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英夫利昔单抗的有利影响,肿瘤坏死因子抗体,在克罗恩病可能是由粘膜激活T细胞的凋亡
的出现,新的生物制剂治疗自身免疫性和慢性炎性疾病极大地改变管理方法,制定更高的标准治疗的期望。只有一小部分新生物制剂的不断改进的功效和特异性的承诺可以产生令人印象深刻的成果但很少,我们正在见证的抗肿瘤坏死因子(TNF) -α治疗类风湿性关节炎和克罗恩病。1,2基于这些结果,其他情况TNF-α生物活性可能发挥致病作用,如牛皮癣、结节病、spondyloarthropathy,遗传病的综合症,和脓毒症治疗使用TNF-α阻止抗体与变量但通常积极的结果。以来的第一份报告的使用英夫利昔单抗在人类疾病中,1文献已经膨胀到200多个出版物在实际应用和理论考虑人性化的抗体。然而,在这巨大的身体信息令人失望的发现小英夫利昔单抗的作用机制。几乎总是引发的乐观情绪的感觉终于发现了一个神奇的子弹对付不屈的疾病导致了利益和资源转移到更多的临床试验。虽然这种反应是可以理解的,经常涉及的调查机制的行动,最终将导致一个更安全、更可靠的生物制剂的使用,甚至发现更好的生物制剂。因此研究十抛等在这个问题上肠道,描述诱导粘膜T细胞凋亡在英夫利昔单抗治疗克罗恩病,是我们仍然欢迎和必要的补充不完整的知识的影响和操纵TNF-α慢性肠道炎症(见206年]。3
英夫利昔单抗的体内作用更广泛探索类风湿性关节炎中阻塞的TNF-α改变白介素6 (IL)的生产,引发,单核细胞趋化蛋白1,血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶1和3,血管生成,炎症细胞的招募。4针对这些和其他活动也明显的重要性在克罗恩病的广泛TNF-α在粘膜炎症中的作用。5不幸的是,除了减少CD4的示范+,CD8+T细胞和CD68+的差别单核细胞,对这些基因的细胞粘附分子,降低il - 4和TNF-α+细胞在肠道,几乎没有其他已经发表在细胞和分子的影响英夫利昔单抗在克罗恩病的患者。6克罗恩病的aetiopathogenesis仍然不确定,但我们有充分的证据表明,这个条件是分类的与有缺陷的T细胞凋亡相关疾病,免疫内稳态的基本机制不可或缺的健康的维护。7凋亡没有适当的控制,复杂的过程调节增殖和死亡的天真和记忆T细胞在免疫反应出错,和一个不恰当的T细胞在组织和随之而来的积累会导致炎症。8这种有害的一系列事件似乎发生在克罗恩氏病,所表示的研究表明,粘膜T细胞对多种凋亡刺激和proapoptotic Bax蛋白表达降低,而伯灵顿之间的不平衡和凋亡bcl - 2蛋白存在于粘膜发炎。9 -11因此,它是合理的假设消除过度的T细胞可以恢复肠道正常生理状态炎症或,至少,控制炎症状态(图1)。这种效应提供了有力证据,证明通过动物模型实验性结肠炎是废除与白介素抗体诱导T细胞凋亡增加,il - 6的封锁反式信号,或删除CD44v7+细胞。12 -14
基于上述推理和实验证据,十抛等提出,英夫利昔单抗,除了中和可溶性TNF-α,可以提高克罗恩病的诱导细胞凋亡粘膜T细胞。3来测试这一假说,作者测量标志的T细胞活化和细胞死亡在外围和粘膜的患者临床积极克罗恩病接受英夫利昔单抗的治疗性输液。患者的临床反应他们发现只有轻微的变化特性和循环T细胞的凋亡,凋亡细胞的数量,主要是CD3+T细胞,显著增加在粘膜活检后24小时内开始治疗。他们补充这些观察通过展示,英夫利昔单抗可以诱导体外激活细胞凋亡,但不休息Jurkat T细胞。粘膜T细胞在活跃的克罗恩氏病是一个增强的激活状态,作者得出的结论是,英夫利昔单抗的有益的影响可能被杀害粘膜激活T细胞介导的(图1)。这个结论是保证即使在体外研究英夫利昔单抗介导细胞凋亡的休息和激活外周血T细胞和固有层没有执行。结果强化了作者的结论,并阐明是否有缺陷的细胞凋亡在克罗恩病是一种内在的系统性缺陷或只是检测T细胞在接触粘膜的免疫挑战。15
许多有趣的问题,提出的问题,猜测是这个工作。首先,作为十抛等指出,英夫利昔单抗的确切机制介导粘膜T细胞仍有待探讨,尤其是知道细胞凋亡不诱导这些细胞在体外通过直接接触TNF-α。10诱导粘膜T细胞凋亡是唯一机制负责英夫利昔单抗的好处吗?最有可能不是针对TNF-α生物多样性的活动,这种抗体。4,5诱导细胞凋亡是否行动的主导机制应确定在不久的将来,一旦研究类似于这个问题的报道肠道重复在其他疾病也受益于TNF-α封锁。最后,如果确实激活T细胞的死亡做法英夫利昔单抗,这可能有广泛的治疗意义。事实上,任何条件的特点是激活T细胞数量的增加可能获利杀死这些细胞在受影响的器官。有初步证据表明,英夫利昔单抗临床效益提供一些类固醇难治性溃疡性结肠炎患者,16也的特点是大量的激活T细胞粘膜。扩张的十个举起研究溃疡性结肠炎和其他慢性炎症条件应提供相当有趣的问题的答案和猜测在这评论。
英夫利昔单抗的有利影响,肿瘤坏死因子抗体,在克罗恩病可能是由粘膜激活T细胞的凋亡
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