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摘要
在正常情况下，人肠道粘膜浸润有大量的单个核细胞。这反映了人类肠道不断受到肠管抗原的大规模刺激。这种“生理性”炎症状态是一种严格控制的现象，因为几个粘膜细胞相互作用产生和维持适当的局部免疫反应。细胞类型数量和/或功能的改变，包括可溶性介质的释放，与慢性炎症疾病的发展有关，如克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，这是两种主要的炎症性肠病。有证据表明，乳糜泻患者与UC患者发生在肠道的炎症反应类型不同，这可能反映了不同的免疫激活途径。在乳糜泻黏膜中，Th1反应与高IL-12和ifn - γ的产生普遍存在，而在UC中，体液免疫似乎占主导地位。尽管如此，乳糜泻和结肠炎共享下游炎症事件，其特征是高水平的炎症细胞因子、自由基、基质降解酶和生长因子。
- 免疫调节
- 炎症性肠病
- 克罗恩氏病
- 溃疡性结肠炎
- 抗原提呈细胞
- CD,克罗恩病
- 炎症性肠病
- 干扰素,干扰素
- 搞笑,免疫球蛋白
- ,白介素
- 角质形成细胞生长因子
- LPL，固有层淋巴细胞
- 固有层单个核细胞
- MMP的金属蛋白酶
- NF、核因子
- PP、派尔集合淋巴结补丁
- PWM,商陆促分裂原
- SEB，葡萄球菌肠毒素B
- TGF，肿瘤生长因子
- 金属蛋白酶组织抑制剂TIMP
- T- lpl，固有层T淋巴细胞
- TNBS，三硝基苯磺酸
- 加州大学,溃疡性结肠炎
来自Altmetric.com的统计
- 抗原提呈细胞
- CD,克罗恩病
- 炎症性肠病
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- 角质形成细胞生长因子
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- 固有层单个核细胞
- MMP的金属蛋白酶
- NF、核因子
- PP、派尔集合淋巴结补丁
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- TGF，肿瘤生长因子
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- T- lpl，固有层T淋巴细胞
- TNBS，三硝基苯磺酸
- 加州大学,溃疡性结肠炎
持续的、低级别的或“生理性”炎症是胃肠道的一个特征。这反映了肠道表面积大(400米)的事实2)，持续接触膳食抗原和微生物。1T细胞通常占肠固有层细胞的三分之一，CD4的表型分布+和CD8+T细胞与外周血淋巴细胞相似，CD4细胞占优势+α和βTcR +细胞。1大多数CD4细胞+T-固有层淋巴细胞(LPL)为L选择素阴性，其中66-96%表达与记忆样T细胞相关的CD45分子的CD45RO亚型。1由于其激活状态，T-LPLs产生高水平的细胞因子。与自体血T细胞相比，新鲜分离的人T- lpl含有非常高频率的细胞因子分泌细胞，其反应主要由干扰素(IFN)-γ主导。自发分泌白介素4 (IL-4)的细胞约少10倍，而分泌il -5的细胞则不常见。2通过替代激活途径(例如CD2和CD28)刺激T-LPL会引起强烈的细胞因子反应，这又是由IFN-γ_主导的。2考虑到Th1诱导细胞因子(如IL-12、IL-18、IFN-α)在正常受试者的肠固有层中几乎检测不到，T-LPL何以对细胞激活产生Th1细胞因子合成增强反应的原因尚不清楚。3.更有可能的解释是，这种类型的反应是由于来自Peyer' s patches (PP)的T细胞，在那里细菌抗原被M细胞混杂地穿过上皮细胞运输到圆顶区，刺激IL-12的产生和Th1细胞极化。4事实上，大多数T- lpls表达α4β7，一种整合素，与肠道特异性血管地址MadCAM-1相互作用，允许PP衍生的T细胞跨越内皮迁移到固有层。