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摘要
背景和目的:已有研究表明，胃贲门腺癌(GCA)与食道腺癌(OA)是不同的实体。我们检查了美国GCA和OA的几个流行病学特征，以阐明这些恶性肿瘤之间的差异/相似之处。
方法:使用监测、流行病学和最终结果(SEER)项目数据库，我们检查了发病率的时间变化、种族和年龄分布，并对形态学和组织学证实的OA或GCA病例进行出生队列分析。
结果:经年龄调整的OA发病率逐步上升，1987-1991年达到1.8 / 10万(95%可信区间1.7-1.9)，1992-1996年达到2.5 / 10万(2.3-2.6)。1992年至1996年，白人受影响的程度是黑人的5倍，男性是女性的8倍。发病率在45-65岁的年轻人中显著增加。不论年龄，骨性关节炎的特征是在较近的出生队列中发病率较高:出生日期每增加5年，发病率就增加40%——“出生队列效应”。另一方面，GCA的发病率在1987-1991年达到最高水平，为每10万人3.3例(3.2-3.4例)，随后在1992-1996年下降到每10万人3.1例(3.0-3.3例)。白人比黑人多两倍，男性比女性多五倍。大多数GCA患者年龄在60岁以上，在年轻人中没有增加，也没有出生队列效应(p=0.99)。
结论:OA与GCA之间存在显著的流行病学差异。这些差异表明这两种恶性肿瘤是独立的实体，具有不同的危险因素。
- 食管腺癌
- 胃贲门腺癌
- gastro-oesophageal返流性疾病
- 流行病学
- OA,食管腺癌
- GCA，贲门腺癌
- 胃食管反流病
- SEER，监视，流行病学和最终结果
- BMI，身体质量指数
- IM,肠上皮化生
来自Altmetric.com的统计
食道腺癌(OA)已被报道为美国白人男性中增长最快的恶性肿瘤。1 -，3.胃食管反流病(GORD)患者在管状食管(Barrett食管)下端发生肠化生(IM)的风险增加，这是OA的前体病变。4另一方面，在包括美国在内的发达国家，胃贲门远端腺癌的发病率正在逐渐下降。1 -，3.幽门螺杆菌感染增加了发生IM、萎缩和胃贲门远端腺癌的风险。5感染人数的逐渐减少H幽门被认为是胃贲门远端胃癌减少的基础。3.5
在食道下端和胃远端之间是胃贲门。目前尚不清楚发生在贲门的IM是否与发生在食道的IM是不同的实体。在1973年至20世纪80年代末期间，美国胃贲门腺癌(GCA)的发病率有所增加，但其程度低于OA。1，2然而，最近的研究报道了前驱病变(即食道的IM)和胃贲门的IM之间存在着显著的流行病学差异。6 -，9巴雷特化生的患者多为白人男性，有肝硬化的证据，而贲门IM的患者多为非白人男性，有胃炎和胃炎的证据H幽门感染。6 -，9然而，目前尚不清楚OA和GCA的流行病学和危险因素之间是否存在这种差异。拉格格伦最近的研究等他们认为，当用严格的方法对这些肿瘤进行分类时，危险因素的分布有明显的差异。10日,11例如，在对GCA与OA归为“心-食道”腺癌的患者进行研究时，发现GORD和肥胖是GCA的强独立危险因素。12，13然而，当这两种恶性肿瘤分开检查时，GCA与GORD和/或肥胖相关的风险比OA要低得多。10日,11
检查OA和GCA最近的流行病学趋势可能有助于阐明这些恶性肿瘤之间的差异/相似之处。例如，如果这两种恶性肿瘤具有相同的危险因素，那么根据年龄、种族和出生队列，它们的发病率和受影响人群分布的时间趋势会有相似之处。
在美国，监测、流行病学和最终结果(SEER)项目是国家癌症研究所正在进行的合同支持项目，目的是在统一的癌症登记处收集基于人群的癌症发病率和生存数据。SEER数据库中的所有癌症都是根据它们的形态和组织学外观进行分类的。来自SEER数据库的数据以前由Blot使用等报告截至1994年的OA和GCA发病率。1，2在目前的研究中，我们使用更多来自SEER数据库的最新数据进行出生队列分析，并分别比较1977年至1996年20年间这些恶性肿瘤(OA和GCA)的种族差异和年龄分布的变化。
方法
数据库
研究人群从构成国家癌症研究所SEER计划的9个基于癌症登记处的人群中选择。这些登记人口占美国人口的10-14%，包括康涅狄格州、夏威夷、新墨西哥州和犹他州，以及旧金山/奥克兰、底特律、西雅图和亚特兰大四个都会区。14SEER项目收集了患者的人口学特征、恶性肿瘤的解剖部位和组织细胞类型的信息。的国际肿瘤学疾病分类(ICD-O)用于对SEER发病率数据中的恶性肿瘤进行编码。15
