 10治疗CD:一个死胡同?
那么需要吸取教训和il - 10的实验和临床经验吗?
到目前为止标明没有发表的临床研究相关的系统性il - 10的优势治疗与安慰剂比较活跃和术后CD。此外,随着Tilg的结果等显示,高剂量的系统性管理il - 10(也用于临床试验)可能是有害的,而不是有益的。然而,平衡肠道免疫内稳态的概念与il - 10仍然非常引人注目和应用il - 10在高浓度可能导致强烈的免疫抑制和规避系统性副作用。到目前为止,我们不知道是否高il - 10浓度也在肠道免疫刺激性属性Tilg的研究等只使用全血和血清。此外,如上所示,il - 10预防肠道炎症在动物实验但永远不可能完全治愈一种建立疾病,表明il - 10治疗CD会成功在预防复发而不是废除急性或慢性炎症。
最近,一部小说引人注目的地方il - 10的方法治疗,也可以用作长期治疗方法,已被描述。Steidler等表明,il - 10分泌的胃内的管理乳酸菌lactis由基因工程,引起显著减少结肠炎在两个不同的小鼠模型。10因此与膳食补充剂可以提供高浓度的il - 10在肠道内,从而防止复发的CD。然而,这项工作刚刚证明了治疗原则,仍有很长的路要走,直到这一概念可以评估在临床研究。
治疗克罗恩病的抗炎细胞因子白介素10
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