5尽管T-LPLs被持续刺激，肠道已经进化出了效应机制，专门防止过度炎症和组织损伤。首先，与外周血T淋巴细胞相比，T- lpl对TCR/CD3接合的反应性降低。这种低反应性状态与抑制分子(如IL-10、TGFβ1、前列腺素)的局部产生有关2)，共刺激信号传递不足，以及具有氧化能力的低分子量非蛋白介质的合成。6其次，已知T-LPLs经历免疫诱导的程序性细胞死亡(凋亡)，因此在它们介导有害的免疫反应之前被消除。T-LPLs表达凋亡分子FAS，其亚群体为FAS配体阳性。与PBL相比，它们表现出更多的凋亡水平，并对CD2刺激产生增强的FAS依赖性凋亡。7,8最后，有证据表明，肠细胞产生高水平的TGF-β1和IL-10，它们能够反调节粘膜环境中的有害免疫反应。这种作用至少部分依赖于TGF-β1和IL-10在常驻抗原提呈细胞上抑制共刺激分子表达的能力9日,10(图1)。
克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)是人类炎症性肠病(IBD)的主要形式，以复杂的慢性炎症过程著称。越来越多的证据表明，在人类IBD的发病机制中，由基因决定的宿主免疫反应对驻留菌群的失调所起的作用。11
在人类IBD组织中，CD4+ T细胞是浸润肠道的活化单核细胞的绝大多数。大量T细胞具有循环幼稚淋巴细胞的表型特征，它们从血液中募集进入肠黏膜，可能是IBD患者炎症肠道中粘附分子和趋化因子表达增强的结果。11有证据表明，CD4+ T细胞在IBD特别是CD组织损伤的发病机制中起着关键作用。11 -13乳糜泻确实与非干酪性肉芽肿相关，这是细胞介导免疫的标志。T细胞在IBD发病机制中的作用得到了临床和病理生理学观察的支持，显示在出现症状性HIV感染或接受骨髓移植的CD患者中可以观察到稳定的缓解。12 -14
导致这种不受控制的T细胞激活的因素/机制尚未完全阐明。失去对驻留菌群的耐受性似乎是一个重要因素，据信参与维持对驻留菌群耐受性的反调节分子(TGFβ1, IL-10)可能在调节黏膜T细胞激活中发挥作用(图2)。15，16最近的研究一致表明，TGFβ1在IBD黏膜中的活性是有缺陷的，这是因为TGFβ1信号转导抑制剂Smad7的产生增强。17
此外，已有广泛研究表明，CD黏膜T细胞对多种刺激表现出缺陷性凋亡，与抗凋亡蛋白Bcl-2和促凋亡分子Bax之间的比例增加有关。18岁20.也有证据表明，IL-6/IL-6R相互作用激活转录因子STAT3有助于挽救常驻T细胞的凋亡，延长寿命，最终有利于T细胞的积累。20.21与这些观察结果一致的是，在各种乳糜泻动物模型中，给药抗IL-6受体的中和抗体可增强肠固有层T细胞的凋亡，并抑制已建立的结肠炎。20 -22然而，乳糜泻肠道T细胞对凋亡的抵抗可能取决于炎症组织内释放的其他因素。事实上，在这些患者的炎症肠道中，IL-15的产生增强，IL-15是一种细胞因子，通过共同的γ链细胞因子受体发出信号，增强Bcl-2的表达(图3)。23
由于其激活状态，T细胞合成大量的细胞因子，这直接或间接地促进了炎症过程。已有研究表明，在乳糜泻中，细胞因子向Th1型偏转，Th1细胞(例如，产生IFNγ的细胞)是破坏组织的肠道炎症的基本介质(图2)。从乳糜泻患者炎症的肠黏膜中分离出来的固有层T淋巴细胞(T- lpls)含有更多的IFNγ mRNA，在体外比对照组自发释放更高水平的IFNγ。2，24
只有一项研究表明，在复发性乳糜泻的早期病变中IL-4转录水平升高。25这一观察结果没有得到证实，可能很好地反映了一种短暂的非特异性反应，因为活检是在有相对非特异性的大体改变(即蚜虫溃疡边缘)的患者中进行的。
在乳糜泻炎症组织中观察到的一些免疫现象可能与Th1细胞因子的作用有关。这些包括MHC II类抗原和CD68的上皮表达增加，内皮细胞和单个核细胞上ICAM-1表达增强，以及多核巨细胞的存在。IFNγ还能促进巨噬细胞的激活和促炎细胞因子的释放，如IL-1, IL-6和tnf - α，它们反过来维持和增加局部炎症反应。12