研究人群
所有1977年至1996年间诊断为组织学证实的OA或GCA的患者都被纳入研究。我们使用了基于ICD-O编码的部位和组织学类型分类:食道(C15-C15.9)、贲门(C16.0)和腺癌(8140-8573)。15食管胃交界处肿瘤包括C16.0以下的胃贲门。
统计分析
基于癌症诊断的5年间隔分别分析了食管或胃贲门腺癌患者的队列:1977-1981,1982-1986,1987-1991和1992-1996。计算了每个五年队列的年龄调整发病率及其95%置信区间(ci)，以及基于性别(男性vs女性)和种族(白人、黑人、其他)的亚组。后一个“其他”类别包括太平洋岛民、亚洲人和菲律宾人。由于缺乏适当的总体分母，因此无法获得该异质组中个别子组的发病率。1970年的美国人口被用作间接年龄标准化的标准人口。所有的发病率都是使用SEER*Stat 2.0版本计算的，这是为分析SEER数据库而创建的统计包。14如果95% CI不重叠，则认为发病率有显著差异。
为了检查癌症病例的年龄分布，在1977年至1996年的连续5年期间，分别绘制了每种恶性肿瘤的年龄特异性发病率。
随后，对1977年至1996年间所有SEER诊断为OA或GCA的受试者的年龄特异性发病率进行分析。对1977年至1996年诊断的病例建立了近似出生队列。假设1982-1986年60-65岁年龄组的受试者，1987-91年65-69岁年龄组的受试者，1991-1996年70-75岁年龄组的受试者都出生在以1924年为中心的时期。由于这些患者在癌症诊断时的年龄在20到85岁之间，他们的出生日期在1894年到1974年之间变化。
出生队列被定义为在同一时期出生的一组受试者。队列效应是一种健康状况衡量指标的变化，如发病率，这是由于出生队列不同程度地接触到可能随时间而变化的风险因素所造成的。16日,17像Banatavla这样的出生队列分析等用于检验队列效应。16一个逻辑回归模型，使用组水平的数据，分别运行的两种疾病。每一项分析都基于56个观察结果，这些观察结果代表的是在1977-1981年、1982-1986年、1987-1991年和1992-1996年四个时间段内组成的群体的出生年份和年龄。出生年份分为17组，从以1894年为中心的5岁到以1974年为中心的5岁。年龄被分为13组，包括12个5岁组，从20-24岁到80-84岁，和一个85岁及以上的组。对于每个年龄组，有四个出生队列代表1977-1996年期间相同年龄的患者。例如，1977-1996年25-29岁的人是1954年、1959年、1964年和1969年出生队列的成员。
使用SAS中逻辑回归过程的事件/试验语法进行分析。结果的模型为该组在同一时间间隔内确诊的美国同龄人口中的疾病病例数。自变量包括队列术语、诊断年龄和队列-年龄交互作用。如果Wald的p值χ2统计学为0.05或以下。
结果
1977-1996年期间，SEER数据库中4751例经形态学和组织学证实的OA患者和9157例GCA患者。
每种恶性肿瘤的总体年龄标准化发病率如图1所示⇓．自1977年以来，经年龄调整的OA发病率逐步上升，1987-1991年期间达到每10万人1.8人(95% CI 1.7-1.9)， 1992-1996年达到每10万人2.5人(95% CI 2.3-2.6)。另一方面，在1987-1991年期间，胃贲门腺癌的年龄调整发病率达到最高，为每10万人3.3例(95% CI 3.2-3.4)，随后在1992-1996年期间趋于平稳，为每10万人3.1例(95% CI 3.0-3.3)。
每10万美国人口食道腺癌和胃贲门腺癌的总体年龄调整率。发病率显示了1977年至1996年五年期间的情况。
图2一个⇓说明了男性经年龄调整后的OA发病率是女性的6-8倍，白人是黑人的3-4倍。发病率的逐渐增加影响了白人和黑人的两性。然而，白人男性占所有OA病例的82%，他们经历了发病率上升的大部分。1992-1996年，白人男性受影响的程度是黑人男性的4.5倍。
食管腺癌(A)和贲门腺癌(B)在不同性别和种族中的发病率。在1977年至1996年的每五年期间，黑人妇女、白人妇女、黑人男子和白人男子的年龄调整率都显示出来。
与OA相比，GCA在种族和性别之间的差异不太明显(图2B)⇑)．男性的GCA发病率是女性的3-5倍，白人的GCA发病率是黑人的1.5-2倍。1992-1996年，白人男性受影响的程度是黑人男性的1.7倍。
在图3⇓，显示由1977年至1996年连续5年的时间间隔内所有骨性关节炎个案的年龄分布。特定年龄的发病率在75-79岁前上升，然后在最老年龄组下降。1992-1996年期间，按年龄划分的发病曲线明显向上移动，表明除了老年人外，较年轻的受试者中骨性关节炎的发病率显著增加。在40 - 70岁之间构成两条曲线的95%的发病率ci中，大多数是不重叠的。
1977 - 1996年美国食管腺癌(A)和胃贲门腺癌(B)确诊病例的年龄分布每条单独的曲线代表了五年内特定年龄的发病率。
1977年至1996年五年间GCA病例的年龄分布如图3B所示⇑．与OA不同的是，在1987-1991年和1992-1996年期间，年轻受试者中GCA的年龄特异性发病率没有显著增加。与早期时期相比，1987年以后GCA病例的增加主要影响65岁以上的患者。
图4一⇓图示1977年至1996年间所有确诊为OA患者的出生队列分析。每条曲线都代表一个五岁年龄组中特定年龄的发病率，例如85岁代表85岁及以上，80岁代表80 - 84岁，等等。单个年龄特异性发病率曲线由4个点组成，每个点代表诊断时年龄相同的4个出生队列患者的发病率。例如，55岁的发病率曲线由1924年、1929年、1934年和1939年出生的人群的发病率组成，这些人群在确诊时的年龄都在55岁到59岁之间。总的来说，老年人的发病率较高。然而，无论年龄如何，最近出生的人群的发病率总体趋势是较高的。这一点可以从所有年龄组发病曲线的上升趋势中得到证明。例如，1924年出生的人群在60岁、65岁和70岁时的OA发病率高于1919年出生的同龄人。同样，1944年出生的人群在55岁和50岁时的发病率高于1939年出生的人群。
美国食管腺癌(A)和贲门腺癌(B)确诊患者的出生队列分析。横轴上显示的值表示五年出生队列的中间年份——例如，1922-1926年的1924年。个别曲线表示五岁年龄组的发病率，例如，表示65的曲线表示65 - 69岁年龄组的发病率。由于数据代表1977年至1996年20年间的癌症发病率，每条发病率曲线由四个点组成，代表四个独立的五年出生队列的发病率。
表1⇓为OA的logistic回归分析结果。有一个显著的队列效应和显著增加的发生率随年龄的OA。出生日期每增加5年患OA的几率增加37.6%，年龄每增加5年患OA的几率增加6.6%。年龄与队列间无显著交互作用。相反，GCA出生队列分析没有显示出生队列效应。在任何相同的五岁年龄组中，不同出生队列的发病率没有显著变化(图4B⇑)．按年龄划分的发病曲线的平整度(同样水平)证明了这一点。例如，在55岁时观察到相似的GCA发病率，无论队列是出生于1924年、1929年、1934年还是1939年。只有年龄与GCA发生率显著相关，队列效应不显著(p=0.99)。
讨论
我们的结果表明食管腺癌和胃贲门腺癌之间存在显著的流行病学差异。尽管OA的发病率在美国持续上升，但在1987年至1996年间，贲门腺癌的发病率保持稳定。与黑人男性相比，白人男性的OA发病率约为5倍，但贲门腺癌的发病率仅为2倍。随着OA发病率的上升，在相对年轻的年龄段中也显著增加。在所有年龄组中，最近出生的人群已经看到了OA发病率的逐步上升。这种出生队列效应在患有贲门腺癌的患者中未见，而贲门腺癌一直是65岁以上患者的主要疾病。
这两种疾病很难区分，特别是在肿瘤累及胃食管交界处的情况下。这两种恶性肿瘤的编码方式在第9版国际疾病分类的临床修订(ICD-9-CM)是美国最常用的疾病分类，这增加了分别研究它们的难度。在ICD-9 CM中，两种恶性肿瘤被分组在同一个代码下(150.0)。18与ICD-9 CM不同的是，根据特定的形态学和组织学特征，目前研究中的贲门和食道腺癌被明确地分为独立的ICD-O编码。15与管理数据库中包含的死亡率或住院率数据相比，该数据源具有明显的优势，在管理数据库中，区分癌症类型不是数据库的主要目的。然而，肿瘤分类仍然是解释目前结果的主要问题。在这些肿瘤之间做出明确的区分通常是困难的，有时是不可能的;这样的问题无法通过可用的数据库解决。