Th1和Th2细胞的特征性细胞因子产物对相互表型的分化和效应功能具有相互抑制作用。Th2细胞因子产生细胞(如IL-4、IL-5和IL-13分泌细胞)的分化被IFNγ抑制，而Th1细胞(如IFNγ分泌细胞)的激活被IL-10阻断。26此外，其他因素，如抗原的性质和细胞所接触的环境刺激，影响Th1或Th2细胞亚型的分化。激活巨噬细胞的胞内细菌通过刺激Th1主要诱导因子IL-12的合成促进Th1细胞分化。相比之下，Th2细胞的分化需要IL-4，由嗜碱性粒细胞和肥大细胞产生，通常是对过敏原和细胞外微生物的反应。26这与在乳糜泻组织中IFNγ的产生与IL-12的表达相关的研究结果一致。27功能性活跃的IL-12异二聚体由乳糜泻患者炎症黏膜区分离的固有层单个核细胞(LPMC)释放;它被一种特定的抗体中和后，产生IFNγ的细胞数量急剧减少。27日,28与UC患者和正常对照组相比，CD T-LPL也表现出高水平的IL-12Rβ2链(IL-12受体的信号元件)和活跃的STAT4 (IL-12依赖性Th1极化中必不可少的转录因子)。29尽管IL-12具有维持Th1免疫的能力，但很可能IL-12诱导的Th1细胞极化可能被CD粘膜内产生的其他细胞因子扩大，如IL-7、IL-15和IL-18(图4)。30 -33
在IBD动物模型中的一些研究支持IL-12/STAT-4信号通路在Th1细胞介导的肠道损伤中的作用。事实上，STAT4缺陷T细胞对IL-12的反应显示ifn - γ的产生受损，并且在免疫缺陷小鼠中转移时不能促进结肠炎的发展。34另一方面，据报道，在转基因小鼠中过表达STAT-4蛋白导致结肠炎的诱导，其特征是肠壁中IFNγ和TNFα分泌细胞的弥漫性浸润。35最后，在小鼠2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的结肠炎(它模拟了CD的一些特征)中进行的研究表明，中和的IL-12抗体在TNBS给药时可防止结肠炎的发生，或在结肠炎确定后给药时可治疗粘膜炎症。21，36
病理改变的类型(例如，上皮损伤)、多重(自身)抗体的发生以及一些免疫病理研究的数据表明，UC中的黏膜免疫反应不同于CD。在UC中，增强的体液免疫似乎占主导地位。UC患者肠粘膜浆细胞产生高水平的免疫球蛋白，尤其是IgG1。37此外，这些患者的血清中可能检测到大量的自身抗体(抗结肠抗体和抗中性粒细胞抗体)。38，39这些自身抗体不是组织特异性的，很少与疾病的临床变量相关，这表明它们没有致病作用。其中一些自身抗体的潜在靶点已经被确定。例如，反结肠抗体的假定抗原是一种40千道尔顿大小的蛋白质，可由UC患者炎症结肠中洗脱出来的IgG单独识别。39这种自身抗原似乎是细胞骨架蛋白原肌凝蛋白家族的第5部分，并与IgG1和补体共同沉积在UC结肠炎细胞上。40岁,41针对该蛋白的抗体也能识别在人胆道上皮、眼睛、皮肤和关节中表达的表位，这些位置与UC的肠外表现一致。42然而，没有研究表明这些自身抗体会引起肠道损伤。UC中产生的调节性T细胞因子的情况与上述发现一致。事实上，ifn - γ的表达低于乳糜泻，但与正常对照组没有区别。2UC T淋巴细胞通过CD3/CD28途径刺激后释放高水平的IL-5，该细胞因子可能与帮助抗体反应有关。2然而，尽管IL-5增强，相同的细胞仍然产生50倍的IFNγ。Th2型反应在UC中普遍存在的观点是没有根据的(图5)。与T-LPL释放的细胞因子的特征一致的是，UC患者的肠道中很少或检测不到IL-12的产生。27发生这种情况的原因尚不清楚，已知UC黏膜中有大量活化的巨噬细胞浸润。