胃-食道恶性肿瘤分类的转变和错误分类可能导致其发病率的时间变化，而这些变化不能代表这些癌症的真实发生。例如，使用内窥镜和尸检提高了诊断的准确性，这可能导致诊断更多的OA病例，这些病例在过去可能被标记为贲门腺癌。然而，在1987年至1996年期间，GCA的比率已趋于平稳，而OA的比率则有所增加，因此重新分类不太可能是OA中观察到的趋势的原因。此外，一旦重分类被广泛采用，重分类偏差通常会导致发病率迅速增加，随后出现平台期。另一方面，在美国白人男性胃癌患者中，不明部位癌的比例从70年代的38%下降到80年代的29%。1，19将胃癌误诊为贲门癌至少可以解释部分研究结果。提高的诊断准确性可能导致对某些“非特异性部位”胃腺癌病例进行重新分类(ICD-9 CM: 151.9)。18到贲门腺癌20.因此，后一种癌症在1973年至1986年之间早期上升，随后进入平台期。
美国人口正在逐渐老龄化，因此OA发病率的上升可能反映了一种“年龄效应”，而不是发病率的真正增加。在目前的结果中，至少有三种解释使这种可能性不太可能。首先，本研究中使用的年龄调整发病率通过调整人口的年龄结构来缓解这种影响。其次，伴随OA发病率上升的是较年轻人群的发病率增加。最后，出生队列分析清楚地表明，在最近出生的队列中，不论其年龄组别，发病率都有所增加。这种可能的队列效应表明，在生命早期获得的风险因素增加了暴露队列中所有年龄的OA风险。16日,17
以前的一些研究区分了这些恶性肿瘤，并发现了它们在流行病学和危险因素方面的一些差异。和我们目前的研究类似，汉森等报告了挪威癌症登记中OA和GCA发病率的时间趋势之间的差异。211982年至1992年间，挪威男性经年龄调整后的OA率平均每年增长17%，女性增长15%，而近端胃癌(包括GCA)的发病率保持稳定。另一项大型瑞典人群病例对照研究是基于这些肿瘤是不同实体的假设进行的。研究人员使用明确的形态学和组织学标准将189例OA和167例GCA区分开来;两组均与820名正常对照者进行比较。10日,11在长期GORD和严重症状的患者中，与正常对照组相比，OA的校正优势比为43.5 (95% CI 18.3-103.5)， GCA为4.4(1.7-11.0)。在同样的瑞典人群中，发现身体质量指数(BMI)和OA之间存在很强的剂量依赖关系。11BMI指数最高四分位患者与BMI指数最低四分位患者的校正比值比为7.6(3.8-15.2)。另一方面，在BMI指数最高的患者与BMI指数最低的患者相比，GCA的比值比为2.3(1.5-3.6)。11最后，在研究食道贲门癌的研究中，关于烟草和酒精的作用的结果相互矛盾22日-，24而不是分别检查每一种恶性肿瘤。25
最近的研究进一步支持了这些差异，这些研究表明，骨关节炎(Barrett’s食道)前体病变的危险因素与胃贲门IM的危险因素不同。6 -，8虽然GORD是Barrett食管的一个强烈的危险因素，但一些研究未能发现胃贲门IM与此相关。另一方面，H幽门感染、胃炎和胃远端IM的存在是胃贲门IM存在的强预测因子。6 -，8的存在H幽门,特别是cag一+，与Barrett食管和OA呈负相关。26日,27此外，与胃炎的存在有关H幽门显著降低糜烂性食管炎的风险。28 -，30.这可能与胃酸分泌减少有关，使胃酸回流物质在胃窦口炎患者中伤害较小。5之间的关系H幽门而贲门腺癌则不太清楚。一项大型的美国病例对照研究报告了cagA+H幽门OA和GCA合并为一组。30.在另一项研究中，汉森等报告42%的血清阳性率H幽门在有“胃贲门”肿瘤的患者中(n=42)，这明显低于胃贲门远端胃肿瘤的85%患病率。然而，在后一项研究中，“胃贲门”肿瘤是胃-食道交界处肿瘤，因此包括了数量不详的OA患者。31
这些研究表明，尽管这些肿瘤之间有明显的相似之处，它们都在男性和白种人中更常见，并且都有一些共同的风险因素(GORD和肥胖)，但这些风险的大小和流行病学变量有显著的差异。
越来越清楚的是，当试图将患有IM或胃食管交界处腺癌的患者区分为食管或贲门癌时，可以看到两组截然不同的患者。Barrett's食道和/或OA患者以白人为主，GORD较多，较少H幽门胃炎发病率较低，且呈上升趋势，尤其是在年轻人群中。另一方面，IM和/或胃贲门腺癌患者不太可能是白色的，往往年龄较大，有较少的ord，更多H幽门胃炎增多，且数量没有增加。
总之，我们发现OA的发病率持续显著上升，而早期报道的胃贲门腺癌的发病率上升在1987年后已经停止。OA与GCA在性别、种族、年龄、出生队列分布等方面存在显著差异。这些差异增加了进一步的证据，支持这两种恶性肿瘤是两种不同的疾病实体的假设。