在乳糜泻和UC中，促炎细胞因子的黏膜合成增加，包括IL-1β， IL-6, IL-8, IL-16和tnf - α的特征是过度的局部免疫反应。11日,43岁的44在控制这些炎症细胞因子合成中起关键作用的元素尚不清楚。重要的候选者可能是与基因启动子区域结合的转录因子。其中，核因子κB (NFκB)似乎是肠道淋巴细胞、单核细胞和上皮细胞中许多细胞因子基因(如IL-1、IL-6、IL-8、TNFα)诱导表达的调节因子，据报道其活性在活动性IBD患者的黏膜中增强。45此外，多种炎症细胞因子，包括IL-1、IL-18和TNF-α，广泛上调NFκB。因此，这可能提供一种正反馈机制，能够使肠道中的炎症过程持续下去。此外，细菌产物通过跨膜受体家族成员(Toll样受体(TLRs))发出信号，可能激活NFκB。在IBD黏膜中，TLR4在上皮细胞和固有层单个核细胞中大量表达。46由于TLR4是LPS受体复合体的主要转导亚基，可以想象，增加LPS识别和信号通路可能有助于增强NFκB活性，并在IBD中合成炎症细胞因子。
在炎性细胞因子中，TNFα在IBD中具有广泛的生物学作用。11日,43它可以激活常驻巨噬细胞，促进其他促炎介质(包括一氧化氮、前列环素、血小板激活因子)的释放，诱导血管内皮粘附分子的表达，有利于新的炎症细胞流入黏膜。TNFα还可以通过直接改变上皮膜的完整性来促进肠损伤。炎症细胞因子对IBD发病机制的贡献也是其激活机制的能力的结果，最终导致重要的形态学变化。IL-1β和tnf - α刺激肠成纤维细胞合成基质金属蛋白酶(MMPs)，这是一个含有锌的中性肽酶家族，它会慢慢取代基质。47
在正常的人体肠道中，固有层基质细胞分泌少量的基质基质蛋白，以及基质基质蛋白的组织抑制剂(TIMPs)，防止酶活性过剩，以及抑制剂如α2巨球蛋白。47IL-1β和TNFα可快速上调MMP的产生而不改变TIMP的产生。47使用T细胞介导的肠道炎症体外模型的研究显示了这一途径的重要性。事实上，由商陆有丝分裂原(PWM)或抗cd3和IL-12诱导的胎儿肠道外植体中的T-LPL细胞反应强烈偏向Th1，在4天内就会出现严重的组织损伤，并伴有黏膜破坏。48岁的49此外，这些器官培养上清中含有更高浓度的MMP-1(胶原酶)和MMP-3(基质溶血素1)。重要的是，在不改变T细胞激活的情况下，在胎儿肠道器官培养中添加基质溶血素1抑制剂可以防止组织损伤。48岁的49此外，p55 TNFα受体人IgG融合蛋白可能阻止粘膜降解和抑制基质溶素1的产生。49岁,50Stromelysin 1具有广泛的底物特异性，能够降解蛋白多糖、层粘连蛋白、纤维连接蛋白、胶原核心蛋白和IV型胶原的非螺旋交联区。因此，Stromelysin 1有可能破坏肠固有层的结构，从而去除上皮细胞所处的支架。由于肠细胞通过细胞外基质受体粘附基底膜，基底膜的修饰和丢失可能导致粘附性降低和上皮细胞脱落。47一直以来，在IBD患者的粘膜中发现了大量的基质溶血素1，特别是在溃疡附近。51 -53
细胞因子可以在肠道中间接产生变化的另一个途径是通过它们对基质细胞产生上皮生长因子的影响，如成纤维细胞生长因子家族成员。角质形成细胞生长因子(KGF)就是其中一种分子;它是由基质细胞产生的，主要是对TNFα的反应。54它在IBD患者中过度表达，可能是在这些情况下观察到的隐窝细胞增生的原因。事实上，在胎儿肠道模型中，KGF自身增强上皮细胞增殖，而中和KGF抗体部分抑制隐窝细胞增生，这是由固有层Vβ3+ T细胞被葡萄球菌肠毒素B (SEB)激活引起的。54在该模型中，SEB诱导的隐窝增生还与TGFα的表达增强有关，TGFα是表皮生长因子家族的一员，由上皮细胞产生，能够调节上皮细胞的功能。54抗tgf α的加入可抑制SEB刺激的隐窝增生。有趣的是，重组KGF刺激外植体增强了TGFα的诱导，提示在T细胞介导的隐窝细胞增生中KGF和TGFα之间的分子交叉作用。54
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